鹽酸苯海索的合成

1、鹽酸苯海索的合成摘要 目的：掌握無水反應的操作要點、Grignard試劑的制備及應用。 方法：以苯乙酮為原料經(jīng)Mannich反應、Grignard 反應、水解制得鹽酸苯海索。 結果：目標化合物經(jīng)TG/DTGS合熱分析儀測定熔點為251.7 C;依法進行酸度檢查pH=5.13 ; 哌啶苯丙酮的限量檢查依法測得吸光度為 0.621，目標化合物經(jīng)1H-NMF譜示結構正確，總收率為 25.83%。結論：該方法 可以合成鹽酸苯海索，但收率較低，有待進一步優(yōu)化。關鍵詞：抗帕金森藥；Grignard試劑；鹽酸苯海索；合成0引言鹽酸苯海索（安坦）為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗帕金森病藥（antiparkinsonian），

2、可以選擇性阻斷紋狀體的膽堿能神經(jīng)通路，而對外周神經(jīng)系統(tǒng)作用較小，從而有利于恢復帕金森病患者腦內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿的平衡，改善患者的帕金森病癥狀。臨床用于帕金森病、帕金森綜合癥的治療，也可用于改善藥物 引起的錐體外系反應。合成路線本次實驗采用的合成方法是苯乙酮與多聚甲醛、哌啶鹽酸鹽經(jīng)Mannich反應制得3 -哌啶苯丙 酮鹽酸鹽，再與環(huán)己基氯化鎂發(fā)生格式反應，產(chǎn)物經(jīng)水解得到鹽酸苯海索1。合成路線見圖1。OMgCIFigure 1 Synthesis of 1 -o?cloliexyl-l-phenyl-3-( 1 - piperidyl) - 2-propanol hydrochloridea+b

3、 Reflux, Ih40°C, reflux 30min展1 *(警吧7%).85°C,reflux, l,5h-HC1b-HCI比0 .IF2實驗部分熔點采用WRS-2/型熔點測定儀測定；pH采用EUTECH pH51型臺式酸度計測定；吸光度采用島津UV2450型紫外分光光度計測定；1H-NM譜采用Bruker Avance-300型核磁共振儀測定。2.1哌啶鹽酸鹽的合成在附有攪拌器、恒壓滴液漏斗、球形冷凝管（接HCI氣體吸收裝置）的250ml三頸瓶中，用加料漏斗依次加入哌啶18ml （0.176mol ）、乙醇（95% 30ml于250ml三頸瓶中，邊攪拌邊用恒壓滴液

4、漏斗緩慢（每秒 24滴）滴加濃鹽酸16ml （ pH=2左右），反應1h，減壓蒸餾出去乙醇 和水，析出大量白色渾濁，蒸至白色糊狀，停止蒸餾，冷卻至室溫，抽濾，濾餅與烘箱（60C）干燥，產(chǎn)物為白色固體，共11.32g （0.093mol ），產(chǎn)率52.87%。223-哌啶苯丙酮鹽酸鹽的合成在附有溫度計、攪拌器、球形冷凝管的250ml三頸瓶中，用加料漏斗依次加入哌啶鹽酸鹽9.1g（ 0.0748mol ）、多聚甲醛 3.8g（0.1267mol ）、濃鹽酸 0.25ml、苯乙酮 8.82ml（ 0.0753mol ）、 乙醇（95% 18ml，加熱回流（T=75C）攪拌，溶液由白色變?yōu)槌蚊?，反?

5、h,反應過程TLC檢測（如圖1、2、3）,反應至多聚甲醛顆粒全部溶解后將反應液轉移至50ml錐形瓶中，水浴冷卻結晶，抽濾，濾餅乙醇（95% 10ml沖洗2次，測得洗出液pH=4。濾餅于烘箱（60C）干 燥，產(chǎn)物為白色固體，共 9.56g （0.0377mol ），產(chǎn)率50.08%。Rfb=0.8/2.5=0.32 Rf b=0.5/3.1=0.16 Rfb=1.1/5.0=0.22（1-原料點2-套點3-反應液）展開劑=石油醚：乙酸乙酯=2: 12.3 環(huán)己基氯化鎂的合成在附有攪拌器、恒壓滴液漏斗、球形冷凝管（接CaCl2干燥管）的干燥三頸瓶中，用加料漏斗依次加入鎂屑 2.05g （0.084

6、4mol ）、無水乙醚15ml、碘1小粒，混合液（由氯代環(huán)己烷11.24ml 與無水乙醚15ml混合）與恒壓滴液漏斗中，先加入2030滴，溶液為淺棕黃色，慢慢攪拌，顏色即刻褪去，此時開始慢慢滴加（每秒23滴）剩余混合液，溶液呈灰白色渾濁，加熱回流（T=35C）,反應至鎂屑全部消失，冰水浴冷卻。2.4 鹽酸苯海索的合成1在冰水與冷卻后，向反應瓶中邊攪拌邊加入3 -哌啶苯丙酮鹽酸鹽 9.56g （0.0377mol ）分三次加入，加熱回流（T=35C）,反應1.5h，冰水浴冷卻至8C,將反應物極緩慢地加入含稀鹽 酸（9% 44ml的燒杯中。冰水浴冷卻至5C以下，析出固體，抽濾，濾餅 5ml水洗2次

7、，測得洗出液pH=6,濾餅于烘箱（T=60C）干燥，得淺黃色粗品，共6.53g，產(chǎn)率51.25%?？偸章?5.83%。2.5 精制、鑒定、雜質檢查在附有冷凝管的100ml圓底燒瓶中，用加料漏斗依次加入粗品、活性碳0.15g （約為粗品的2%、乙醇20ml，加熱回流（T=90C）,趁熱過濾，濾液于 50ml錐形瓶中冷卻析晶，抽濾， 濾餅1ml乙醇洗2次，烘箱干燥（60 C）,得微黃色固體，共3.07g，收率47.01%。用WRS-2A型熔點測定儀測定 mp 245.2 C。（文獻2 : mp 258.5 C）取產(chǎn)物0.5g于100ml燒杯中，加蒸餾水50ml加熱至80C使之全部溶解 同，用EUT

8、ECHPH510 型臺式酸度計測定 pH=5.13。取產(chǎn)物0.1g于50ml燒杯中，鹽酸(1mol/l ) 1ml，加熱使之溶解，放冷，轉移至100ml容量瓶，蒸餾水定容，依法3用島津UV2450型紫外分光光度計測定247nm處吸光度為0.621。在附有冷凝管的100ml圓底燒瓶中，用加料漏斗依次加入產(chǎn)物2.45g、乙醇16ml，加熱回流，趁熱抽濾，濾液于 50ml錐形瓶冷卻結晶，抽濾，產(chǎn)物于烘箱(60C)干燥，得白色粉末，有晶體光澤，共 1.30g，收率53.06%。用 WRS-2A型熔點測定儀測定 mp 252.1 C, TG/DTG綜合 熱分析儀測定 mp 251.7 Co (文獻2 :

9、 mp 258.5 C) 1H-NMR(300 MHz, MeOD S :7.45( m,4H),7.25(s,1 H),3.47(m,2H),3.1 0(m,1 H),2.87(m,2H), 2.63(m,1H),2.42(m,2H),1.612.12(m,11H),0.921.47(m,6H)o3 結果與討論實驗以苯乙酮為原料經(jīng) Mannich反應、Grignard反應、水解制得鹽酸苯海索。Mannich反應中使用多聚甲醛代替甲醛，減少損失，整個線路收率25.83%。收率較低，主要原因為 3 -哌啶苯丙酮鹽酸鹽的合成時未反應完全，TLC示仍有較多原料未反應。參 考 文 獻:1 Gasparyan N.K.,Paronikyan R.G.,Tumadzhyan A.E.,et al.Synthesis and pharmacological activity of 1( 4-substituted phenyl ) -1-alkyl ( aryl ) -3-piperidinopropanol hydrochloridesJ