補(bǔ)充申請?jiān)黾右?guī)格常見問題分析

1、 發(fā)布日期 20120822 欄目 化藥藥物評價(jià) 綜合評價(jià) 標(biāo)題 補(bǔ)充申請?jiān)黾右?guī)格常見問題分析 作者 張豹子 1 田潔 寧黎麗 部門 化藥藥學(xué)二部 正文內(nèi)容 近期在審評工作中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充申請品種中增加規(guī)格的申報(bào)量呈上升趨勢。大多數(shù)的增加規(guī)格補(bǔ)充申請能按照現(xiàn) 行的技術(shù)要求和相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行比較系統(tǒng)和充分的研究工作；但也有部分補(bǔ)充申請存在立題不合理、研究不完善 或申報(bào)資料不完整的問題。現(xiàn)對增加規(guī)格補(bǔ)充申請審評過程中發(fā)現(xiàn)的常見問題進(jìn)行匯總分析，供申請人參考。 一、增加規(guī)格的研究基本思路 增加規(guī)格的研究工作首先需要關(guān)注立題的合理性，包括品種的安全有效性、規(guī)格和劑型的合理性。補(bǔ)充申請新 增規(guī)格的研究工作在

2、立題可行的前提下，根據(jù)原有規(guī)格的研究基礎(chǔ)，結(jié)合原輔料的性質(zhì)、處方工藝的特點(diǎn)、包裝材 料的特性等針對擬增加的規(guī)格藥品進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗(yàn)證工作。質(zhì)量對比研究中采用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為符合現(xiàn)行技術(shù) 要求的標(biāo)準(zhǔn)。研究者還需要進(jìn)行穩(wěn)定性研究以確定新增規(guī)格藥品的有效期。 二、常見問題分析和建議 在近期審評過程中對增加規(guī)格的補(bǔ)充申請進(jìn)行梳理，發(fā)現(xiàn)申請人在研究過程中存在問題主要體現(xiàn)在以下方面。 1、立題的合理性 申請人補(bǔ)充申請?jiān)黾右?guī)格應(yīng)首先對立題的合理性進(jìn)行評估。在審評過程中發(fā)現(xiàn)部分申請的立題不符合要求，特 別是規(guī)格和劑型的選擇不合理。 問題 1 、新增規(guī)格不符合藥品用法用量的要求或是注射液申請?jiān)黾臃浅Ｒ?guī)規(guī)格。 建

3、議：新增規(guī)格一般應(yīng)符合 SFDA 關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知（食藥監(jiān)注函【 2004 】91 號(hào)） 中對規(guī)格的相關(guān)要求，申請人需要注意根據(jù)臨床用藥需要以及藥品的具體情況等，分析擬增規(guī)格的合理性。另外， 按照已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則要求，變更藥品規(guī)格不得改變藥品原批準(zhǔn)的用法用量或者適用人 群，超出以上藥品規(guī)格變更的范疇，需要按照新藥研究思路去開展相應(yīng)的研究工作。 問題 2 、劑型不合理品種的增加規(guī)格。 建議：劑型的選擇主要考慮藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性，以及臨床治療的需要和臨床用藥的順應(yīng)性， 此外，還要考慮制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性和生產(chǎn)成本等。對于注射用劑型的選擇需要

4、符合化學(xué)藥品注射劑和多組 分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（國食藥監(jiān)注 20087 號(hào)文）中的相關(guān)規(guī)定。根據(jù)目前的技術(shù)要求，劑型為不合理劑 型時(shí)，其增加規(guī)格的補(bǔ)充申請將不予認(rèn)可。 2、處方、工藝研究 由于增加規(guī)格的研究工作是在原有規(guī)格的基礎(chǔ)上進(jìn)行研究，研究者往往會(huì)忽略對處方、工藝的研究和驗(yàn)證工作。 問題 1 、申請?jiān)黾颖∧ひ乱?guī)格， 申請人未提供包衣工藝條件篩選和影響包衣關(guān)鍵工藝參數(shù)的研究資料。 未提供生 產(chǎn)工藝驗(yàn)證研究資料。 建議：申請?jiān)黾颖∧ひ乱?guī)格，薄膜包衣工藝既是新增工藝也是關(guān)鍵生產(chǎn)工藝，研究者應(yīng)對包衣工藝進(jìn)行研究和 驗(yàn)證，并通過研究驗(yàn)證明確包衣工藝中關(guān)鍵的工藝影響因素和工藝參數(shù)。 問題 2 、

5、注射劑申報(bào)資料中未提供對新增規(guī)格產(chǎn)品滅菌工藝的工藝驗(yàn)證。 建議：對于注射劑，濃度規(guī)格和包裝規(guī)格的變更都會(huì)對滅菌工藝帶來影響，會(huì)影響滅菌過程藥液中的熱分布， 應(yīng)針對新增規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行滅菌工藝驗(yàn)證，作為證明其無菌保證水平符合要求的依據(jù)。 問題 3 、某些固體制劑新增規(guī)格處方中輔料種類及用量、 生產(chǎn)工藝均發(fā)生了變更， 申請人未提供新增規(guī)格處方篩 選和生產(chǎn)工藝研究資料。 建議：新增規(guī)格處方中輔料種類及用量、生產(chǎn)工藝均發(fā)生改變，可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生 較顯著的影響，根據(jù)已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，屬于變更規(guī)格中的類變更。需要進(jìn)行系統(tǒng)的 研究，應(yīng)對新增規(guī)格處方和生產(chǎn)工藝進(jìn)行詳細(xì)的

6、研究，包括篩選和驗(yàn)證研究。 3、包裝材料 / 容器相容性研究 藥包材為藥品提供保護(hù)，以滿足其預(yù)期的安全有效性用途，但同時(shí)也與藥品直接接觸，應(yīng)與藥品有良好的相容 性。 問題：申報(bào)資料未進(jìn)行包材相容性研究。 建議：對于注射液增加規(guī)格的品種，如處方、工藝發(fā)生改變；研究者應(yīng)按照目前相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行研究工作， 并在申報(bào)資料中提供相關(guān)的研究資料。對包材相容性的要求請關(guān)注中心近期頒布的相關(guān)技術(shù)要求。 4、質(zhì)量研究 對于補(bǔ)充申請?jiān)黾右?guī)格，研究者需要進(jìn)行全面系統(tǒng)的質(zhì)量研究。在審評過程中我們發(fā)現(xiàn)部分申請人僅以申報(bào)樣 品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求為研究的目的 ,未關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)研究和對比分析。 問題 1 、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不符合

7、現(xiàn)行技術(shù)要求。 建議：在進(jìn)行質(zhì)量研究時(shí)，需要關(guān)注該品種在國內(nèi)外藥典的收錄情況，并對該品種的自擬注冊標(biāo)準(zhǔn)、中國藥典、 國外主流藥典進(jìn)行比較，同時(shí)參照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，對現(xiàn)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否合理進(jìn)行分析，評估質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是 否符合當(dāng)前技術(shù)要求。如果國內(nèi)外對該品種質(zhì)控要求已經(jīng)提高，申請人應(yīng)采用質(zhì)控水平較高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（特別是某 些關(guān)鍵項(xiàng)目，如有關(guān)物質(zhì)、溶出度等）進(jìn)行研究工作。 問題 2 、申報(bào)單位未提供新增規(guī)格的質(zhì)量研究資料。 建議：研究者應(yīng)根據(jù)變更的具體情況、劑型特性和藥物性質(zhì)，參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并選擇關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目與原研品進(jìn) 行質(zhì)量比較研究。如原研產(chǎn)品與擬變更制劑的劑型不同，可采用相同給藥途徑的原研產(chǎn)品，

8、作為雜質(zhì)研究的對比樣 品。例如，原研品為顆粒劑，擬新增規(guī)格制劑為片劑，可采用原研顆粒劑進(jìn)行雜質(zhì)比較。新增規(guī)格不應(yīng)引起產(chǎn)品質(zhì) 量控制水平的降低。 問題 3 、申請人僅依據(jù)原規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)開展質(zhì)量研究，但標(biāo)準(zhǔn)缺少部分關(guān)鍵項(xiàng)目的檢測。 建議：質(zhì)量研究應(yīng)全面涵蓋有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量以及與變更內(nèi)容密切相關(guān)的項(xiàng)目。并根據(jù)新增規(guī)格變更的 情況對有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量等項(xiàng)目的檢測方法的適用性進(jìn)行分析，并決定是否需要進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證。 問題 4 ：未進(jìn)行雜質(zhì)對比分析，或未分析雜質(zhì)檢測方法是否能有效檢出可能存在的雜質(zhì)。 建議：補(bǔ)充申請?jiān)黾右?guī)格品種在進(jìn)行雜質(zhì)對比研究時(shí)，首先應(yīng)對雜質(zhì)檢測方法的可行性進(jìn)行考察；分析所用

9、方 法是否能有效檢出雜質(zhì)，并有針對性地進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)。并按照雜質(zhì)指導(dǎo)原則，參考文獻(xiàn)資料，結(jié)合主成分的結(jié)構(gòu)特 點(diǎn)、降解途徑，分析工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物。 問題 5 ：對于口服固體制劑，變更前后僅進(jìn)行溶出度結(jié)果對比，未進(jìn)行溶出曲線對比。 建議：為了全面了解規(guī)格變更前后溶出行為情況，需進(jìn)行溶出曲線對比研究；如有原研品應(yīng)與之進(jìn)行比較。對 于高溶解性的藥物，一般選擇原標(biāo)準(zhǔn)中溶出度檢查條件進(jìn)行比較即可。對于低溶解性的藥物，一般應(yīng)采用多種不同 pH 介質(zhì)與原研樣品進(jìn)行溶出度比較。 5、穩(wěn)定性研究 研究者需要對擬增規(guī)格的三批樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)及長期留樣穩(wěn)定性考察，并與原規(guī)格穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以 確定新增規(guī)格的有效期。我們在審評中發(fā)現(xiàn)，部分補(bǔ)充申請的穩(wěn)定性研究資料存在如下問題。 問題 1 、未結(jié)合制劑特征選擇考察指標(biāo)，穩(wěn)定性研究考察項(xiàng)目不全面。 建議：藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)參照化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則與中國藥典附錄 XIX C 原料藥與藥物制劑 穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的要求，考察項(xiàng)目要全面涵蓋雜質(zhì)、溶出度、含量以及與變更內(nèi)容密切相關(guān)的項(xiàng)目。 問題 2 、未提供穩(wěn)定性研究具體數(shù)據(jù)（對于有定量數(shù)據(jù)的指標(biāo)僅描述為符合規(guī)定）和圖譜資料。 建議：對于研究中重要檢查項(xiàng)目結(jié)果，應(yīng)提供具體數(shù)值和相應(yīng)的圖譜，否則無法判斷實(shí)測結(jié)果及變化趨勢，從 而