脂質(zhì)體作為皮膚局部給藥載體的研究與應(yīng)用

1、脂質(zhì)體作為皮膚局部給藥載體的研究與應(yīng)用【關(guān)鍵詞】 脂質(zhì)體脂質(zhì)體(Liposome) 是磷脂和其它兩親性物質(zhì)分散于水中， 由一層或多層同心的脂質(zhì)雙分子膜包封而成的超微球狀載體制劑。脂質(zhì)體具有的雙重特性親水性和疏水性，決定了脂質(zhì)體能夠較好的包裹親水性物質(zhì)和親脂性物質(zhì)。 1979年第一次報導(dǎo)了以脂質(zhì)體包封藥物用于經(jīng)皮吸收的研究，大量研究說明脂質(zhì)體能夠包裹并攜帶親水或親油性藥物進(jìn)入體內(nèi) 1 ， 2 ；能夠包封難以透皮的藥物及易受胃腸道破壞的生化高分子藥物及疫苗，增進(jìn)其透皮吸收，產(chǎn)生全身醫(yī)治作用及免疫預(yù)防成效 3 ， 4 ；與皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)有高度的生物相容性，能增加藥物在皮膚局部的積存， 起到持續(xù)的藥物

2、釋放作用 4 ； 以脂質(zhì)體為載體的藥物易被角質(zhì)層吸收在表皮和真皮內(nèi)形成藥物儲庫，藥物可持續(xù)地對病變細(xì)胞起到醫(yī)治作用， 提高醫(yī)治指數(shù)， 減少全身副作用 5 。 脂質(zhì)體作為皮膚局部給藥載體已成為研究熱點，本文就脂質(zhì)體經(jīng)皮局部給藥的特點、作用機制、阻礙藥物透皮吸收的因素及臨床應(yīng)用做一綜述。1 脂質(zhì)體作為經(jīng)皮局部給藥載體的特點靶向高效 脂質(zhì)體作為給藥載體， 對局部應(yīng)用的藥物有良好的促透作用，而進(jìn)入血液的量少，對皮膚組織表現(xiàn)出相對靶向性，從而使藥物集中于病灶，提高藥物的生物利費用。吳宏霞等6研究了 8甲 氧補骨脂素脂質(zhì)體凝膠的皮膚滲透性，以為 8甲氧補骨脂素脂質(zhì)體 凝膠具有顯著的局部皮膚靶向性。頡玉勝等

3、7觀看脂質(zhì)體包裹熒光素 鈉對其透皮和皮膚的貯量的阻礙，發(fā)覺皮膚外用制劑中脂質(zhì)體包裹水 溶性藥物可在皮膚局部形成必然濃度有利于皮膚病醫(yī)治。白銘等 8 以為脂質(zhì)體作為辣椒素皮膚局部給藥載體，能提高作用部位的有效藥 物濃度。緩釋可控以脂質(zhì)體作為經(jīng)皮局部給藥載體的藥物能夠在表皮 和真皮形成藥物貯庫，緩釋藥物，持久地對病變部位起作用，關(guān)于某 些慢性、易復(fù)發(fā)的皮膚疾病尤其適用。皮膚局部應(yīng)用鹽酸利多卡因脂 質(zhì)體不僅延長了利多卡因的麻醉起效時刻，也明顯增加了麻醉持續(xù)時 亥打9。Perugini等10以脂質(zhì)體包裹羥基乙酸局部外用，發(fā)覺脂質(zhì) 體可調(diào)劑羥基乙酸的釋放當(dāng)脂質(zhì)體中羥基乙酸與脂質(zhì)的摩爾比為5:1時成效最好

4、。Chung等11對氫化可的松脂質(zhì)體凝膠與傳統(tǒng)膏劑的經(jīng) 皮滲透進(jìn)行了研究，發(fā)覺氫化可的松脂質(zhì)體凝膠使皮膚及其深層藥物 濃度在內(nèi)達(dá)頂峰，且可較長時刻維持藥物濃度不變，8h后皮膚內(nèi)藥物 濃度是膏劑的5倍。平安無毒 脂質(zhì)體的成份一樣為體內(nèi)的固有成份，可被生物降解，對皮膚無刺激性，平安無毒。徐月紅等12比較研究千里光堿一般凝膠劑和脂質(zhì)體凝膠劑的離體和在體透皮及皮膚滯留特性，以為脂質(zhì)體凝膠劑是千里光堿外用高效低毒醫(yī)治皮膚癌的新制劑。脂質(zhì)體的 水化磷脂能增進(jìn)干燥皮膚的水化，使皮膚細(xì)膩滑膩，對皮膚具有愛惜 美容作用。黃復(fù)活等13研究開發(fā)出具有高效殺螭活性，同時具有護 膚、養(yǎng)顏功能的脂質(zhì)體抑螭美容產(chǎn)品。2脂質(zhì)

5、體經(jīng)皮局部給藥作用機制藥物經(jīng)皮有三條途徑即經(jīng)角質(zhì)層細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞間和皮膚附屬器（毛囊、皮脂腺、汗腺），脂質(zhì)體作為經(jīng)皮局部給藥載體對藥物具有促 透作用已被公認(rèn)，其作用機制已有大量的研究報導(dǎo)，由于實驗條件多 樣，因此得出的結(jié)論與觀點也不盡一致。角質(zhì)層濕化和水合作用Guo等14研究以為脂質(zhì)體透皮吸收 是通過增加角質(zhì)層濕化和水合作用，使角質(zhì)細(xì)胞間結(jié)構(gòu)改變脂質(zhì)雙層 中疏水性尾部排列紊亂，藥物通過擴散等作用進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì)。融合機制Kirjavainen等15提出磷脂與表皮脂質(zhì)屏障中的脂質(zhì)層融合，使角質(zhì)層脂質(zhì)組成和結(jié)構(gòu)改變，形成一種扁平的顆粒狀 結(jié)構(gòu)，使其屏障作用發(fā)生逆轉(zhuǎn)，包封有藥物的脂質(zhì)體可順利通過這些 脂質(zhì)

6、顆粒的間隙，而增進(jìn)藥物透皮吸收。Perez culle等16用熒光顯微鏡法證明磷脂能夠阻礙角質(zhì)層細(xì)胞的脂質(zhì)雙分子層的流動性, 使角質(zhì)層脂質(zhì)組成和結(jié)構(gòu)改變，而增進(jìn)藥物進(jìn)入角質(zhì)層細(xì)胞。穿透機制Grams等17以為脂質(zhì)體攜載的藥物通過毛囊通道 進(jìn)入皮膚達(dá)到作用位點，但作用機理尚不明確。頡玉勝7等實驗說明， 熒光素鈉脂質(zhì)體混懸液同其溶液劑比較，毛發(fā)周圍熒光強。白銘等8考察了脂質(zhì)體包裹的辣椒素在體外人體瘢痕組織中的透皮能力，以為 脂質(zhì)體作為辣椒素皮膚局部給藥載體，能提高對瘢痕組織的穿透力。目前，人們對完整脂質(zhì)體可否滲透過角質(zhì)層存在爭議，Bonina等18將親脂性熒光標(biāo)記物加入磷脂及膽固醇混合液中，別離制

7、備脂質(zhì)體， 用熒光顯微鏡法觀看完整脂質(zhì)體的經(jīng)皮滲透進(jìn)程，24h后熒光定位于角質(zhì)層，真皮層未見熒光。但特殊的脂類載體能夠透過完整皮膚，從 而使其包封的藥物透皮。Cevc等19探討了可變形脂質(zhì)體（或稱傳遞 體）的透皮機制以為可變形脂質(zhì)體能穿透完整皮膚，皮膚表面和內(nèi)部存在水濃度的不同，造成了皮膚內(nèi)外的滲透壓梯度，這種滲透壓梯度及 較高的脂類水化能成為脂類載體穿透皮膚的動力來源。3阻礙脂質(zhì)體經(jīng)皮局部給藥吸收因素脂質(zhì)體的組成及類脂選擇 脂質(zhì)體的脂質(zhì)組成是阻礙載藥脂質(zhì) 體局部給藥療效的要緊因素，Perez cullel等16以為脂質(zhì)體中磷 脂成份及膽固醇的量對其所包裹藥物的透皮有明顯的阻礙，處方中脂 質(zhì)極

8、性越接近于皮膚越有利于藥物穿透角質(zhì)層?；谶@一原理，人們 制備了角質(zhì)脂質(zhì)體。Kim等20提出藥物的滲透與軟磷脂（PC）的濃度 成正比，提高膽固醇用量，往往會提高飽和的氫化軟磷脂的吸收，與PC是不是為脂質(zhì)體無關(guān)，但 Perez cullel等16卻提出脂質(zhì)體經(jīng) 皮吸收與磷脂狀態(tài)有關(guān)，但與膽固醇用量無直接關(guān)系。Coderch等21 以電子順磁共振方式（EPR）,研究了以飽和或不飽和磷脂（HPC或PC） 和不等量膽固醇包裹熒光素鈉制備的脂質(zhì)體在角質(zhì)層的滲透性。結(jié)果 發(fā)覺流動的不飽和磷脂（PC）極大地增強了角質(zhì)層類脂的流動性，而膠 晶態(tài)的飽和磷脂（HPC）那么顯著降低了其流動性。角質(zhì)層類脂流動性增 強

9、，能顯著增進(jìn)藥物進(jìn)入皮膚角質(zhì)層。Fatourous等22將水溶性環(huán)糊精包于脂質(zhì)體，形成復(fù)合物，就可提高藥物進(jìn)入脂質(zhì)體的比率，從 而擴大脂質(zhì)體包合水不溶性藥物的范圍，在傳統(tǒng)脂質(zhì)體中嵌入表面活 性劑會改變脂質(zhì)體的變形性和理化性質(zhì)，使藥物的透過率大大增加。制備方式 不同工藝制備的脂質(zhì)體的成層性、 均勻性、粒徑等均 不同，不僅會阻礙其包封率、穩(wěn)固性，也阻礙其與皮膚的彼此作用， 并決定了其滲透入皮膚的量及程度。逆相蒸發(fā)法通經(jīng)常使用于制備大 單層脂質(zhì)體，其特點是可包裹較大的水容積，適合于包裹水溶性藥物、 大分子生物活性物質(zhì)，如胰島素、干擾素等；薄膜法經(jīng)常使用于制備 多室脂質(zhì)體；超聲法多用于制備小單層脂質(zhì)體

10、。因此，應(yīng)依如實驗?zāi)?的選擇制備工藝。李俐等23用薄膜法、逆相蒸發(fā)法、注入法和超聲 法等方式制備了甲氨蝶吟（MTX）脂質(zhì)體及環(huán)抱甘脂質(zhì)體，并對各類方式 的包封率進(jìn)行了比較。乙醍注入法因其脂含量相對較低，因此包封率 很低。趙榮生等24別離采納薄膜超聲法（TFV）和逆相蒸發(fā)法（REV）制 備了兩性霉素B脂質(zhì)體，并對所得制劑的相關(guān)性狀進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，兩種方式的包封率無明顯不同，但其它指標(biāo)卻有較大不同。該法制備的脂質(zhì)體為淡黃色近透明的膠體溶液，穩(wěn)固、不易分層、粒徑小、散布均勻，平均粒徑79nmi而REV&制備的脂質(zhì)體為黃色不透明 的混懸液，不穩(wěn)固、易分層、聚集、沉降、粒徑大、散布不均勻，

11、平均粒徑 778nm。脂質(zhì)體粒徑脂質(zhì)體的大小阻礙其透皮吸收。 Sentjurc 等 25用電子順磁共振成像技術(shù)研究了親水性藥物脂質(zhì)體的粒徑大小對透皮的阻礙：在200nm以上時，粒徑的大小對皮膚的滲透性無顯著性阻礙；而小于200nm時，皮膚滲透性明顯降低。這可能與粒徑較小的脂質(zhì)體與皮膚接觸不穩(wěn)固有關(guān)。 Verma 等 26 用聚焦激光掃描顯微鏡研究了親水性竣基熒光素(CF)的透皮吸收，以為CF的吸收與脂質(zhì)體的粒徑大 小成反比，粒徑為120nm的脂質(zhì)體的吸收最大。脂質(zhì)體表面電荷Lian 等 27 報導(dǎo)脂質(zhì)體表面呈電中性，不易被RESt取，可是容易聚集；負(fù)電荷那么相反；正電荷易被 RES識別 并引發(fā)

12、組織炎癥。因此，在大多數(shù)實驗中制備呈電中性 PEG修飾的脂質(zhì)體。 Ogiso 等 28 研究說明負(fù)電荷脂質(zhì)體包裹的褪黑色素的體外透皮速度高于正電荷脂質(zhì)體，以為負(fù)電荷脂質(zhì)體能提高藥物透過皮膚的能力。 Katahira 等29 以能用熒光檢測的羅丹明 B( rhodamineB) 為 模型藥，體外研究了帶不同電荷多層脂質(zhì)體對藥物透皮的阻礙：帶正電和中性的脂質(zhì)體藥物容易透過皮膚，而帶負(fù)電的羅丹明 B 脂質(zhì)體不易透過皮膚。若是用帶正電的空白脂質(zhì)體或陽離子溶液預(yù)處置皮膚，可顯著增加帶負(fù)電脂質(zhì)體藥物在皮膚中的滯留百分?jǐn)?shù)。負(fù)荷電的脂質(zhì)體有較高的藥物皮膚滯留百分?jǐn)?shù)，較低的皮膚透過百分?jǐn)?shù)，比較適用于皮膚局部用藥

13、制劑，這種制劑在利用前皮膚用正電荷的空白脂質(zhì)體預(yù)處置可增強這種作用。脂質(zhì)體的穩(wěn)固性 組成脂質(zhì)體膜的天然卵磷脂易水解， 在膜中形成具溶解性的衍生物，對人體有毒且增進(jìn)了藥物的滲漏。研究說明卵磷脂、 飽和大豆磷脂、 磷脂酰甘油酰等水解都受 pH 阻礙， 這些成份在時最穩(wěn)固，水解常數(shù)最小，能夠加入緩沖劑增加脂質(zhì)體的穩(wěn)固性。天然磷脂中含有不飽和?；溡鬃詣友趸?，致使藥物從脂質(zhì)體中滲漏，加入金屬螯合劑、抗氧劑并在氮氣環(huán)境中制備加以抑制。維生素 E 是一種有效的抗氧化劑，被以為是通過與類脂過氧化自由基反映并猝滅單一態(tài)的氧分子和對類脂雙分子層進(jìn)行排序 （ 如限制類脂層分子的流動性 ） 等分子機制而發(fā)揮其抗氧化

14、作用。 亦有報導(dǎo)在脂質(zhì)體中加入胡蘿卜素排除自由基抗氧化來提高脂質(zhì)體穩(wěn)固性 30 。4 脂質(zhì)體在皮膚外用藥物方面的應(yīng)用應(yīng)用于皮膚病醫(yī)治 1988 年瑞士 Cilag 公司成功上市了益康唑脂質(zhì)體凝膠，日本綠十字公司和吉富公司也上市了地塞米松脂質(zhì)體， 十幾年間有幾十種脂質(zhì)體外用制劑取得專利并用于醫(yī)治各類皮膚病。肖桂珍等 31 選擇喹諾酮類抗感染藥物左氧氟沙星為主藥， 采納脂質(zhì)體作為經(jīng)皮給藥的載體，并加入凝膠骨架，最終制成左氧氟沙星脂質(zhì)體凝膠劑，達(dá)到提高感染皮膚部位的有效濃度，增強藥物在皮膚局部的富集，同時達(dá)到緩釋作用。李冬梅等32 研制的阿西美辛脂質(zhì)體凝膠齊L實驗結(jié)果顯示ACM）旨質(zhì)體凝膠劑在相應(yīng)時

15、刻點的透皮藥量>ACM能膠齊L透皮速度&gt；ACM凝膠劑，可見制成ACMI旨質(zhì)體凝膠劑后 可顯著的提高藥物的透皮藥量，提高藥物在炎癥組織中乃至全身的濃度，增加藥物在皮膚中的滯留量，延緩藥物的釋放而達(dá)到延長藥物作歷時刻的目的。應(yīng)用于皮膚表面麻醉 皮膚科經(jīng)常使用的局麻方式常為局部注射鎮(zhèn)痛劑，其要緊缺點是麻醉時刻短和注射產(chǎn)生疼痛。脂質(zhì)體鎮(zhèn)痛劑那么能夠延長麻醉時刻而且不需要注射。 Fisher 等 33 對 5%丁卡因脂質(zhì)體和5%勺EmLA恩納）的局部麻醉成效進(jìn)行了雙盲、隨機實驗，結(jié)果 顯示，二者用量相同，丁卡因脂質(zhì)體比EmL麻醉時刻長、麻醉作用強。龔金紅等 34 研制了鹽酸利

16、多卡因脂質(zhì)體凝膠劑，其經(jīng)皮滲透動力學(xué)研究說明：鹽酸利多卡因脂質(zhì)體凝膠劑的體外透皮藥物累計量及滲透速度明顯高于一般游離藥物凝膠劑。 作為基因載體的研究 皮膚被紫外線照射后能夠發(fā)生DN硼傷，可發(fā)生皮膚癌，Yarosh等35研究顯示，利用脂質(zhì)體可將DNA修復(fù)蛋白的T4核酸內(nèi)切酶V載入皮膚，T4 核酸內(nèi)切酶V 能夠增進(jìn)局部清除紫外線誘導(dǎo)產(chǎn)生的環(huán)丁烷嘧啶二聚物，從而降低小鼠皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生；用T4N5脂質(zhì)體洗液醫(yī)治DNA修復(fù)缺點的著色干皮病及皮膚癌患者，能夠在幾小時內(nèi)修復(fù)DNA的損傷。利用脂質(zhì)體親毛囊皮脂腺的特性，可利用脂質(zhì)體包裹高分子 量的DN臆入皮膚并與靶組織結(jié)合，從而幸免 DNAt皮膚中的脫氧

17、核 糖核酸酶破壞。Domashenk得36對毛囊轉(zhuǎn)基因醫(yī)治進(jìn)行研究， 給老 鼠皮膚和人皮膚移植物局部外用脂質(zhì)體DNAM合物，可致活體內(nèi)毛囊細(xì)胞的有效轉(zhuǎn)染，轉(zhuǎn)染只發(fā)生在毛發(fā)生長期的開始，可有50%勺毛囊發(fā)生轉(zhuǎn)染，轉(zhuǎn)染的基因能選擇性地在毛質(zhì)母細(xì)胞表達(dá)，因此可能阻 礙毛囊性狀的表達(dá)。這可為局部應(yīng)用脂質(zhì)體復(fù)合物改變毛囊顯形及醫(yī) 治皮膚毛發(fā)疾病提供依據(jù)。陽離子脂質(zhì)體是最近幾年來倍受國內(nèi)外學(xué) 者重視的新一類基因轉(zhuǎn)染載體，能夠有效地介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)染，在基因醫(yī) 治方面有獨特作用。其要緊作用為與 DN腰成復(fù)合物，介導(dǎo)與細(xì)胞的 彼此作用，并將DNA!放到細(xì)胞中，實現(xiàn)基因轉(zhuǎn)染。5研究方向與展望最近幾年來，脂質(zhì)體作為皮膚

18、局部給藥載體的研究和臨床應(yīng)用取 得了迅速進(jìn)展。在通常進(jìn)行的對照研究中，所用的制劑是藥物濃度相 同，而不是熱力學(xué)活性一致，而脂質(zhì)體促透作用的不同與其組成成份、 制備方式、粒徑大小和表面電荷等緊密相關(guān)研究結(jié)論多樣就不可幸免 了。開發(fā)皮膚局部應(yīng)用的脂質(zhì)體制劑是改善皮膚用藥的新趨向，相信 不久的以后會有各類優(yōu)質(zhì)的穩(wěn)固性好的外用脂質(zhì)體制劑問世?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 Dayan N , Touitou for skin delivery of trihexyphenidyl HCl: hosomesvs liposomesJ.Biomaterials , 2000, 21(18): 187918852 Ferr

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