中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)課件

1、中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)11王平山，博士教授，博士生導(dǎo)師醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)22醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）高長(zhǎng)有，馬列 編著趙長(zhǎng)生 主編中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)3人工骨人工骨醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)4醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)5

2、醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）Richard J. Lagow, at the University of Texas at Austin, developed a way of creating a strong bone-like porous structure from bone powder, which, when introduced in the body, can allow the growth of blood vessels, and which can be gradually replaced by natural bone. Artific

3、ial Bone中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)6醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）Engineers have for the first time used skin cells to create artificial bones that mimic the ability of natural bone to blend into other tissues such as tendons or ligaments. 肌腱或韌帶肌腱或韌帶 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)7醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床

4、醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）A microscopic image of a 10 mm collagen scaffold containing a uniform distribution of skin cells (blue) seeded on top of a 3-D polylysine gradient (green). 聚賴氨酸高分子聚賴氨酸高分子 膠原蛋白支架膠原蛋白支架 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)8Artificial bones created from an inkjet 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)9醫(yī)用高分子

5、材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）骨再生引導(dǎo)膜骨再生引導(dǎo)膜Guided Bone RegenerationGuided Bone Regeneration（GBRGBR）membranemembrane，是用于骨缺損修復(fù)過(guò)程防止成，是用于骨缺損修復(fù)過(guò)程防止成纖維細(xì)胞、軟組織過(guò)早的長(zhǎng)入骨缺損部位而影響纖維細(xì)胞、軟組織過(guò)早的長(zhǎng)入骨缺損部位而影響骨再生的一種生物膜。實(shí)驗(yàn)室有殼聚糖、聚酰胺骨再生的一種生物膜。實(shí)驗(yàn)室有殼聚糖、聚酰胺的引導(dǎo)膜，目前臨床上用的比較多的是聚四氟乙的引導(dǎo)膜，目前臨床上用的比較多的是聚四氟乙烯膜，不過(guò)這種膜不降解，所以存在很多問(wèn)題。烯膜，不過(guò)這種膜不降解，所以存在很多問(wèn)

6、題。使用殼聚糖之類的降解材料的話一定要控制其降使用殼聚糖之類的降解材料的話一定要控制其降解速率。同時(shí)可以在膜材中載入藥物或因子。解速率。同時(shí)可以在膜材中載入藥物或因子。中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)10代表性組織工程產(chǎn)品及公司代表性組織工程產(chǎn)品及公司產(chǎn)產(chǎn) 品品公公 司司Thanscyte 皮膚取代物，皮膚取代物，Dermagraft 皮服移植物皮服移植物 Advanced Tissue Science，La Jolle，CA，USATerudermis 雙層人工真皮雙層人工真皮 Tervmo， JapanApligraf 雙層人工皮膚雙層人工皮膚Novartis

7、Pharmaceuticals Corporation Cartice 軟骨修復(fù)產(chǎn)品軟骨修復(fù)產(chǎn)品Genzyme Biosurgery，Cambridge， MA， USAOP-1 骨生長(zhǎng)因子骨生長(zhǎng)因子Curis Cambridge，MA, USA用于泌尿和婦科重建產(chǎn)品用于泌尿和婦科重建產(chǎn)品Dermalogen&DermoplantCoolagenesis, Beverly, MA, USA醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)11高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料

8、醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）簡(jiǎn)介：簡(jiǎn)介：在藥物制劑領(lǐng)域中，高分子材料的應(yīng)用具有久遠(yuǎn)在藥物制劑領(lǐng)域中，高分子材料的應(yīng)用具有久遠(yuǎn)的歷史。人類從遠(yuǎn)古時(shí)代在謀求生存和與疾病斗的歷史。人類從遠(yuǎn)古時(shí)代在謀求生存和與疾病斗爭(zhēng)的過(guò)程中，廣泛地利用天然的動(dòng)植物來(lái)源的高爭(zhēng)的過(guò)程中，廣泛地利用天然的動(dòng)植物來(lái)源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、膠質(zhì)等作為分子材料，如淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、膠質(zhì)等作為傳統(tǒng)藥物制劑的黏合劑、賦形劑、助懸劑、乳化傳統(tǒng)藥物制劑的黏合劑、賦形劑、助懸劑、乳化劑。劑。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)12高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥

9、物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）History:History:上世紀(jì)上世紀(jì)3030年代以后，合成的高分子材料大量涌現(xiàn)，年代以后，合成的高分子材料大量涌現(xiàn)，在藥物制劑的研究和生產(chǎn)中的應(yīng)用日益廣泛?？稍谒幬镏苿┑难芯亢蜕a(chǎn)中的應(yīng)用日益廣泛?？梢哉f(shuō)任何一種劑型都需要利用高分子材料，而每以說(shuō)任何一種劑型都需要利用高分子材料，而每一種適宜的高分子材料的應(yīng)用都使制劑的內(nèi)在質(zhì)一種適宜的高分子材料的應(yīng)用都使制劑的內(nèi)在質(zhì)量或外在質(zhì)量得到提高。量或外在質(zhì)量得到提高。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)13高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在

10、藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）上世紀(jì)六十年代開始上世紀(jì)六十年代開始, ,大量新型高分子材料進(jìn)入大量新型高分子材料進(jìn)入藥劑領(lǐng)域藥劑領(lǐng)域, ,推動(dòng)了藥物緩控釋劑型的發(fā)展推動(dòng)了藥物緩控釋劑型的發(fā)展. .這些高這些高分子材料以不同方式組合到制劑中分子材料以不同方式組合到制劑中, ,起到控制藥起到控制藥物的釋放速率物的釋放速率, ,釋放時(shí)間以及釋放部位的作用。釋放時(shí)間以及釋放部位的作用。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)14高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)

11、）（臨床醫(yī)學(xué)）19751975年，首次報(bào)道了將聚乳酸年，首次報(bào)道了將聚乳酸(PLA)(PLA)作為溶蝕性骨架用作為溶蝕性骨架用于藥物的長(zhǎng)效控制釋放，提出用于藥物的長(zhǎng)效控制釋放，提出用PLAPLA作為緩釋基質(zhì)來(lái)控作為緩釋基質(zhì)來(lái)控制生物活性物質(zhì)的釋放。其優(yōu)點(diǎn)有：聚合物載體無(wú)毒；制生物活性物質(zhì)的釋放。其優(yōu)點(diǎn)有：聚合物載體無(wú)毒；按藥物的要求，可以通過(guò)改變共聚物的組成來(lái)控制其按藥物的要求，可以通過(guò)改變共聚物的組成來(lái)控制其降解速度；緩釋劑載體可通過(guò)溶液或熔體來(lái)制作，降解速度；緩釋劑載體可通過(guò)溶液或熔體來(lái)制作， 這樣就可以方便地獲得緩釋設(shè)計(jì)效果。這樣就可以方便地獲得緩釋設(shè)計(jì)效果。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床

12、醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)15高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）藥物緩釋體系有利于提高藥物療效、降低毒副作用，可藥物緩釋體系有利于提高藥物療效、降低毒副作用，可減輕病人多次用藥的痛苦，對(duì)于提高臨床用藥水平來(lái)說(shuō)減輕病人多次用藥的痛苦，對(duì)于提高臨床用藥水平來(lái)說(shuō)具有重大意義，在藥物緩釋體系中，除藥物本身外，具有重大意義，在藥物緩釋體系中，除藥物本身外， 藥物載體也扮演著重要角色，一般來(lái)說(shuō)，藥物載體是由藥物載體也扮演著重要角色，一般來(lái)說(shuō)，藥物載體是由高分子材料來(lái)充當(dāng)?shù)?，包括天然高分子材料和合成高分高分子材?/p>

13、來(lái)充當(dāng)?shù)?，包括天然高分子材料和合成高分子材料，由于天然高分子載體材料不能完全適合應(yīng)用要子材料，由于天然高分子載體材料不能完全適合應(yīng)用要求，所以生物降解性合成高分子材料愈來(lái)愈受重視。求，所以生物降解性合成高分子材料愈來(lái)愈受重視。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)16高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）近年來(lái)國(guó)內(nèi)外生物降解性合成高分子材料近年來(lái)國(guó)內(nèi)外生物降解性合成高分子材料( (主要是聚乳主要是聚乳酸和聚己內(nèi)酯酸和聚己內(nèi)酯) )作為藥物緩釋載體的研究進(jìn)展。聚乳酸作為藥物緩釋載體的研究進(jìn)

14、展。聚乳酸(PLA) (PLA) 聚乳酸是一種具有優(yōu)良的生物相容性和可生物降聚乳酸是一種具有優(yōu)良的生物相容性和可生物降解的聚合物，是目前研究最多的聚酯類生物降解材料之解的聚合物，是目前研究最多的聚酯類生物降解材料之一。聚乳酸無(wú)毒、無(wú)刺激性、無(wú)免疫原性并且生物相容一。聚乳酸無(wú)毒、無(wú)刺激性、無(wú)免疫原性并且生物相容性好，可安全用于體內(nèi)，用作可生物降解的藥物緩釋載性好，可安全用于體內(nèi)，用作可生物降解的藥物緩釋載體，已經(jīng)得到美國(guó)體，已經(jīng)得到美國(guó)FDAFDA的認(rèn)可。的認(rèn)可。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)17高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用

15、醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）實(shí)例：實(shí)例：1. 1. 一種類神經(jīng)緊張劑的釋放體系使用一種類神經(jīng)緊張劑的釋放體系使用PLAPLA分子量為分子量為20002000時(shí)，最初的爆發(fā)式釋藥量為時(shí)，最初的爆發(fā)式釋藥量為20%20%，其后的一個(gè)月只有緩，其后的一個(gè)月只有緩慢地釋放。當(dāng)慢地釋放。當(dāng)PLAPLA分子量為分子量為40004000及及60006000時(shí)，體外條件下時(shí)，體外條件下開始只有較小的爆發(fā)式釋放，隨后的開始只有較小的爆發(fā)式釋放，隨后的2-32-3周內(nèi)沒(méi)有明顯周內(nèi)沒(méi)有明顯的釋放，其后在至少的釋放，其后在至少5 5周時(shí)間內(nèi)仍有藥物釋放。用無(wú)定周時(shí)間內(nèi)仍有藥物釋放。用無(wú)定形形

16、PLAPLA制備的制備的微球微球，顯示了爆發(fā)性藥物釋放并在其后的，顯示了爆發(fā)性藥物釋放并在其后的兩個(gè)月內(nèi)顯示緩釋特性。與此相反，用兩個(gè)月內(nèi)顯示緩釋特性。與此相反，用半結(jié)晶狀半結(jié)晶狀PLAPLA制制備的微球，在備的微球，在6h6h內(nèi)就釋放了全部藥量。內(nèi)就釋放了全部藥量。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)18高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）2. 2. 以聚乳酸納米纖維為載體，可制備了卡莫氟以聚乳酸納米纖維為載體，可制備了卡莫氟- -聚乳酸聚乳酸納米纖維藥物緩釋體系，其體外藥物釋放性

17、能，結(jié)果表納米纖維藥物緩釋體系，其體外藥物釋放性能，結(jié)果表明，溶劑不同，纖維的形貌有很大差別；納米纖維體外明，溶劑不同，纖維的形貌有很大差別；納米纖維體外藥物釋放速度也大不相同；隨著溶液的導(dǎo)電性和介電常藥物釋放速度也大不相同；隨著溶液的導(dǎo)電性和介電常數(shù)的增加，靜電納米纖維的直徑明顯變小，纖維表面也數(shù)的增加，靜電納米纖維的直徑明顯變小，纖維表面也逐漸光滑；納米纖維的形貌對(duì)體外藥物釋放速度有較大逐漸光滑；納米纖維的形貌對(duì)體外藥物釋放速度有較大影響。影響。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)19高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材

18、料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）通過(guò)開環(huán)聚合，熔融縮聚和酯交換反應(yīng)，可制得高分子通過(guò)開環(huán)聚合，熔融縮聚和酯交換反應(yīng)，可制得高分子量聚乳酸蓖麻油酸共聚酯，這類聚酯對(duì)水溶性抗癌藥物量聚乳酸蓖麻油酸共聚酯，這類聚酯對(duì)水溶性抗癌藥物在磷酸鹽緩沖液的條件下進(jìn)行釋放，前在磷酸鹽緩沖液的條件下進(jìn)行釋放，前6060天聚合物幾乎天聚合物幾乎不發(fā)生變化，藥物能以持續(xù)濃度釋放，而且高水溶性抗不發(fā)生變化，藥物能以持續(xù)濃度釋放，而且高水溶性抗癌藥物在這種聚乳酸的釋放速率要比低水溶性抗癌藥物癌藥物在這種聚乳酸的釋放速率要比低水溶性抗癌藥物高。聚己內(nèi)酯酸高。聚己內(nèi)酯酸(PCL)(PCL)聚己內(nèi)酯是具有良好藥物通透

19、性聚己內(nèi)酯是具有良好藥物通透性能的高分子材料，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)有廣泛的應(yīng)用，所以能的高分子材料，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)有廣泛的應(yīng)用，所以對(duì)對(duì)PCLPCL的研究也很多。的研究也很多。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)20高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）早在早在7070年代就提出年代就提出PCLPCL可用作藥物控釋載體，并對(duì)其藥可用作藥物控釋載體，并對(duì)其藥物通過(guò)性和生物降解性進(jìn)行了系統(tǒng)研究。物通過(guò)性和生物降解性進(jìn)行了系統(tǒng)研究。PCLPCL的降解分的降解分兩個(gè)階段進(jìn)行：第一個(gè)階段為分子量不斷下

20、降但不發(fā)生兩個(gè)階段進(jìn)行：第一個(gè)階段為分子量不斷下降但不發(fā)生形變和失重，起始分子量形變和失重，起始分子量6.66.6萬(wàn)的萬(wàn)的PCLPCL在體內(nèi)可以完整保在體內(nèi)可以完整保存存2 2年；第二階段是低分子量的年；第二階段是低分子量的PCLPCL開始變?yōu)樗槠l(fā)生開始變?yōu)樗槠l(fā)生失重，最終降解物逐漸被有機(jī)體吸收和排泄而不蓄積于失重，最終降解物逐漸被有機(jī)體吸收和排泄而不蓄積于體內(nèi)，因此可以用作體內(nèi)的藥物控制釋放材料。體內(nèi)，因此可以用作體內(nèi)的藥物控制釋放材料。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)21緩控釋制劑的特點(diǎn)緩控釋制劑的特點(diǎn): : 對(duì)半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可以減少服藥

21、次數(shù)，對(duì)半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，使用方便。提高病人順應(yīng)性，使用方便。 使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。毒副作用。 可減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥可減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效。效。 不是所有的藥物都適合制成緩控釋制劑，如劑量很大不是所有的藥物都適合制成緩控釋制劑，如劑量很大（大于（大于1g1g）、半衰期很長(zhǎng)（大于）、半衰期很長(zhǎng)（大于24h24h）、不能在小腸下）、不能在小腸下端有效吸收的藥物等。端有效吸收的藥物等。醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)

22、）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)22緩控釋制劑的不足：緩控釋制劑的不足： 在臨床應(yīng)用中對(duì)劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如果遇在臨床應(yīng)用中對(duì)劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如果遇到某種特殊情況（如出現(xiàn)較大副反應(yīng)），往往不能到某種特殊情況（如出現(xiàn)較大副反應(yīng)），往往不能立即停止治療。立即停止治療。 緩釋制劑往往是基于健康人群的平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)緩釋制劑往往是基于健康人群的平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)而設(shè)計(jì)，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特性有所而設(shè)計(jì)，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特性有所改變時(shí)，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；改變時(shí)，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案； 制備緩、控釋制劑所涉及的設(shè)備和工藝費(fèi)用較常制備緩

23、、控釋制劑所涉及的設(shè)備和工藝費(fèi)用較常規(guī)制劑昂貴。規(guī)制劑昂貴。醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)23一、緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法一、緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法 緩、控釋制劑主要由骨架型和貯庫(kù)型兩種。緩、控釋制劑主要由骨架型和貯庫(kù)型兩種。 藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑；材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑； 藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫(kù)型緩、藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫(kù)型緩、控釋制劑。控釋制劑。 兩

24、種類型的緩、控釋制劑所涉及的釋藥原理主要有溶兩種類型的緩、控釋制劑所涉及的釋藥原理主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用。出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用。醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)24（一）溶出原理（一）溶出原理 溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)。根據(jù)溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)。根據(jù)Noyes-Noyes-WhitneyWhitney溶出速度公式，通過(guò)減少藥物的溶解度，增溶出速度公式，通過(guò)減少藥物的溶解度，增大藥物的粒徑，以降低藥物的溶出速度，達(dá)到長(zhǎng)效作大藥物的粒徑，以降低藥物的溶出速度，

25、達(dá)到長(zhǎng)效作用。用。 具體方法：具體方法： 1.1.制成溶解度小的鹽或酯制成溶解度小的鹽或酯 2.2.與高分子化合物生成難溶性鹽與高分子化合物生成難溶性鹽 3.3.控制粒子大小控制粒子大小醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)25 以擴(kuò)散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解成溶液以擴(kuò)散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解成溶液后再?gòu)闹苿┲袛U(kuò)散出來(lái)進(jìn)入體液，其釋藥受擴(kuò)散速后再?gòu)闹苿┲袛U(kuò)散出來(lái)進(jìn)入體液，其釋藥受擴(kuò)散速率的控制。藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)有以下幾率的控制。藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)有以下幾種：種： 1.1.水不溶性包衣

26、膜水不溶性包衣膜 2.2.含水性孔道的包衣膜含水性孔道的包衣膜 3.3.骨架型的藥物擴(kuò)散骨架型的藥物擴(kuò)散（二）擴(kuò)散原理（二）擴(kuò)散原理零級(jí)釋放零級(jí)釋放不呈零級(jí)釋放，符不呈零級(jí)釋放，符合合Higuchi方程方程醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)26利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的方法：利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的方法：1.1.包衣包衣2.2.制成微囊制成微囊3.3.制成不溶性骨架片劑制成不溶性骨架片劑4.4.增加粘度以減少擴(kuò)散速度增加粘度以減少擴(kuò)散速度5.5.制成植入劑制成植入劑6.6.制成乳劑制成乳劑醫(yī)用高分子材料醫(yī)

27、用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)27 釋藥系統(tǒng)決大多數(shù)取決于溶出或擴(kuò)散，但某些骨架釋藥系統(tǒng)決大多數(shù)取決于溶出或擴(kuò)散，但某些骨架型制劑，骨架本身也處于溶蝕的過(guò)程，結(jié)果使藥物型制劑，骨架本身也處于溶蝕的過(guò)程，結(jié)果使藥物擴(kuò)散的路徑長(zhǎng)度改變，形成移動(dòng)界面擴(kuò)散系統(tǒng)。擴(kuò)散的路徑長(zhǎng)度改變，形成移動(dòng)界面擴(kuò)散系統(tǒng)。 此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于材料的生物溶蝕性能不會(huì)最后此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于材料的生物溶蝕性能不會(huì)最后形成空骨架，缺點(diǎn)則是由于影響因素多，其釋藥動(dòng)形成空骨架，缺點(diǎn)則是由于影響因素多，其釋藥動(dòng)力學(xué)較難控制。力學(xué)較難控制。（三）溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合（三

28、）溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)28（四）滲透壓原理（四）滲透壓原理 利用該原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥利用該原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越。物，比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越。（水不溶性聚合物）（水不溶性聚合物）（水溶性藥物和水溶（水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料）性聚合物或其他輔料）（激光或高速機(jī)械鉆）（激光或高速機(jī)械鉆）醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)29 只要膜

29、內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋藥速率恒定，只要膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋藥速率恒定，即以零級(jí)速率釋放藥物。即以零級(jí)速率釋放藥物。 胃腸液中的離子不會(huì)滲透入半透膜，故滲透泵型片胃腸液中的離子不會(huì)滲透入半透膜，故滲透泵型片劑的釋藥速率與劑的釋藥速率與pHpH值無(wú)關(guān)，在胃中與腸中的釋藥速值無(wú)關(guān)，在胃中與腸中的釋藥速率相等。率相等。 此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于其可傳遞體積較大，理論上，此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于其可傳遞體積較大，理論上，藥物的釋放與藥物的性質(zhì)無(wú)關(guān)，缺點(diǎn)是造價(jià)貴，另藥物的釋放與藥物的性質(zhì)無(wú)關(guān)，缺點(diǎn)是造價(jià)貴，另外對(duì)溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物不適用。外對(duì)溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物不適用。醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨

30、床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)30 由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹酯，其聚合物鏈的重由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹酯，其聚合物鏈的重復(fù)單元上含有成鹽基團(tuán)，藥物可結(jié)合于樹脂上。當(dāng)帶復(fù)單元上含有成鹽基團(tuán)，藥物可結(jié)合于樹脂上。當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換基團(tuán)接觸時(shí)，通過(guò)交換有適當(dāng)電荷的離子與離子交換基團(tuán)接觸時(shí)，通過(guò)交換將藥物游離釋放出來(lái)。將藥物游離釋放出來(lái)。 樹脂樹脂+ +藥物藥物 + X+ X- - 樹脂樹脂+ +XX- - + + 藥物藥物- - 樹脂樹脂- - 藥物藥物 + Y+ Y+ + 樹脂樹脂- - -Y Y+ + + + 藥物藥物+ +

31、（五）離子交換作用（五）離子交換作用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)31二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)1.1.理化因素理化因素（1 1）劑量大?。﹦┝看笮? : 一般一般0.5-1.0g0.5-1.0g單劑量是常規(guī)制劑和單劑量是常規(guī)制劑和緩釋制劑的最大劑量。緩釋制劑的最大劑量。（2 2）pKapKa、解離度和水溶性、解離度和水溶性（3 3）分配系數(shù)）分配系數(shù)（4 4）穩(wěn)定性）穩(wěn)定性（一）影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素（一）影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)

32、）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)32（1 1）生物半衰期：半衰期）生物半衰期：半衰期1h 1h 或或 半衰期半衰期24h 24h 的藥的藥物不適宜制成緩釋制劑。物不適宜制成緩釋制劑。（2 2）吸收：緩釋制劑的釋藥速度必須比吸收速度慢，）吸收：緩釋制劑的釋藥速度必須比吸收速度慢，否則，藥物還沒(méi)有釋放完，制劑已離開吸收部位。本否則，藥物還沒(méi)有釋放完，制劑已離開吸收部位。本身吸收常數(shù)地的藥物，不太適宜制成緩釋制劑。身吸收常數(shù)地的藥物，不太適宜制成緩釋制劑。（3 3）代謝：在吸收前有代謝作用的藥物制成緩釋劑型，）代謝：在吸收前有代謝作用的藥物制成緩釋劑型，生物

33、利用度都會(huì)降低。生物利用度都會(huì)降低。生物因素生物因素醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)33（二）緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)（二）緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì) 緩釋、控釋制劑一般適用于半衰期短的藥物（緩釋、控釋制劑一般適用于半衰期短的藥物（t t1/21/2為為2-8h2-8h），半衰期小于），半衰期小于1h1h或大于或大于12h12h的藥物，一般的藥物，一般不宜制成緩釋、控釋制劑。不宜制成緩釋、控釋制劑。 劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制

34、成緩釋惑劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩釋惑控釋制劑?？蒯屩苿?抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故一般不宜制成普通緩釋、控釋制劑。一般不宜制成普通緩釋、控釋制劑。1.1.藥物的選擇藥物的選擇醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)342.2.設(shè)計(jì)要求設(shè)計(jì)要求（1 1）生物利用度（）生物利用度（bioavailability)bioavailability) 緩釋、控釋制劑的相對(duì)生物利用度一般應(yīng)在普通制緩釋、控釋制劑的相對(duì)生物利用度一般應(yīng)在普通制劑劑80%12

35、0%80%120%的范圍內(nèi)。的范圍內(nèi)。 若藥物吸收部位主要在胃和小腸，宜設(shè)計(jì)每若藥物吸收部位主要在胃和小腸，宜設(shè)計(jì)每12h12h服一服一次，若藥物在結(jié)腸也有吸收，則可考慮每次，若藥物在結(jié)腸也有吸收，則可考慮每24h24h服一次。服一次。 可通過(guò)藥物在胃腸道中的吸收速度控制適宜的制劑可通過(guò)藥物在胃腸道中的吸收速度控制適宜的制劑釋放速度和選用合適的材料保證緩釋、控釋制劑有釋放速度和選用合適的材料保證緩釋、控釋制劑有較好的生物利用度。較好的生物利用度。醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)35（2 2）峰濃度與谷濃度之比）峰

36、濃度與谷濃度之比 緩釋、控釋制劑穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普緩釋、控釋制劑穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑，也可用波動(dòng)百分?jǐn)?shù)表示。根據(jù)此項(xiàng)要求，一通制劑，也可用波動(dòng)百分?jǐn)?shù)表示。根據(jù)此項(xiàng)要求，一般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計(jì)每般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計(jì)每12h12h服一服一次，而半衰期長(zhǎng)的或治療指數(shù)寬的藥物則可次，而半衰期長(zhǎng)的或治療指數(shù)寬的藥物則可24h24h服一服一次。次。 若設(shè)計(jì)零級(jí)釋放劑型，如滲透泵，其峰谷濃度比顯著若設(shè)計(jì)零級(jí)釋放劑型，如滲透泵，其峰谷濃度比顯著低于普通制劑，此類制劑血藥濃度平穩(wěn)。低于普通制劑，此類制劑血藥濃度平穩(wěn)。醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （

37、臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)363. 3. 緩釋、控釋制劑的劑量計(jì)算緩釋、控釋制劑的劑量計(jì)算 一般根據(jù)普通制劑的用法和劑量進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)式的計(jì)算；一般根據(jù)普通制劑的用法和劑量進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)式的計(jì)算； 也可采用藥物動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算，但涉及因素很也可采用藥物動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算，但涉及因素很多，計(jì)算結(jié)果僅供參考。多，計(jì)算結(jié)果僅供參考。醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)374.4.緩釋、控釋制劑的輔料緩釋、控釋制劑的輔料 緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑緩、控釋制劑中多以

38、高分子化合物作為阻滯劑(retardants)(retardants)控制藥物的釋放速度。其阻滯方式有控制藥物的釋放速度。其阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。骨架型、包衣膜型和增粘作用等。醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)38骨架型阻滯材料有：骨架型阻滯材料有：溶蝕性骨架材料：常用的有動(dòng)物脂肪、蜂蠟、巴西溶蝕性骨架材料：常用的有動(dòng)物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等。棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等。親水性凝膠骨架材料：有甲基纖維素、羥甲基纖維親水性凝膠骨架材料：有甲基纖

39、維素、羥甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮、卡波姆、海藻酸鹽、素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮、卡波姆、海藻酸鹽、脫乙酰殼聚糖等。脫乙酰殼聚糖等。不溶性骨架材料：有乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、不溶性骨架材料：有乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯- -醋酸乙烯共聚物、醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。硅橡膠等。醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)39不溶性高分子材料不溶性高分子材料 如乙基纖維素如乙基纖維素腸溶性高分子，如纖維醋酸酯、丙烯酸樹脂腸溶性高分子，如纖維醋酸酯、丙烯酸樹脂L L

40、、S S型、型、羥丙基甲纖維素酞酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸羥丙基甲纖維素酞酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯等。酯等。包衣膜阻滯材料有：包衣膜阻滯材料有：增稠劑：增稠劑： 是一類水溶性高分子材料，主要用于液體藥劑。常是一類水溶性高分子材料，主要用于液體藥劑。常用的有明膠、用的有明膠、PVPPVP、CMCCMC、PVAPVA、右旋糖酐等。、右旋糖酐等。醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)40高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）緩控釋制劑

41、的分類：緩控釋制劑的分類： 緩控釋制劑作用機(jī)理有多種，制備工藝也千緩控釋制劑作用機(jī)理有多種，制備工藝也千差萬(wàn)別，因此有多種不同的分類方法。粗略說(shuō)來(lái)，差萬(wàn)別，因此有多種不同的分類方法。粗略說(shuō)來(lái)，有下列幾類：有下列幾類：中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)41高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）1. 1. 貯庫(kù)型（膜控制型）貯庫(kù)型（膜控制型）控釋制劑該類制劑是在藥庫(kù)外周包裹有控制釋藥速控釋制劑該類制劑是在藥庫(kù)外周包裹有控制釋藥速度的高分子膜的一類劑型度的高分子膜的一類劑型, ,根據(jù)需要根據(jù)

42、需要, ,可以制備成多層型可以制備成多層型, ,圓筒型圓筒型, ,球型或片型的不同形式球型或片型的不同形式, ,并有相應(yīng)的制備方法。并有相應(yīng)的制備方法。如以乙基纖維素、滲透性丙烯酸樹脂包衣的各種控釋片如以乙基纖維素、滲透性丙烯酸樹脂包衣的各種控釋片劑、以乙烯醋酸乙烯共聚物為控釋膜的毛果蕓香堿周劑、以乙烯醋酸乙烯共聚物為控釋膜的毛果蕓香堿周效眼膜、以硅橡膠為控釋膜的黃體酮宮內(nèi)避孕器，以微效眼膜、以硅橡膠為控釋膜的黃體酮宮內(nèi)避孕器，以微孔聚丙烯為控釋膜、聚異丁烯為藥庫(kù)的東莨菪堿透皮貼孔聚丙烯為控釋膜、聚異丁烯為藥庫(kù)的東莨菪堿透皮貼膏。其中以各種包衣片劑和包衣小丸為常見。膏。其中以各種包衣片劑和包衣

43、小丸為常見。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)42高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）1.1 1.1 微孔膜控釋系統(tǒng)在藥物片芯或丸芯上包衣，包衣材微孔膜控釋系統(tǒng)在藥物片芯或丸芯上包衣，包衣材料為水不溶性的膜材料（如料為水不溶性的膜材料（如ECEC、丙烯酸樹脂等）與水溶、丙烯酸樹脂等）與水溶性致孔劑（如聚乙二醇、羥丙基纖維素、聚維酮）的混性致孔劑（如聚乙二醇、羥丙基纖維素、聚維酮）的混合物。制劑進(jìn)入胃腸道后，包衣膜中水溶性致孔劑被胃合物。制劑進(jìn)入胃腸道后，包衣膜中水溶性致孔劑被胃腸液

44、溶解而形成微孔。胃腸液通過(guò)這些微孔滲入藥芯使腸液溶解而形成微孔。胃腸液通過(guò)這些微孔滲入藥芯使藥物溶解，被溶解的藥物溶液經(jīng)膜孔釋放。藥物的釋放藥物溶解，被溶解的藥物溶液經(jīng)膜孔釋放。藥物的釋放速度可以通過(guò)改變水溶性致孔劑的用量來(lái)調(diào)節(jié)。速度可以通過(guò)改變水溶性致孔劑的用量來(lái)調(diào)節(jié)。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)43高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）1.2 1.2 致密膜控釋系統(tǒng)這種膜不溶于水和胃腸液，但水能致密膜控釋系統(tǒng)這種膜不溶于水和胃腸液，但水能通過(guò)。胃腸液滲透進(jìn)入釋藥系統(tǒng)，藥物溶

45、解，通過(guò)擴(kuò)散通過(guò)。胃腸液滲透進(jìn)入釋藥系統(tǒng)，藥物溶解，通過(guò)擴(kuò)散作用通過(guò)控釋膜釋放。藥物的釋放速度由膜材料的滲透作用通過(guò)控釋膜釋放。藥物的釋放速度由膜材料的滲透性決定，選用不同滲透性能的膜材料及其混合物，可調(diào)性決定，選用不同滲透性能的膜材料及其混合物，可調(diào)節(jié)釋藥速度達(dá)到設(shè)計(jì)要求。常用膜材料有節(jié)釋藥速度達(dá)到設(shè)計(jì)要求。常用膜材料有ECEC，丙烯酸樹，丙烯酸樹脂脂RLRL、RSRS型、醋酸纖維素等。型、醋酸纖維素等。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)44高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）1

46、.3 1.3 腸溶性膜控釋系統(tǒng)這種膜材料不溶于胃液，只溶于腸溶性膜控釋系統(tǒng)這種膜材料不溶于胃液，只溶于腸液，如腸溶性丙烯酸樹脂，羥丙甲纖維素酞酸酯等。腸液，如腸溶性丙烯酸樹脂，羥丙甲纖維素酞酸酯等。為了達(dá)到緩控釋目的，這類膜材常常與其它成膜材料混為了達(dá)到緩控釋目的，這類膜材常常與其它成膜材料混合使用，如不溶性的合使用，如不溶性的ECEC，水溶性的，水溶性的HPMCHPMC等。在胃中藥物等。在胃中藥物釋放很少或不釋放，進(jìn)入小腸后，腸溶材料溶解，形成釋放很少或不釋放，進(jìn)入小腸后，腸溶材料溶解，形成膜孔，藥物可通過(guò)膜孔的擴(kuò)散作用從釋藥系統(tǒng)釋放。藥膜孔，藥物可通過(guò)膜孔的擴(kuò)散作用從釋藥系統(tǒng)釋放。藥物的釋

47、放速度可通過(guò)調(diào)節(jié)腸溶性材料的用量加以控制。物的釋放速度可通過(guò)調(diào)節(jié)腸溶性材料的用量加以控制。如采用丙烯酸樹脂腸溶如采用丙烯酸樹脂腸溶號(hào)、號(hào)、HPMCHPMC、ECEC等不同配比，制等不同配比，制成的硫酸鋅包衣顆粒，其體外釋放時(shí)間可達(dá)成的硫酸鋅包衣顆粒，其體外釋放時(shí)間可達(dá)2424小時(shí)。小時(shí)。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)45高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）2.2.骨架型（基質(zhì)型）控釋制劑該類制劑制備簡(jiǎn)單骨架型（基質(zhì)型）控釋制劑該類制劑制備簡(jiǎn)單, ,不需不需控釋膜控釋膜, ,將藥

48、物直接分散在高分子材料形成的骨架中將藥物直接分散在高分子材料形成的骨架中, ,藥藥物釋放速度取決于骨架材料的類型和藥物在該材料中的物釋放速度取決于骨架材料的類型和藥物在該材料中的擴(kuò)散速度。如以擴(kuò)散速度。如以PVAPVA和和PVPPVP為骨架的硝酸甘油貼膏，以為骨架的硝酸甘油貼膏，以HPMCHPMC、CarbopolCarbopol為骨架材料的各種緩釋片劑、以為骨架材料的各種緩釋片劑、以HPC/CarbopolHPC/Carbopol為粘附材料的黏膜粘附制劑等。為粘附材料的黏膜粘附制劑等。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)46高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材

49、料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）2.1 2.1 不溶性骨架緩控釋系統(tǒng)采用無(wú)毒塑料如無(wú)毒聚氯乙不溶性骨架緩控釋系統(tǒng)采用無(wú)毒塑料如無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷等作為骨架基質(zhì)材料，加入藥物，烯、聚乙烯、聚氧硅烷等作為骨架基質(zhì)材料，加入藥物，再用丙酮等有機(jī)溶劑為潤(rùn)濕劑制成軟材，制粒，壓片。再用丙酮等有機(jī)溶劑為潤(rùn)濕劑制成軟材，制粒，壓片。這些材料口服后不被機(jī)體吸收，無(wú)變化地從糞便排出。這些材料口服后不被機(jī)體吸收，無(wú)變化地從糞便排出。應(yīng)用這類材料制成的釋藥系統(tǒng)一般適合于水溶性藥物。應(yīng)用這類材料制成的釋藥系統(tǒng)一般適合于水溶性藥物。如國(guó)外有用聚氯乙烯制成的硝酸

50、異山梨酯、硫酸奎尼丁如國(guó)外有用聚氯乙烯制成的硝酸異山梨酯、硫酸奎尼丁控釋片上市?？蒯屍鲜小?中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)47高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）2.2.1 2.2.1 親水凝膠骨架緩控釋系統(tǒng)采用親水性高分子材料親水凝膠骨架緩控釋系統(tǒng)采用親水性高分子材料為片劑的主要輔料，如甲基纖維素、羥丙甲纖維素為片劑的主要輔料，如甲基纖維素、羥丙甲纖維素（K4MK4M，K15MK15M、K100MK100M）、）、CarbopolCarbopol，海藻酸鈉，甲殼素，海藻酸鈉，

51、甲殼素等，這些材料的特點(diǎn)是遇水以后經(jīng)水合作用而膨脹，在等，這些材料的特點(diǎn)是遇水以后經(jīng)水合作用而膨脹，在釋藥系統(tǒng)周圍形成一層稠厚的凝膠屏障，藥物可以通過(guò)釋藥系統(tǒng)周圍形成一層稠厚的凝膠屏障，藥物可以通過(guò)擴(kuò)散作用通過(guò)凝膠屏障而釋放，釋放速度因凝膠屏障的擴(kuò)散作用通過(guò)凝膠屏障而釋放，釋放速度因凝膠屏障的作用而被延緩。作用而被延緩。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)48高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）材料的親水能力是控制藥物釋放的主要因素。材料的親水能力是控制藥物釋放的主要因素。 例如雙例

52、如雙氯芬酸鉀為非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，半衰期短，氯芬酸鉀為非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，半衰期短，1 1天需服用天需服用3-43-4次，且對(duì)胃腸道刺激性較強(qiáng)，可引起胃出血和胃潰次，且對(duì)胃腸道刺激性較強(qiáng)，可引起胃出血和胃潰瘍。瘍。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)49高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）一種雙氯芬酸鉀水凝膠骨架緩釋片，它以羥丙甲纖維素一種雙氯芬酸鉀水凝膠骨架緩釋片，它以羥丙甲纖維素（HPMCK4MHPMCK4M）為主要骨架材料，并輔以其它阻滯劑，以）為主要骨架材料，并輔以其它阻滯劑，以

53、調(diào)節(jié)釋藥速度?？晒┻x擇的疏水性阻滯劑有乙基纖維素、調(diào)節(jié)釋藥速度?？晒┻x擇的疏水性阻滯劑有乙基纖維素、硬脂酸，腸溶性丙烯酸樹脂等。硬脂酸，腸溶性丙烯酸樹脂等。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)50高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）為達(dá)到適宜的釋藥速度，還可加入親水性的材料作填充為達(dá)到適宜的釋藥速度，還可加入親水性的材料作填充劑或致孔劑，如乳糖、微晶纖維素、聚維酮（劑或致孔劑，如乳糖、微晶纖維素、聚維酮（PVPPVP）。）。上述輔料和藥物混合后，采用粉末直接壓片工藝壓制成上述輔料和藥

54、物混合后，采用粉末直接壓片工藝壓制成片，人體生物等效性試驗(yàn)表明，該制劑口服后，半小時(shí)片，人體生物等效性試驗(yàn)表明，該制劑口服后，半小時(shí)可達(dá)到有效治療濃度，可達(dá)到有效治療濃度，1212小時(shí)內(nèi)緩慢釋藥，可維持較長(zhǎng)小時(shí)內(nèi)緩慢釋藥，可維持較長(zhǎng)時(shí)間有效濃度，時(shí)間有效濃度，1 1天僅需服用天僅需服用1 12 2次。次。 以上材料中若再以上材料中若再加入一些蠟類和脂肪酸酯類，制成的片劑比重小于加入一些蠟類和脂肪酸酯類，制成的片劑比重小于1 1，服用后可在胃液或食糜中飄浮較長(zhǎng)時(shí)間，有利于藥物持服用后可在胃液或食糜中飄浮較長(zhǎng)時(shí)間，有利于藥物持久釋放。久釋放。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨

55、床醫(yī)學(xué)51高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）2.3 2.3 溶蝕性骨架緩控釋系統(tǒng)這類骨架材料多采用脂肪和溶蝕性骨架緩控釋系統(tǒng)這類骨架材料多采用脂肪和蠟類物質(zhì)如蜂蠟、硬脂酸丁酯等?？诜?，固體脂肪或蠟類物質(zhì)如蜂蠟、硬脂酸丁酯等?？诜?，固體脂肪或蠟在體液中逐漸溶蝕，藥物從骨架中釋放。釋放速度取蠟在體液中逐漸溶蝕，藥物從骨架中釋放。釋放速度取決于骨架材料的用量及其溶蝕性。決于骨架材料的用量及其溶蝕性。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)52高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在

56、藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）制備常用方法是將藥物趁熱溶于或混懸于脂肪或制備常用方法是將藥物趁熱溶于或混懸于脂肪或蠟類物質(zhì)材料中，冷卻后磨成顆粒裝入膠囊或壓蠟類物質(zhì)材料中，冷卻后磨成顆粒裝入膠囊或壓制成片。制成片。 中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)中南大學(xué)醫(yī)用高分子材料臨床醫(yī)學(xué)53高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用高分子材料在藥物和藥物緩釋中的應(yīng)用醫(yī)用高分子材料醫(yī)用高分子材料 （臨床醫(yī)學(xué)）（臨床醫(yī)學(xué)）2.3.1 2.3.1 微囊和微粒型控釋制劑可以看成是微型化的貯庫(kù)微囊和微粒型控釋制劑可以看成是微型化的貯庫(kù)制劑和骨架制劑制劑和骨架制劑, ,大小在大小在1mm1mm以下以下, ,更普遍的僅更普遍的僅0.1m0.