含三唑的抗微生物藥物研究進(jìn)展

1、含三唑的抗微生物藥物研究進(jìn)展【摘要】 含三唑的化合物是目前抗微生物藥物研究開發(fā)中的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。本文結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)簡述了在抗菌、抗真菌、抗結(jié)核、抗病毒方面已經(jīng)上市及正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的含三唑的藥物，著重強(qiáng)調(diào)了含三唑的抗微生物藥物及其構(gòu)效關(guān)系的研發(fā)近況。隨著研究的進(jìn)一步發(fā)展，有望成功地開發(fā)出更多具有顯著生物學(xué)活性的新藥。 【關(guān)鍵詞】 三唑； 抗菌； 抗真菌； 抗結(jié)核； 抗病毒 ABSTRACT The advances of triazole compounds used as antimicrobial drugs are reviewed, including the research sta

2、tus of triazoles as antifungal, antibacterial, antituberculotic, antiviral agents and so on. As a significant pharmacophore, triazole nucleus appears diversified pharmacological activities in various types of antimicrobial agents and it is expected that new triazoles with potentially biological acti

3、vity will be developed. KEY WORDS Triazole; Antibacterial; Antifungal; Antituberculotic; Antiviral 三唑是含有三個氮原子的雜環(huán)化合物，其藥效團(tuán)呈現(xiàn)出多種生物活性，如抗真菌、抗菌、抗結(jié)核、抗病毒等。含三唑的化合物已成為近幾年來藥物研究與開發(fā)的熱點(diǎn)和重點(diǎn)領(lǐng)域之一。論文論文參考網(wǎng)目前已有眾多的含三唑的抗微生物藥物用于臨床，發(fā)揮著各種各樣的作用。近年已有文獻(xiàn)綜述了含三唑的化合物抗真菌研究的情況13，但迄今為止國內(nèi)外尚沒有專門報(bào)道含三唑的藥物在整個微生物領(lǐng)域的研發(fā)概況。本文介紹含三唑的化合物在抗微生物領(lǐng)域的

4、研究與開發(fā)近況。 1 含三唑的抗真菌劑 真菌感染是一類常見病和多發(fā)癥。近年來，由于腫瘤、糖尿病、艾滋病等消耗性疾病發(fā)病率的上升和器官移植手術(shù)，再加上廣譜抗生素、免疫抑制劑、抗腫瘤藥等在臨床上的大量使用，患者免疫力降低，致使真菌感染尤其是深部真菌感染發(fā)病率大幅度上升，死亡率增加。目前，在各類抗真菌藥中，含咪唑、三唑等唑類的藥物應(yīng)用最為廣泛，研究最多，已成為抗真菌藥研究開發(fā)的熱點(diǎn)和重點(diǎn)之一。特別是含三唑的化合物，由于藥效和毒性明顯優(yōu)于咪唑而備受青睞。 一般認(rèn)為，含三唑的抗真菌藥是真菌羊毛甾醇14-去甲基化酶(P450l4DM)抑制劑，通過三唑環(huán)上的4位氮原子與P45014DM血紅素輔基亞鐵離子相絡(luò)

5、合，阻斷了底物羥化反應(yīng)，結(jié)果使真菌麥角甾醇缺乏，羊毛甾醇積聚，膜通透性增加，胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏，達(dá)到抑菌或殺菌作用。 1983年含三唑的抗真菌藥特康唑(terconazole，1)的問市引起了對含三唑化合物研發(fā)的極大興趣。隨后不久，伊曲康唑(itraconazole，2a)和氟康唑(fluconazole，3)在1988年相繼應(yīng)用于臨床。尤其是氟康唑用于臨床以來，因其具有廣譜高效、不良反應(yīng)相對較小、 可口服用藥等特點(diǎn)引起了抗真菌藥物革命性的變化。 目前正在研究開發(fā)的含三唑的化合物除少數(shù)新型結(jié)構(gòu)外，可分為伊曲康唑類似物和氟康唑類似物。 1.1 伊曲康唑類似物 1988年上市的伊曲康唑2a可看作是特

6、康唑1的類似物，即在其結(jié)構(gòu)上引入芳基三唑酮。伊曲康唑?qū)φ婢溄晴薮嫉拇x具有高度特異性，使用劑量高也不干擾哺乳動物的藥物代謝酶，不抑制依賴細(xì)胞色素P450的內(nèi)源性物質(zhì)如類固醇激素的生物合成途徑。由于伊曲康唑的優(yōu)越性，許多工作對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，研究開發(fā)了一系列伊曲康唑類似物，其中一些衍生物已經(jīng)上市或處于臨床研究中(表1)。 1.2 氟康唑類似物 1988年氟康唑的上市，使真菌病的治療發(fā)生了根本性的變化。由于其高效低毒，淺部與深部兼效，是抗真菌藥物的一個重大突破。氟康唑現(xiàn)已廣泛用于真菌感染的治療，并被WHO推薦為深部真菌感染首選用藥。但是隨著十余年的廣泛使用，耐藥性越來越嚴(yán)重，因此各國都在不

7、斷尋找新的抗真菌藥。在眾多的研究中，大多數(shù)工作都是基于氟康唑的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造和優(yōu)化，開發(fā)了一系列氟康唑類似物。按結(jié)構(gòu)分為雙三唑醇和單三唑醇類似物。 (1)雙三唑醇類似物 此類工作保留了氟康唑的整體框架結(jié)構(gòu)，如二個三唑環(huán)、醇羥基和2,4-二氟苯基等，僅僅在氟康唑的結(jié)構(gòu)中引入新基團(tuán)。一是利用氟康唑的醇羥基形成酯類前藥，目前報(bào)道的有羧酸酯類和磷酸酯類。2003年上市的磷氟康唑(fosfluconazole)4a，是氟康唑的磷酸酯前藥，與氟康唑相比水溶性增加，抗真菌活性強(qiáng)，安全性好。進(jìn)一步在4a的磷酸上引入糖，得化合物4b，可增加其對作用部位的選擇性，增強(qiáng)抗真菌作用5。二是利用三唑環(huán)上氮原子成季銨鹽，可

8、增加其水溶性，如化合物5a6。葡萄糖含多個羥基、水溶性大，我們利用天然葡萄糖的這些特點(diǎn)，合成了一系列季銨化的新型水溶性糖氟康唑5b，其抗真菌活性與氟康唑無顯著性差異7。以上這些工作主要集中在氟康唑的前藥研究。 在三唑環(huán)的3-位碳上引入苯乙烯衍生物所得到的氟康唑雙三唑醇類似物6(D-0870)，體內(nèi)外試驗(yàn)研究表明，對氟康唑耐受的白念珠菌有效，且對睪酮合成無影響，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 (2)單三唑醇類似物 此類研究保留了氟康唑的一個三唑環(huán)和醇羥基。其中，大多數(shù)研究是通過替換氟康唑中的一個三唑甲基得到的，如伏立康唑(7a)，目前已經(jīng)用于臨床。與此同時，對2，4-二氟苯基和三唑甲基進(jìn)行修飾得一系列衍生物

9、如化合物8和維布納唑(vibunazole)9，后者可用于念珠菌病的治療，活性強(qiáng)于酮康唑，口服血漿半衰期t1/2為4.8h。相關(guān)情況見表2。 1.3 其它 以上含三唑的化合物均是三唑環(huán)1-位氮取代衍生物。許多研究表明，三唑環(huán)上多取代也具有抗真菌活表1 已經(jīng)上市及正在研究開發(fā)的伊曲康唑類抗真菌藥及其類似物（略 ）性。含1，3，5-位三取代的硫醚三唑的化合物10對白念珠菌和對唑類藥物耐藥的真菌有抑制活性(MIC=2550g/ml)，且活性優(yōu)于氟康唑和伊曲康唑12。構(gòu)效關(guān)系表明，在含3-巰基和4-氨基三唑的化合物11中，保持雜環(huán)和芳環(huán)之間的電子密度平衡是必要的，且三唑環(huán)上氨基和硫醇未取代抗真菌活性更

10、強(qiáng)，用芐基取代對氯苯基活性也較好13。 對奧昔康唑進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，用三唑環(huán)替代咪唑環(huán)后得化合物12，體外活性顯示對白念珠菌、酵母、黑色 曲霉有強(qiáng)效抑制作用，對酵母的抑制活性強(qiáng)于氟康唑14。 上述具有抗真菌活性的化合物都是含1，2，4-三唑的衍生物。含1，2，3-三唑的衍生物也同樣具有抗真菌活性，如化合物13對白念珠菌的MIC0.125mg/ml，是氟康唑的4倍以上，與伊曲康唑相當(dāng)，對紅色毛癬菌和羊毛樣小孢子菌也有較好的抑菌效果15。 2 含三唑的抗菌劑 許多研究表明，將三唑環(huán)引入到其它抗菌藥物中，可降低耐藥性，獲得具有更強(qiáng)抗菌活性的新化合物。 近年來細(xì)菌耐藥性大幅度增加，呼吸道感染最主要的致病菌

11、鏈球菌有將近40%對青霉素和大環(huán)內(nèi)酯耐藥。最近發(fā)現(xiàn)在酮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中引入三唑環(huán)可以顯著降低耐藥性，增強(qiáng)抗菌活性?；衔?4能顯著抑制肺炎鏈球菌和化膿性鏈球菌，且最低抑菌濃度(MIC)小于2g/ml16。 將新型廣譜抗菌藥口惡唑烷酮類藥物利奈唑胺(linezolid)中乙酰氨基用三唑環(huán)替換得到化合物15(PH-027)，具有顯著的抗菌活性，能有效抑制敏感和耐藥的革蘭陽性菌，包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、對甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)、對甲氧西林敏感的凝固酶陰性葡萄球菌(MSCNS)、耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)和腸球菌，其活性優(yōu)于或相當(dāng)于利奈唑胺和萬古霉素17。 用硝基咪唑構(gòu)筑的含1，2

12、，4-三唑的化合物可以強(qiáng)效抑制需氧菌。含4-硝基咪唑的化合物16可強(qiáng)效表2 已經(jīng)上市及正在研究開發(fā)的氟康唑單三唑類似物（略 ） 抑制大腸埃希菌B，其抗菌活性強(qiáng)于氯霉素。體外抑菌活性的MIC值為62.5500g/ml。若用苯并咪唑取代咪唑環(huán)，也具有抗菌活性，MIC值為125500g/ml18。一些含硫的1，2，4-三唑的化合物表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗菌活性，如三唑巰醇17及其衍生物18，具有顯著的抗菌活性19。噻吩三唑19，能夠抑制金葡菌、肺炎鏈球菌和大腸埃希菌，但是抑菌圈直徑略小于鏈霉素20。 一些有機(jī)錫也是一類新型的具有抗菌活性的化合物。研究表明，在其結(jié)構(gòu)中引入三唑環(huán)，具有重要的藥理學(xué)研究價值。含三唑

13、的有機(jī)錫化合物20不僅抑制桿菌活性較強(qiáng)，而且可中等強(qiáng)度的抑制草生歐文菌21。 此外，一些含三唑并雜環(huán)的化合物也具有較好的抗菌活性。 3 含三唑的抗結(jié)核劑 近幾年來，具有多重耐藥性的結(jié)核桿菌不斷出現(xiàn)，迫切需要研制新的抗結(jié)核藥物。在對傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造時，引入三唑環(huán)可以增加化合物的抗菌作用。目前，含三唑的衍生物主要通過選擇性地抑制抗結(jié)核藥物的新作用靶點(diǎn)結(jié)核分枝桿菌14-甲基化酶(CYP51)而發(fā)揮抗結(jié)核效果。 近期的研究表明，含硫的1,2,4-三唑化合物能有效抑制結(jié)核分枝桿菌H37Rv，具有抗結(jié)核活性，如硫醚三唑21(MIC=1251000mol/L)。構(gòu)效關(guān)系研究得出，在21中用萘基取代

14、苯基，可增強(qiáng)抑制活性，引入吡啶基則降低活性22。含三唑的化合物22中引入硫脲，可增強(qiáng)抗結(jié)核活性，22a和22b的MIC分別為32和64g/ml23。 含吡嗪和三唑的化合物也具有較強(qiáng)的抑制結(jié)核分枝桿菌的活性，且在三唑環(huán)的3位取代抗結(jié)核作用最強(qiáng)，如化合物23的MIC為125500g/ml24。 此外，對于含1，2，3-三唑的衍生物研究雖然較少，但也具有抑制結(jié)核分枝桿菌的活性。 4 含三唑的抗病毒劑 傳統(tǒng)的核苷類衍生物具有強(qiáng)的抗病毒活性，主要通過與病毒細(xì)胞DNA或RNA的5-三磷酸根相互作用，改變DNA或RNA聚合酶的活性，發(fā)揮抗病毒作用。病毒唑(ribavirin，24a)是目前用于抗病毒的含三唑

15、的藥物，是1970年合成的嘌呤核苷類衍生物。病毒唑?qū)Π悬c(diǎn)酶的選擇性較低，且容易被水解，將病毒唑磷酸化后，可以使其不易水解，增加了其抗病毒活性。如病毒唑的二磷酸酯衍生物(24b，IC50=180mol/L)和三磷酸酯衍生物(24c，IC50=40mmol/L)，其活性強(qiáng)于病毒唑(IC50500mmol/L)25。目前對病毒唑的其它衍生物也有研究，但均無顯著抗病毒活性，如其己糖醇衍生物。 病毒唑的類似物25也具有強(qiáng)的抗病毒活性，能夠顯著抑制牛痘苗病毒，其EC50為0.4mol/L，選擇性指數(shù)SI750，中等強(qiáng)度的抑制牛痘病毒(EC50=39mol/L，SI7.7)和劇烈的急性呼吸綜合征(SARSC

16、oV)(EC50=47mol/L，SI2.1)26。用S替代O后核苷26，可增加抗病毒活性，可以減小病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞病變性，且無細(xì)胞毒性27。苯并三唑替代三唑后的類似物27可作為一些黃病毒科的病毒核苷磷酸化酶和解旋酶抑制劑，抑制丙型肝炎病毒(HCV)、西尼羅病毒(MNV)、登革熱病毒(DENV)和乙型腦炎病毒(JEV)。苯并三唑的N-烷基化可以顯著增強(qiáng)抑制活性，選擇性的抑制核苷磷酸化酶和解旋酶的活性，降低細(xì)胞毒性28。 非核苷類含三唑的化合物maraviroc(UK-427857， 28)是第一個進(jìn)入期臨床的新型免疫缺陷病毒(HIV)復(fù)合受體CCR5抑制劑，具有強(qiáng)效抑制艾滋病病毒活性29。S-1

17、360(29)是第一個艾滋病病毒整合酶抑制劑，目前進(jìn)入期臨床試驗(yàn)。整合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶是艾滋病病毒感染細(xì)胞并進(jìn)行復(fù)制所必需的3種酶，現(xiàn)存的所有抗艾滋病藥物都是破壞逆轉(zhuǎn)錄酶或蛋白酶功能的。因此，S-1360與其它藥物聯(lián)合可以更好地控制艾滋病病毒在人體中的復(fù)制，完善艾滋病的治療30。論文參考網(wǎng) 5 結(jié)語 含三唑的化合物在抗微生物領(lǐng)域的研究工作較多，目前已經(jīng)涉及到抗真菌、抗菌、抗結(jié)核、抗病毒領(lǐng)域，尤其是在抗真菌方面，發(fā)展尤為迅速，在短短近20年內(nèi)就已經(jīng)有多個含三唑的抗真菌藥用于臨床。由于含三唑的化合物廣泛的生物活性，已有眾多的含三唑的抗微生物藥物用于臨床，發(fā)揮各種各樣的治療作用，而且其結(jié)構(gòu)相對簡

18、單，合成較易，具有很大的發(fā)展?jié)摿?，這些都極大地鼓舞著研究者們投身于含三唑的藥物的研究與開發(fā)。可以預(yù)見，在不遠(yuǎn)的將來，含三唑的化合物作為抗微生物藥物的研究與開發(fā)將日益活躍，一個新的研究熱點(diǎn)即將興起，會有越來越多的含三唑的抗微生物藥物用于臨床，以更好的滿足人們健康的需要?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 Boucher H W, Groll A H, Chiou C C, et al. Newer systemic antifungal agents pharmacokinetics, safety and efficacy J. Drugs,2004,64(18):19972020.2 劉正印，王愛霞. 抗真菌

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