燒傷患者靜脈滴注奈替米星的藥物動(dòng)力學(xué)和臨床觀察

1、    燒傷患者靜脈滴注奈替米星的藥物動(dòng)力學(xué)和臨床觀察        摘要應(yīng)用熒光偏振免疫法對(duì)6名燒傷患者靜脈滴注奈替米星的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行研究，同時(shí)對(duì)臨床療效及不良反應(yīng)進(jìn)行觀察。結(jié)果：燒傷患者靜脈滴注奈替米星后，均呈現(xiàn)二房室動(dòng)力學(xué)模型，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：血藥峰濃度Cmax=44.3±16.0g.ml-1，分布容積Vc=0.15±0.06L.kg-1，消除相半衰期T1/2=3.0±1.0h。一天一次單獨(dú)給藥能殺滅金黃色葡萄球菌和凝固酶(-)葡萄球菌，連續(xù)

2、用藥7d未發(fā)現(xiàn)明顯的肝、腎、神經(jīng)毒性及過(guò)敏反應(yīng)。結(jié)果表明：腎功能正常的燒傷患者可參考推薦的給藥方案；400mg.d-1，一天一次給藥可產(chǎn)生較強(qiáng)的抗菌作用，同時(shí)具有良好的安全性。關(guān)鍵詞奈替米星，燒傷患者，藥動(dòng)學(xué)，療效，不良反應(yīng)奈替米星(Netilmicin)是一種新的半合成氨基糖苷類(lèi)抗生素，該藥高效、低耳腎毒性，它在燒傷患者體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)特征和防治燒傷感染中的作用尚未見(jiàn)報(bào)道。為了解奈替米星在燒傷患者中的體內(nèi)過(guò)程、療效與毒性情況，本文對(duì)奈替米星在燒傷患者體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究，同時(shí)對(duì)臨床療效、毒副反應(yīng)進(jìn)行了觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。1材料與方法1.1藥品、試劑與儀器奈替米星注射液(美國(guó)先靈葆雅公司產(chǎn)

3、品，批號(hào)：96K1217B，規(guī)格：100mg/支)；奈替米星熒光偏振免疫檢測(cè)試劑(美國(guó)雅培公司產(chǎn)品，批號(hào)：2209Q100)；熒光偏振免疫分析儀(美國(guó)雅培公司)。1.2研究對(duì)象選擇患者標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡1465歲；(2)燒傷面積20%70%；(3)腎功能正常；(4)受傷時(shí)間短，無(wú)休克表現(xiàn)，傷后未用過(guò)氨基糖苷類(lèi)抗生素；(5)聽(tīng)力正常；(6)對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素?zé)o過(guò)敏史；(7)近期未用過(guò)強(qiáng)力利尿劑、神經(jīng)-肌肉阻斷劑及腎毒性和神經(jīng)毒性藥物。入選患者一般情況見(jiàn)表1。1.3給藥方法靜脈滴注奈替米星400mg.表1燒傷患者一般情況表序號(hào)住院號(hào)性別年齡體重(kg)燒傷面積(%)1450412女425161245

4、1247女3652233451245男4070364451262女2455325451310女4057256451887女186170d-1，置于5%葡萄糖注射液中100ml30min內(nèi)滴完。每天一次，早上9時(shí)用藥，連用7d。1.4藥物動(dòng)力學(xué)研究方法用藥第3天分別于用藥前(0h)及用藥后0.5，0.67，0.83，1，1.25，1.5，2，2.5，3.5，4.5，6.5，9.5，12.5h各采靜脈血1ml，離心分離血漿，應(yīng)用熒光偏振免疫分析儀測(cè)定奈替米星的血藥濃度，應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)軟件(3P87)對(duì)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。1.5療效觀察用藥期間每天觀察患者神志、體溫、創(chuàng)面情況，用

5、藥后第3，5，7，15d做創(chuàng)面細(xì)菌培養(yǎng)加藥敏試驗(yàn)。1.6毒副反應(yīng)觀察用藥期間第3，7，15d做生化全套、肝功能、Scr、BUN檢查，第1，3，5，7，10d分別檢查聽(tīng)力、前庭毒性癥狀、過(guò)敏反應(yīng)癥狀。 2結(jié)果2.16名燒傷患者靜脈滴注400mg奈替米星達(dá)穩(wěn)態(tài)后均呈現(xiàn)二房室動(dòng)力學(xué)模型，血藥峰濃度達(dá)44.3±16.0g.ml-1。奈替米星進(jìn)入體內(nèi)后迅速分布和消除。分布容積Vc=0.15±0.06l.kg-1，消除相半衰期T1/2=3.0±1.0h。6名燒傷患者經(jīng)時(shí)血藥濃度見(jiàn)表2，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及積蓄因子R見(jiàn)表3。2.2臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查見(jiàn)表47。表26名燒傷患者靜脈滴注奈

6、替米星后經(jīng)時(shí)血藥濃度(g.ml-1)序號(hào)時(shí)間(h)00.50.670.8311.251.522.53.54.56.59.512.510.0024.2318.4015.6113.0410.848.116.384.393.252.341.300.540.2720.0758.0229.3023.7118.4516.8514.2711.629.286.003.882.040.950.3431.2033.7224.0119.1317.2014.8213.4111.278.857.325.493.262.651.6940.0836.5122.3617.8714.7112.0810.606.905.924.

7、183.291.891.020.5250.0667.1442.4828.0224.2321.8018.5013.1610.575.724.322.481.050.4260.2446.0928.4520.8718.5816.3013.809.648.465.564.122.481.390.870.344.327.520.917.715.513.19.87.95.33.92.21.30.7±s0.516.08.44.53.93.93.52.72.31.41.00.70.70.5表36名燒傷患者靜脈滴注奈替米星后藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)序號(hào)T1/2(h)T1/2(h)K10(h-1)K21(h-1)

8、K12(h-1)Vc(L.kg-1)CLs(L.h-1)AUC(g.ml-1.h-1)R10.432.520.75550.55590.59230.25069.6641.431.00120.162.071.40562.32451.05880.07195.2676.101.00030.614.920.38270.47790.41950.17274.6386.451.03540.342.950.81370.89070.59710.16107.2155.501.00450.362.300.87980.69890.66390.09414.7284.751.00160.463.370.63860.5885

9、0.48510.14315.5771.771.0070.43.00.80.90.60.156.269.31.008±s0.21.00.30.70.20.061.917.60.014表4燒傷患者給藥前、后臨床表現(xiàn)(單位：人數(shù))癥狀或體征時(shí)間(d)給藥前1234567高熱00023431消化道00011100第八顱神經(jīng)00000000神經(jīng)肌肉00000000尿異常00000000創(chuàng)面感染00000000過(guò)敏反應(yīng)00000000表5燒傷患者給藥前、后白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類(lèi)結(jié)果(×109.L-1/%)序號(hào)住院號(hào)給藥前給藥后(d)715145041216.1/8916.8/9112.4/8

10、3245124724.9/9317.3/9015.8/78345124518.6/9216.2/925.2/80445126222/9116.2/9314.2/87545131015/9013.9/8111.4/78645188721.9/8811.4/91表6燒傷患者給藥前、后肝腎功能異常的人數(shù)指標(biāo)給藥前給藥后(d)3715ALT(輕/重)1/0/4/02/1GGT(輕/重)0/0/1/20/2BUN，Cr0000尿常規(guī)(輕/重)1/0/2/03/0表7燒傷患者給藥前、后創(chuàng)面細(xì)菌培養(yǎng)與奈替米星藥敏序號(hào)住院號(hào)給藥前給藥后(d)357151450412-綠膿/R2451247-金葡/R-3451

11、245-4451262-5451310凝固酶(-)葡/S-金葡/S金葡/S凝固酶(-)葡/S6451887-3討論3.1本實(shí)驗(yàn)燒傷患者消除半衰期較國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的長(zhǎng)1.2，這可能與燒傷病理狀況有關(guān)。另外實(shí)驗(yàn)對(duì)象消除半衰期波動(dòng)較大，這是否與燒傷面積、燒傷程度不同有關(guān)還待進(jìn)一步研究。3.2按每天400mg，一天一次方案給藥，給藥后12h內(nèi)血藥濃度遠(yuǎn)高于大部分敏感菌MIC(0.25g.ml-1)2，7h內(nèi)血藥濃度均在敏感細(xì)菌的MIC上限(2g.ml-1)2以上。另外，奈替米星有長(zhǎng)達(dá)12h的后效應(yīng)(PAE)，而且這種后效應(yīng)隨劑量的增加而延長(zhǎng)，藥物排泄也隨之減慢。所以，從藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)角度看，本給藥方案具有較強(qiáng)大的殺菌作用。從臨床療效觀察分析，也證明了奈替米星的抗感染效果是良好的。3.3本研究中采用一天一次給藥而且采用最高推薦劑量，但未見(jiàn)明顯的耳、腎毒性和神經(jīng)-肌肉中毒癥狀。6例中有個(gè)別患者用藥后肝功能指標(biāo)有變化，這是由燒傷病理變化而引起的，符合燒傷病理變化規(guī)律。另外，6例患者中未見(jiàn)積蓄作用和過(guò)敏反應(yīng)，這顯示了奈替米星一天一次給藥具有良好的安全性和可行性。3.4對(duì)腎功能正常非致命性感染及無(wú)免疫功能缺陷的成年人推薦將一天的劑量一次給完，其好處在于增