光動力學療法治療早期胃癌 唐開業(yè) 陳祖林 唐建民

1、光動力學療法治療早期胃癌 唐開業(yè) 陳祖林 唐建民 第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院胃腸外科 重慶市 400037項目負責人 唐開業(yè)第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院胃腸外科 重慶市 400037收稿日期 1997-12-25 接收日期 1998-03-09Subject headings stomach neoplasms/therapy; lasers/therapeutic use; photochemotherapy; photosensitizing agents; hematoporphyrin derivative; hematoporphyrin photoradiation主題詞 胃腫瘤/治療；激光/治

2、療應用；光化學療法；光敏感藥；血卟啉衍生物；血卟啉光照療法   單獨激光治療胃癌，激光本身對癌組織的選擇性作用差，光動力學療法(Photodynamic Therapy, PDT)具有較強的選擇性殺傷腫瘤細胞作用，而周圍正常細胞則不會被殺傷的一種治療腫瘤的方法. 日本學者Hayata于1982年首次報道將PDT用于胃腸道腫瘤的治療，現(xiàn)已廣泛應用于胃腸道腫瘤的治療.1 適應證因目前手術治療早期胃癌術后5a生存率達95%以上，且穩(wěn)定可靠，外科手術治療仍是首選治療方案. 但對以下幾種可考慮PDT治療1，2. 患者對其他療法有絕對禁忌證；如行根治性手術治療可使其產生全身衰竭或腫瘤殘

3、留或復發(fā)；除PDT外，拒絕其他療法者；具有許多相對禁忌證，或對根治性手術不能接受的患者；外科手術前愿意行PDT治療者；單獨激光治療后又復發(fā)者；重度不典型增生. PDT治療由于對癌組織具有較強的選擇性，它尤其適應邊界不清的早期胃癌和凹陷性、平坦型早期胃癌. Suzuki et al3，Kato et al4認為要達到治愈的目的，早期胃癌應具備：無遠處轉移和淋巴結轉移；腫瘤最大徑小于10mm，如大于10mm，小于20mm，治愈率只有50%左右；有的還要求癌組織僅限于粘膜層.2 治療技術2.1 光敏劑的選擇 目前已正式應用于臨床的有血卟啉衍生物(Hematoporphyrin derivative,

4、 HpD)，光敏素(photofrin ,P)癌光啉PSD-007. 與HpD比P和PSD-007對腫瘤的殺傷作用更強，副作用更輕. 可根據(jù)具體情況和習慣選用. 其他還有肽氰類、綠類、紫紅素衍生物等，但大多還在動物實驗階段.2.2 給藥途徑及用量 給藥途徑：臨床上主要通過靜脈給藥，一般將光敏劑稀釋到生理鹽水或葡萄糖液中靜脈給藥. 光敏劑配制和靜脈給藥過程中應避光. 有研究表明5，高糖可增加光敏劑在腫瘤組織中的滯留，故用高滲葡萄糖做溶劑可有利于增加PDT殺傷腫瘤作用. 在胃腸道腫瘤光動力學治療中，有人6將光敏劑經口服也可達到靜脈給藥的效果；國內一些學者還曾將光敏劑直接注入腫瘤組織內，PDT治療效

5、果良好，且副作用明顯減少，但整體效果如何需進一步研究. 給藥劑量：不同的光敏劑用藥量不同，從靜脈給藥，HpD一般用3mg/kg5mg/kg體重；P和PSD-007可稍小，多用2mg/kg4mg/kg體重. 如為腫瘤局部注射光敏劑，總劑量應小，而藥液濃度可較大，可初步估計腫瘤大小，按每克組織10g20g給予HpD，P和PSD-007為10g/克組織.2.3 激光波長、功率密度和照射時機選擇 臨床治療胃癌常用的激光器有Ar+激光、Nd:YAG激光、He-Ne激光、染料激光等. 單就產生光化作用來說，選擇光敏劑吸收最強波段的激光產生光化作用較理想；就癌腫大小而言，癌組織侵犯表淺、包塊小可用穿透力弱的

6、激光；若癌組織侵犯組織深，包塊較大則需選用穿透力強的激光. 激光照射時機則需在腫瘤組織內有較多的聚集而正常組織內相對較少，原則是使激光照射后產生光化反應能有效殺傷癌組織，而正常組織不被損傷為標準. 不同的光敏劑在腫瘤和正常組織內有不同的代謝規(guī)律，與光敏劑本身特性有關，常用一些光敏劑的特性如表1，根據(jù)表1藥物在腫瘤內達高峰時間可選擇激光照射腫瘤組織的時機.表1 常用光敏劑特性7-9光敏劑體內載體吸收光波長范圍(nm)在腫瘤內達高峰時間(h)HpD低密度脂蛋白400 5007004872p低密度脂蛋白400 620630510葉綠素類(Ce6)清蛋白340360 6302紫紅素乳劑，脂質小體630

7、715 24肽氰67570013苯卟啉水690 3    激光照射腫瘤所用激光功率密度多為150mW/cm2400mW/cm2，腫瘤組織受照射的激光總劑量150J/cm2700J/cm2，可根據(jù)具體情況和光敏劑的特性進行選擇. 胃癌較表淺、小，采用能量可稍小一些；癌組織較大，激光能量可稍大，但能量不能過高. 照射時不得以增加功率密度減少照射時間來達到總能量要求；時間過短，用高功率密度激光易致腫瘤和正常組織熱損傷.2.4 激光照射方法 根據(jù)病變所在部位及操作方法可選用擴束光纖、柱狀光纖、球狀光纖等，病變位于賁門，幽門部，胃竇近賁門部可選用柱狀光纖或球狀光纖，其他部位

8、可選普通光纖. 照射前吸盡胃內液體，先觀察判定腫瘤范圍，范圍不清時可用低能量激光激發(fā)熒光法判定10，激光照射時要求光斑直徑1cm2cm，病變部位較大時應分片覆蓋全部照射，需超出邊緣2cm左右，要求激光光纖照射部位功率密度150mw/cm2500mw/cm2左右，不宜過大，以免引起熱損傷，時間15min20min左右，保持照射面激光累積能量密度為150J/cm2300J/cm2左右. 如癌腫塊較大時，可將光纖插入腫瘤內照射，每點間距離約為1cm左右，總累積能量小于表面照射時的總能量；然后再行表面照射.3 治療效果3.1 PDT療效判斷標準 我國于1984年在北京召開的全國血卟啉-激光學術會議上對

9、PDT的近期療效制定的標準為：完全效應(Complete remission，CR)：可見的腫瘤完全消失，超過30d. 明顯效應(Significant remission, SR)：腫瘤的最大徑和其垂直徑或腫瘤高度的乘積縮小50%以上，并持續(xù)30d. 稍有效應(Minor remission, MR)：腫瘤的最大徑和其垂直徑或腫瘤高度的乘積縮小不足50%，并持續(xù)30d. 無效(Noremission, NR)：腫瘤無縮小或增大. 國外有人1將近期療效分為：完全緩解(Complete remission, CR)：治療后至少6mo，原腫瘤部位細胞和組織學檢查結果陰性. 部分緩解(Partial

10、 remission，PR)：根據(jù)殘留腫瘤的組織學參數(shù)，腫瘤塊縮小75%. 沒有緩解(No remission):可見殘留腫瘤組織，腫瘤縮小50%. 國外還提出了一些療效判斷標準，基本內容相似，這里不再贅述. 遠期療效則主要根據(jù)治療后1a或5a后的復發(fā)情況或1a和5a生存率來判定，同時與目前的手術療法等比較，無統(tǒng)一標準.3.2 Karanov et al1報道2例早期胃癌，治療后6mo復查，未見復發(fā)現(xiàn)象，完全緩解. Mimura et al11分析了1981/1995 PDT治療的44例早期胃癌，粘膜癌的治愈率為57%(13/23)，粘膜下癌治愈率為53%(10/19)，侵犯到肌層的胃癌無1例

11、治愈0%(0/2). Kato et al4報道采用P和Ar+染料激光治療120例早期胃癌中完全緩解100%，但有22.2%復發(fā)；對小于1cm的早期胃癌療效更好. Ito et al12的結果也表明，10mm的早期胃癌，PDT可達到完全緩解，且隨訪12mo均未見復發(fā). 日本的Hayata 1985年報道PDT治療早期胃癌達完全效應的有64%，并有4a以上的生存時間. 國內張德中等治療3例早期胃癌后，17d40d行手術切除，1例在腫瘤部位出現(xiàn)壞死，產生潰瘍，2例變化不大，3例均有癌細胞存留；6例不典型增生PDT后，4例消失，2例減輕.     

12、總之，PDT治療早期胃癌僅對限于粘膜層，且小于10mm的早期癌效果佳；侵犯到粘膜下層的癌腫完全效應在50%70%之間，如腫塊大于20mm，幾乎均不能達到完全效應. 國內大多數(shù)學者仍不贊成PDT治療早期胃癌，首選療法仍是手術切除. 但如由于各種原因，不能手術治療，PDT治療則是一種行之有效的方法.4 并發(fā)癥防治因光敏劑量在皮膚內滯留且排泄較慢，如在PDT治療過程中或治療后讓光線直接照射患者皮膚，易產生皮膚光毒副反應，是PDT治療過程中最常見的并發(fā)癥之一. 防止其產生的措施有：采用皮膚滯留少的光敏劑或體內、皮膚內代謝快的光敏劑；促進光敏劑排泄；給予光敏劑后患者禁止在光線直射下活動，時間20d左右；

13、PDT治療后給予抗組胺類藥物，減輕皮膚光毒副反應13. 人們正在尋找新的光敏劑，但目前還沒有療效好、副反應更輕或無副反應的光敏劑應用于臨床，故后三種防護措施尤為重要. 張維中et al14報道的27例胃癌患者PDT后均有不同程度的皮膚色素沉著，為PDT治療正常皮膚反應，多在6mo內可自行消退；有的在陽光照射后出現(xiàn)面部、眶部、全身輕度水腫，多為皮膚光毒副作用，可給予抗過敏藥物和維生素C等防治.  張維中et al14還報道在PDT治療胃癌病例中，有14例(51.9%)出現(xiàn)上腹疼痛或灼痛，有8例(29.6%)伴有壓痛. 疼痛大多可于照射后6h12h開始. 疼痛輕時可不特殊處理，較重時可予

14、對癥處理. PDT后出現(xiàn)上消化道出血多系照射部位腫塊壞死，食物刺激等引起，出血量一般較少. 一般于PDT后3d后出現(xiàn)，止血治療多能有效控制出血. 張維中治療后有3例(11.1%)出血，2例形成黑便，經對癥治療出血停止. 其他還伴有輕度的腹脹、惡心、嘔吐，可予對癥處理. PDT治療除光纖插入腫瘤組織內過深引起穿孔外，一般照射很少會發(fā)生胃穿孔.     發(fā)熱反應，在靜脈給予HpD后出現(xiàn)，發(fā)生率約3%，多在38左右15，對癥處理即可. 另外因靜脈滴注HpD前曾行過敏試驗，一般很少發(fā)生過敏反應，如出現(xiàn)，則應立即停止給藥，放棄PDT治療，或改用其他光敏劑；同時立即

15、按過敏反應救治程序進行救治. 其他PDT治療后可能出現(xiàn)一些肝功能受損的現(xiàn)象，一般較輕，多可自行恢復.5 參考文獻1 Karanov S, Shopova M, Getov H. Photodynamic therapy in gastrointestinal cancer. Lasers Surg Med,1991;11(5):395-3982 Tanaka M, Kiyoshi A, Ohshibas. Possibility of endoscopic treatment for early gastric cancer. Gan To Kagaku Ryoho,  &

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