臨床試驗(yàn)稽查

1、稽查定義： 指由不直接涉及試驗(yàn)的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查， 以判定試驗(yàn)的實(shí)施、 數(shù)據(jù)的記 錄和分析是否與試驗(yàn)方案、藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范與法規(guī)要求相持。對(duì)外是監(jiān)查研究中心進(jìn)行下列稽查（ audit ），包括 IIV 期研究 ;和監(jiān)查員執(zhí)行的常規(guī)訪 視不同 ,這是由執(zhí)行者工作以外的獨(dú)立單位 臨床品質(zhì)保證負(fù)責(zé)執(zhí)行。確定臨床研究是依 從當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)和GCP、申辦者特定的SOP進(jìn)行，和臨床研究一樣，可以委托第三者，例如合 同研究者進(jìn)行稽查工作。 目的不是重復(fù)訪視時(shí)的數(shù)據(jù)查證工作， 而是抽樣驗(yàn)證整個(gè)臨床研究 的執(zhí)行是否有效和符合所有要求。1）隨機(jī)稽查 在公司內(nèi)隨機(jī)挑選研究項(xiàng)目、研究者作稽查。 每一多中心研究

2、，隨機(jī)挑選一個(gè) /多個(gè)中心作稽查；或基于征集受試者數(shù)目（例如 招收很多受試者的中心）進(jìn)行；或在研究開始早期，挑選一二個(gè)中心進(jìn)行稽查（通 常是第一次合作的中心） ，以觀察可能潛在的問題、困難和研究中心的一般工作狀 況。 尋因稽查 基于問題的出現(xiàn)而進(jìn)行，例如研究期間某一中心出現(xiàn)了特別多副反應(yīng) 或失訪、或出現(xiàn)某些特殊非預(yù)期反應(yīng)、監(jiān)查員進(jìn)行訪視后報(bào)告研究中心可能出現(xiàn)問 題；或準(zhǔn)備研究者接受政府當(dāng)局視察等。當(dāng)然，稽查的迫切性有先后次序，若是公司的重點(diǎn)研究或是數(shù)據(jù)將送呈新藥上市注冊等， 瘵會(huì)獲得優(yōu)先處理?；閮?nèi)容包括：研究者負(fù)責(zé)的工作，申辦者/監(jiān)查咒的負(fù)責(zé)的工作、法規(guī)文件、原始資料轉(zhuǎn)錄 CRF 的準(zhǔn)確性（

3、隨機(jī)抽查） 、適當(dāng)清點(diǎn)藥物、研究中心工作人員、執(zhí)行研 究情況、詳細(xì)報(bào)告。研究開始前進(jìn)行的稽查，一般應(yīng)用于委托新研究中心進(jìn)行和I 期臨床研究。其他臨床研究的稽查，如果在研究者開始早期或進(jìn)行中舉行，稽查報(bào)告和建議可以幫助改善研究的進(jìn)行， 即是說，事情可能仍或挽救，因此，所有研究參與者（監(jiān)查員、研究員、數(shù)據(jù)員等）均應(yīng)該 持合作態(tài)度，予以協(xié)助，監(jiān)查員更應(yīng)該視為在職培訓(xùn)的一部分，以期提高本身專業(yè)素質(zhì)的水 平。也有研究完結(jié)后，數(shù)據(jù)庫凍結(jié)后或報(bào)告表前的品質(zhì)確定?；閳?bào)告總結(jié)一般如下：（1）發(fā)現(xiàn)沒有問題少許問題但不影響數(shù)據(jù)的有效性和可靠性需跟進(jìn)以確定結(jié)果的可靠性；嚴(yán)重影響結(jié)果可靠性。2）結(jié)果 不需要跟進(jìn)改善工

4、作 需要采取改善工作 需要進(jìn)行培訓(xùn)或增進(jìn)專業(yè)知識(shí)報(bào)告是絕對(duì)機(jī)密的公司內(nèi)部文件，限量和控制流通，但不能和研究者檔案存放在一起， 要分開存放在品質(zhì)保證文件夾內(nèi)。 為了保持稽查的獨(dú)立性， 政府當(dāng)局視察時(shí)也不能查閱稽查 報(bào)告，除非有證據(jù)顯示違反了 GCP 或牽涉到法律問題。研究者一般不會(huì)被獲發(fā)詳細(xì)報(bào)告， 只會(huì)發(fā)給稽查證明書， 證明該中心曾被稽查， 列出被 稽查者和研究項(xiàng)目的詳細(xì)資料、稽查方法簡介、稽查日期和證書發(fā)出時(shí)間?？墒?， 稽查員的工作范圍只限于在報(bào)告內(nèi)提出改善建議， 是否落實(shí)執(zhí)行和怎樣落實(shí)是由 臨床研究者自行決定， 所以，最好能同時(shí)制訂執(zhí)行跟進(jìn)改善工作的時(shí)間表， 確定建議的落實(shí)。一般人對(duì)稽查的印

5、象主要是批評(píng)研究的進(jìn)行情況，找出方案的偏離，評(píng)核受試者依從性等。 其實(shí)，如發(fā)現(xiàn)方案不切實(shí)際、 CRF 難于填寫、或設(shè)計(jì)不良以致大多數(shù)中心需要填寫大量存 疑數(shù)據(jù)更正表等，這是有關(guān)統(tǒng)計(jì)和標(biāo)準(zhǔn)操作素質(zhì)水平。視查 /查核定義：藥品監(jiān)督管理部門對(duì)有關(guān)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)文件、設(shè)施、記錄和其他方面進(jìn)行官方審閱， 視查可以在試驗(yàn)單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進(jìn)行。視查 /查核是政府藥政部門執(zhí)行和 “稽查”，是批準(zhǔn)上市申請(qǐng)步驟的一部分，目的是評(píng)估、 檢查和確定呈交的臨床研究數(shù)據(jù)。 研究中心、 申辦者和合同研究者皆是視查范圍。 可以是針對(duì)研究者的隨機(jī)抽查、也可以是針對(duì)研究員， 例如：重要研究、研究員參與大量研究

6、工作從 事研究員?？埔酝獾恼n題、研究中心問題。一般視查分為以下方面：（1）常規(guī)視查 定期執(zhí)行，通常是決定批準(zhǔn)藥物注冊上市的步驟之一。（2）尋因視查 基于問題的出現(xiàn)而進(jìn)行，例如懷疑有問題或出現(xiàn)狀況、檢查 數(shù)據(jù)后決定進(jìn)行視查。（3）視查內(nèi)容 以 FDA 為例，視查中心一般包括：法規(guī)和管理；、小,方案；受試者記錄、其他研究者記錄； 簽署的受試者知情同意書； 研究者手冊； 申辦者； 研究藥物點(diǎn)算； 研究檔案儲(chǔ)存； 計(jì)算機(jī)或電子數(shù)據(jù)系統(tǒng)； 標(biāo)本收集。如研究中心接獲視查通知， 該研究中心人員便要作出適當(dāng)準(zhǔn)備， 目的不是掩飾過失 或疏忽。而是準(zhǔn)確掌握和了解所有有關(guān)研究的情況，有助于視查進(jìn)行時(shí)解答疑問、避免

7、誤解。可是，這些視查可能是在研究者結(jié)束一段時(shí)間才執(zhí)行，人事變更，當(dāng)時(shí)真正參與 工作的人員已經(jīng)離開，所有，完善的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范和準(zhǔn)確依從GCP 執(zhí)行研究工作其實(shí)是最有效的預(yù)備方法。藥檢部門人員事先會(huì)從申辦者 /CRO 取得：研究者方案和所有修正本、研究者手冊、 CRF 和存疑表數(shù)據(jù)更正表、不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)和死亡的總結(jié)列表作預(yù)先準(zhǔn)備。視 察當(dāng)天，申辦者應(yīng)該派遣一特定人員幫助解答有關(guān)問題，視察地點(diǎn)應(yīng)該為準(zhǔn)備有桌椅和 復(fù)印機(jī)、電話、傳真機(jī)等設(shè)備的辦公室。視察員可查看受試者檔案和其他原始資料，研 究者和申辦者代表盡力協(xié)助視察的進(jìn)行， 亦可作為改進(jìn)將來研究工作和專業(yè)的培訓(xùn)方法 之一。答優(yōu)秀的監(jiān)查員所應(yīng)

8、具備的素質(zhì)1. 責(zé)任感。是自己的項(xiàng)目，就要把它放在心上，項(xiàng)目進(jìn)展到什么時(shí)候，下一步該做什么，要 心中有數(shù)。臨床試驗(yàn)牽涉到各個(gè)環(huán)節(jié)，有很多環(huán)節(jié)，很多步驟不是串聯(lián)的，而是并聯(lián)的，可 以同期進(jìn)行的。老板不催，客戶不催，自已不重視，不放在心上的話，進(jìn)度肯定會(huì)慢的。臨 床試驗(yàn)沒有順利的項(xiàng)目，做了十幾個(gè)項(xiàng)目，我感覺是這樣的。2. 想到就馬上去做，也叫行動(dòng)能力。有的人屬于內(nèi)斂，善于思考型人，我自己就是。但在這 一行，一定要克服這個(gè)弱點(diǎn)，很多時(shí)候，等所有的條件都齊了的時(shí)候，往往變數(shù)也增加了， 趕早不趕晚。這一點(diǎn)要切記。3. 不要滿足于已有的結(jié)論。試驗(yàn)進(jìn)行中往往有的中心進(jìn)度慢，去監(jiān)查時(shí)研究者常說的話是病 人太少

9、， 不要滿足于這個(gè)結(jié)論， 研究者說的病人少是指他自己的病人少， 其他人呢？其做試 驗(yàn)的動(dòng)力怎樣？是不是在提條件？他是在訴苦， 還是在推諉？有季節(jié)因素嗎？地域因素呢？ 其他試驗(yàn)的競爭性因素？對(duì)方案理解出現(xiàn)偏差？入選尺度太嚴(yán)？說服力太差？沒有得力的招募措施？4. 知識(shí)準(zhǔn)備。必要的知識(shí)準(zhǔn)備是要有的，不必成為專家，你也成為不了，但知識(shí)欠缺，很難 獲得有些研究者的認(rèn)同，做起工作來就困難。關(guān)鍵的知識(shí)點(diǎn)在于所要研究疾病的發(fā)生機(jī)制， 主要的治療措施，本研究藥物的作用機(jī)理，可能的不良反應(yīng)； 另外就是方案，一定要理解吃 透，大部分的研究者對(duì)方案的理解沒有一個(gè)優(yōu)秀的監(jiān)查員來得深刻， 所以在試驗(yàn)中會(huì)有一些 問題要問。

10、另外最重要的一點(diǎn)是記住立題依據(jù)， 試驗(yàn)中需要關(guān)注什么： 不良反應(yīng)？還是療效？ 哪一部分的不良反應(yīng)，哪方面的療效。5. 勤勞。這里指的是多跑醫(yī)院，如果我只是監(jiān)查員，白天我不會(huì)，也不愿呆在辦公室里，去 醫(yī)院，先約好，提前到。看看門診量，看看床位數(shù)，弄清楚科里有幾個(gè)試驗(yàn)，有幾個(gè)同類的 試驗(yàn)， 搞明白研究者上班或出診的時(shí)間， 什么時(shí)間方便接待你，檢驗(yàn)科下午讓不讓抽血，周 六周日醫(yī)院上不上班，如果有病人來不讓抽血怎么辦，慢性病，門診來源為主的， 可不可以 發(fā)展社區(qū)醫(yī)院？他們填表了嗎？不光是 CRF 表，藥品發(fā)放儲(chǔ)存對(duì)不對(duì)，研究者近期會(huì)不會(huì) 出差求學(xué)，會(huì)不會(huì)輪轉(zhuǎn)到其他科？節(jié)假日放幾天，病人來隨訪怎么辦？如

11、果更改隨訪時(shí)間， 還是不是在窗口期內(nèi)？有不良反應(yīng)嗎？隨訪期長的病人會(huì)不會(huì)來？脫落率怎樣？如果控 制？ 我覺得以上這些比學(xué)歷、 文憑重要多了， 如果能做到這些， 溝通能力和經(jīng)驗(yàn)自然會(huì)水漲船高， 那么你的月薪也該值 5000 了?；榈某绦虮M管不同的稽查類型在內(nèi)容上各有側(cè)重， 但其方法和程序是類似的， 現(xiàn)以研究項(xiàng)目稽查 為例說明如下。1) 準(zhǔn)備與計(jì)劃稽查的準(zhǔn)備階段主要包括選擇臨床試驗(yàn)項(xiàng)目、明確試驗(yàn)方案中直接影響試驗(yàn)結(jié)果的關(guān)鍵因 素、確定稽查的試驗(yàn)中心和時(shí)間、 制訂稽查方案并通知被除數(shù)稽查的對(duì)象。 稽查項(xiàng)目的選擇 主要根據(jù)申辦者的新藥開發(fā)和市場戰(zhàn)略的要求。 確定稽查的對(duì)象可以是所有承擔(dān)臨床試驗(yàn)的 中

12、心，也可以是其中之一。在選擇稽查對(duì)象時(shí)主要考慮的因素是：* 第一次承擔(dān)本公司項(xiàng)目的四心；* 承擔(dān)病例數(shù)較多的中心；* 在過去的稽查中存在較大問題的中心；* 已發(fā)現(xiàn)問題跡象的中心?；榈臅r(shí)間最好在受試者入選人數(shù)在20%左右的時(shí)候，這時(shí)一方面已能夠根據(jù)入選和病例和試驗(yàn)開展的情況發(fā)現(xiàn)，另一方面在發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重質(zhì)量問題時(shí)，能夠給予及時(shí)的糾正而不至于不可彌補(bǔ)的損失。 對(duì)研究周期長的項(xiàng)目適當(dāng)增加稽查的次數(shù)。在必要的時(shí)候或者法規(guī)有要 求時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行終期稽查。2）啟動(dòng)會(huì)議在開始稽查前召開啟動(dòng)會(huì)議， 向臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的有關(guān)人員介紹本次稽查的目的、 內(nèi)容和 程序，并請(qǐng)主要研究者介紹試驗(yàn)的有關(guān)情況， 包括有關(guān)人員的基本情況

13、及 GCP和SOP的培 訓(xùn)情況、倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)情況、知情同意書的簽署情況、入選病例情況和試驗(yàn)進(jìn)展情況等。3）查看試驗(yàn)相關(guān)資料和有關(guān)文件文件審查的內(nèi)容包括：試驗(yàn)方案和研究計(jì)劃及其修改是否經(jīng)過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)、SOP及修改、原始記錄、病例報(bào)告表、儀器設(shè)備校準(zhǔn)及驗(yàn)證記錄、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)開發(fā)及驗(yàn)證文件、當(dāng)鄉(xiāng)士土慝+竺竺心£口報(bào)口等等。4）現(xiàn)場查看內(nèi)容一般包括：是否存在GCP所要求的所有檔案資料。包括法規(guī)部門、倫理委員會(huì)批涵、試驗(yàn)方案、研究者說明書、各種合同、研究者簡歷、簽署的知情同意書、 原始數(shù)據(jù)檔案、病例報(bào)告表、不良事件報(bào)告表、有關(guān)通信、電話報(bào)告、傳真、藥品簽收、發(fā)放及回收表、監(jiān)查訪視報(bào)告原始

14、數(shù)據(jù)和CRF的核對(duì)。核對(duì)的重點(diǎn)是：是否存在所有的原始數(shù)據(jù)； 比較CRF和原始 數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性、可讀性；任何遺漏、不符和修改是否有說明、記錄和存檔。查看儀器設(shè)備。包括就診設(shè)施、實(shí)驗(yàn)室設(shè)施、計(jì)算機(jī)設(shè)施、儀器保養(yǎng)、維修、監(jiān)測記 錄和檔案等。查看藥品的儲(chǔ)存和管理。包括：藥品的使用、分發(fā)、回收制度和記錄；藥品的儲(chǔ)存條 件；清點(diǎn)已用藥、待發(fā)藥、歸還藥和已被銷毀藥；查看所有有關(guān)藥品的入出記錄和檔案、 入現(xiàn)出不符的說明、記錄和存檔等。查看監(jiān)查員職責(zé)的履行情況。包括：在試驗(yàn)啟動(dòng)前是否有對(duì)有關(guān)人員進(jìn)行了充分的試 驗(yàn)方案和GCP的培訓(xùn)；監(jiān)查和時(shí)間、頻度和內(nèi)容是否適當(dāng)；對(duì)訪視中發(fā)現(xiàn)的問題的記錄、 糾正、跟蹤情況

15、；訪視的文件、電話記錄、傳真等資料是否保存齊全等。5) 詢問有關(guān)人員對(duì)參加臨床試驗(yàn)的人員進(jìn)行抽查和詢問是非常重要的稽查手段，臨床試驗(yàn)的研究者承擔(dān)了許多任務(wù)，因此稽查員必須確定誰在真正參與本試驗(yàn)項(xiàng)目，而且是否真正符合既定的條件，自始至終遵循GCP、SOP和試驗(yàn)方案的要求盡職盡責(zé)。根據(jù)研究者提供的研究人員清單來 進(jìn)行有關(guān)人員的詢問是非常有幫助的。在詢問前，稽查員要明確稽查的目的，在詢問前要有針對(duì)性且注意一定的談話技巧， 以真正得到一手信息。一般需要明確下列幾個(gè)方面：明確試驗(yàn)項(xiàng)目；盡量使用含義明確的詞匯；避免使用模棱兩可的問題；引導(dǎo)被詢問者就特定的問題進(jìn)行具體清淅的回答，避免泛泛作答；確定提問的順序

16、，一般從被問者感興趣和容易回答的問題開始；注意問題的邏輯順序，要預(yù)先注意到前一個(gè)問題可能會(huì)影響到下一個(gè)問題的回答的可詢問的目的是發(fā)現(xiàn)問題，因此不要輕易對(duì)回答的問題作出評(píng)價(jià)性的結(jié)論，避免影響被 許多被詢問者的回答。6) 結(jié)束會(huì)議和答辯監(jiān)查員參加的結(jié)束會(huì)議,在稽查結(jié)束時(shí)，要召開研究者、檔案管理人員及其他有關(guān)人員、 陳述發(fā)現(xiàn)的問題，并允許上述人員對(duì)有關(guān)問題進(jìn)行解釋或答辯。7) 稽查報(bào)告和跟蹤在稽查結(jié)束后，稽查員要向申辦者管理層及臨床試驗(yàn)研究者提前提交書面報(bào)告。在報(bào)告中要稽查時(shí)同現(xiàn)問題、依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)(GCP、試驗(yàn)方案、法規(guī)或 SOP)，并得出改進(jìn)和建議。起草稽查報(bào)告時(shí)應(yīng)當(dāng)遵循下列原則：要考慮閱讀者的理解水平。避免采用專業(yè)性太強(qiáng)或容易引起歧義或誤解的語言，盡可 能使用大多數(shù)人都熟悉的詞匯。緊扣試驗(yàn)的目的?；閳?bào)告應(yīng)當(dāng)只描述事實(shí)，摒棄累贅的討論和評(píng)述。好的稽查報(bào)告 必須緊扣試驗(yàn)的目的，提出的問題一經(jīng)解決就能夠達(dá)到稽查的目的。有所選擇。任何報(bào)告都江堰市不能包羅萬象，必須突出重點(diǎn)。細(xì)節(jié)術(shù)多可能會(huì)模糊了 重點(diǎn)問題。應(yīng)當(dāng)去掉所