群尼地平的合成

1、實(shí)驗(yàn)三 尼群地平的合成尼群地平（ Nitrendipine ），別名：硝苯乙吡啶，化學(xué)名稱： 2,6- 二甲基 -4 （ 3-硝基苯 基） 1,4- 二氫-3,5- 吡啶二甲酸甲乙酯。本品為鈣通道阻滯藥， 1985 年于德國(guó)首次上市，為 第二代二氫吡啶類鈣拮抗劑。 用于治療高血壓、 充血性心力衰竭， 可用于伴有心絞痛的高血 壓。本實(shí)驗(yàn)以間硝基苯甲醛為原料合成尼群地平?！痉磻?yīng)式 】【主要試劑 】3- 硝基苯甲醛（ 9g， 0.06mol ），乙酰乙酸乙酯（ 17mL， 0.13mol ），濃硫酸，無(wú)水乙醇，3 -氨基巴豆酸甲酯（3g, 0.03mol ）【實(shí)驗(yàn)步驟 】1. 3-硝基亞芐基乙酰乙酸

2、乙酯（I）的制備將17mL乙酰乙酸乙酯加入 250mL三口燒瓶中，攪拌下冷卻至 0C,慢慢滴加2mL濃硫 酸1，滴畢，分?jǐn)?shù)次加入 9g 3-硝基苯甲醛，加畢，于低溫 58C （溫度不超過(guò) 10C） 2 反應(yīng)4h,冷凍過(guò)夜，濾出結(jié)晶，水洗，乙醇重結(jié)晶，干燥得白色晶體，測(cè)熔點(diǎn)。2. 尼群地平（n）的合成往裝有攪拌器、回流冷凝管的250mL三口燒瓶中，依次加入 30mL無(wú)水乙醇、5g 3-硝基亞芐基乙酰乙酸乙酯和3g3 -氨基巴豆酸甲酯3，攪拌，回流反應(yīng) 6h左右，冷凝到50C,減壓回收乙醇， 冷凍過(guò)夜， 抽濾， 得黃色固體， 用無(wú)水乙醇重結(jié)晶， 得熒光黃色粉末產(chǎn)品 4， 測(cè)熔點(diǎn)。【光譜數(shù)據(jù) 】IR

3、 （KBr， cm-1）：3300（NH）， 3210， 3075， 1680， 1630， 1515， 1470， 1335， 1290， 1240， 1200， 1105， 740， 680?！咀⑨?】1 反應(yīng)過(guò)程中釋放出的水與硫酸混溶，及時(shí)與反應(yīng)體系分離，有利于化學(xué)平衡向右移動(dòng)， 達(dá)到較高的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率。2 低溫反應(yīng)既避免了高溫反應(yīng)所引起的副反應(yīng)又便于操作。3 3 -氨基巴豆酸甲酯：可于干燥體系中由乙酰乙酸乙酯為原料，甲醇溶劑中通入干燥氨 氣制得。4 尼群地平：黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，無(wú)味。易溶于丙酮及氯仿，稍易容于乙腈及乙酸乙酯，稍難溶于甲醇及乙醇，難溶于乙醚，幾乎不溶于水，外消旋體

4、，光照下緩慢 變色，故生產(chǎn)貯存過(guò)程中應(yīng)避光。m.p.157161 C【思考題 】1. 3-硝基亞芐基乙酰乙酸乙酯的制備是關(guān)鍵的一步縮合反應(yīng)，常用的縮合反應(yīng)催化劑有哪些？本實(shí)驗(yàn)中的催化劑是什么？2. 尼群地平分子結(jié)構(gòu)中是否含有手性碳原子？有機(jī)精細(xì)化學(xué)品合成及應(yīng)用實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn) 120 香蘭素的合成一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康膶W(xué)習(xí)香蘭素的合成熟悉高壓釜、水蒸氣蒸餾、減壓蒸餾的操作了解氯仿的醛化反應(yīng)二、實(shí)驗(yàn)原理香蘭素（ vanillin ）為白色至微黃色針狀結(jié)晶，具有類似于香莢蘭豆的香氣，味微甜， 熔點(diǎn)8183C，沸點(diǎn)284285C，易溶于乙醇、乙醚、氯仿、冰醋酸和熱揮發(fā)性油，溶于 水、甘油，對(duì)光不穩(wěn)定，在空氣中逐漸氧化

5、，遇堿易變色。用于配制香草、巧克力、奶油等 型香精， 也可直接作餅干、 糕點(diǎn)、 冷飲、 糖果等的香精。 由鄰硝基氯苯經(jīng)甲氧基化取代反應(yīng)、 硝基的還原反應(yīng)、 氨基的重氮氧化水解反應(yīng)、 再經(jīng)醛基化反應(yīng)而制得。 化學(xué)反應(yīng)方程式如下。甲氧基化反應(yīng)：還原反應(yīng)：重氮化、水解反應(yīng)：醛基化反應(yīng)：三、實(shí)驗(yàn)操作1. 甲氧基化反應(yīng)將36.5g (0.65mol )氫氧化鉀溶于 400mL甲醇中，在甲醇中再溶解 100g (0.63mol )鄰 硝基氯苯。移入1L高壓釜中。通氮?dú)馀艃艨諝?，密閉高壓釜，加熱，在120130C保溫5h, 壓力約為0.65MPa(表壓)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，濾除生成的氯化鉀。濾液移入蒸餾燒瓶

6、中， 蒸去甲醇。將剩余的進(jìn)行減壓蒸餾(在真空度為2659Pa時(shí)，粗鄰硝基苯甲醚沸點(diǎn)為140160 C)粗鄰硝基苯甲醚用200mL乙醚溶解稀釋，加氫氧化鉀干燥后蒸去乙醚。常壓下蒸出鄰硝基苯甲醚，收集沸點(diǎn)為258265 C的餾分，產(chǎn)量70g。收率70%- 75%2. 還原反應(yīng)將60g ( 0.3mol )鄰硝基苯甲醚及94g碎錫粒加入帶有溫度計(jì)、回流冷凝器的反應(yīng)燒瓶，攪拌，分批加入鹽酸，使反應(yīng)保持在沸騰狀態(tài)。酸全部加完后，加熱2h。冷卻，加入氫氧化鈉溶液， 使反應(yīng)液呈堿性， 用水蒸氣蒸出鄰氨基苯甲醚。 將餾出物中的鄰氨基苯甲醚層分 出，水層用200mL乙醚萃取。萃取液與鄰氨基苯甲醚合并，用強(qiáng)氧化鉀

7、干燥，蒸出乙醚，收 集128228C之間的餾分，得到淺黃色油狀物鄰氨基苯甲醚31g,收率為65%3. 重氮化、水解反應(yīng)將35mL濃硫酸和35mL水配成的溶液加至 200mL冰水中，攪拌下將 31g (0.25mol )令鄰 氨基苯甲醚溶于其中，冷卻。配成17g亞硝酸鈉在50mL水中的溶液，冷卻后，在攪拌下加入鄰氨基苯甲醚中，溫度不超過(guò)5C。用淀粉碘化鉀試紙測(cè)試反應(yīng)終點(diǎn)，過(guò)量的亞硝酸用氨磺酸破壞，冷卻重氮液。在1L的四口燒瓶中加入 70g硫酸銅和70mL水，加熱至沸騰，并向四口瓶中通入蒸汽流 進(jìn)行水蒸氣蒸餾。同時(shí)向瓶中滴加重氮液，調(diào)節(jié)加入速度，讓生成的泡沫不進(jìn)入冷凝管，而 蒸出液均勻流入接收器。

8、當(dāng)餾出液中不含有愈創(chuàng)木酚(鄰羥基苯甲醚)氣味時(shí)，蒸餾結(jié)束。4. 提純愈創(chuàng)木酚向餾出液中加入 20g 氫氧化鈉， 再重新進(jìn)行水蒸氣蒸餾， 主要雜質(zhì)苯甲醚可通過(guò)蒸餾除 去。將蒸餾的殘余液冷卻，用稀硫酸中和至對(duì)剛果紅試紙呈藍(lán)色，愈創(chuàng)木酚析出。 用水蒸氣將愈創(chuàng)木酚蒸出，餾出液用食鹽水飽和，用50mL苯提取三次。萃取液用10g無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸餾除去苯。殘余液減壓蒸餾，在絕對(duì)壓為1330Pa時(shí)，收集8191 C餾分，約得到9g愈創(chuàng)木酚，熔點(diǎn)33C。5. 醛基化反應(yīng)在四口燒瓶中加入 12.4g (0.1mol )愈創(chuàng)木酚，45mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)95%乙醇，15g固體氫氧 化鈉及0.2g三乙胺。在回流溫度下，于1

9、h內(nèi)加入氯仿10mL,回流反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后， 用稀硫酸調(diào)pH值為7,過(guò)濾出氯化鈉，用乙醇充分洗凈殘?jiān)?。合并濾液并用水蒸氣蒸餾， 除去三乙胺、氯仿和 2-羥基-3- 甲氧基苯甲醛，直到無(wú)油珠出現(xiàn)停止蒸餾。剩下的反應(yīng)液用 80mL乙醚分三次萃取。乙醚萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸去乙醚，得到白色晶體。將 上述白色晶體11.3份(質(zhì)量)溶于4060C的熱水中，上層為香蘭素水層，下層為雜質(zhì) 層。分層，減壓濃縮，得到香蘭素，熔點(diǎn)8082C，沸點(diǎn)284285C，收率76.3%。四、注意事項(xiàng) 高壓釜在操作時(shí)要密閉好，注意安全。 水蒸氣蒸餾時(shí)，要適當(dāng)控制水蒸氣流量，不要太大，以免沖料。 重氮化反應(yīng)要在低

10、溫進(jìn)行。思考題1. 減壓蒸餾與水蒸氣蒸餾有何不同？本實(shí)驗(yàn)為何有時(shí)候用前者， 有時(shí)候用后者處理反應(yīng)產(chǎn) 物？2. 甲氧基化反應(yīng)有什么特點(diǎn)？3. 用水蒸氣蒸餾法水解制備愈創(chuàng)木酚有何優(yōu)點(diǎn)？4. 醛基化有幾種方法？用氯仿醛基化有何特點(diǎn)？有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)十四 己二酸的制備反應(yīng)：藥品：環(huán)己醇 2.1mL（2g，0.02mol ），硝酸（ d=1.42 ） 5mL（0.08mol） 。 實(shí)驗(yàn)所需時(shí)間： 2h步驟 本實(shí)驗(yàn)必須在通風(fēng)櫥內(nèi)進(jìn)行，做實(shí)驗(yàn)時(shí)必須嚴(yán)格地遵照規(guī)定的反應(yīng)條件。在 50mL 圓底燒瓶中放一支溫度計(jì)，其水銀球要盡量接近瓶底。用有直溝單孔軟木塞將 溫度計(jì)夾在鐵架臺(tái)上。在燒瓶中加5mL水，再加5mL硝

11、酸。將溶液混合均勻，在水浴上加熱到80 C,然后用滴管加2滴環(huán)己醇。反應(yīng)立即開(kāi)始，溫度隨即上升到 8590 C。用滴管小心地逐漸滴加 2.1mL 環(huán)己醇，是溫度維持在這個(gè)范圍內(nèi)，必要時(shí)往水中添加冷水 1 。當(dāng)醇全部加入而且溶液溫度 降低到80C以下時(shí)，將混合物在 8590 C下加熱23min。在冰浴中冷卻， 析出的晶體在布氏漏斗上進(jìn)行抽濾。 用濾液洗出燒瓶中剩余的晶體。 用3mL冰水洗滌乙二酸晶體，抽濾。晶體再用3mL冰水洗滌一次，再抽濾。取出產(chǎn)物，晾干。產(chǎn)量：約 1.4g 。純己二酸是無(wú)色單斜晶體，熔點(diǎn)153C紅外光譜鑒定將合成的己二酸的紅外光譜圖（圖 3.6-1 ）與標(biāo)準(zhǔn)樣的紅外光譜圖對(duì)比

12、，如果兩者圖譜 一致，則可確定產(chǎn)物為己二酸。注釋1 此反應(yīng)是強(qiáng)放熱反應(yīng)， 必須控制好滴加環(huán)己醇的速度， 以免溫度上升太高使反應(yīng)失 控。但也不要使溫度降到85C以下，以致反應(yīng)太慢使未反應(yīng)的環(huán)己醇積累起來(lái)。問(wèn)題1. 做本實(shí)驗(yàn)時(shí)，為什么必須嚴(yán)格控制滴加環(huán)己醇的速度和反應(yīng)物的溫度？2. 本實(shí)驗(yàn)為什么必須在通風(fēng)櫥里進(jìn)行？3. 寫(xiě)出用硝酸氧化環(huán)己醇成為己二酸的平衡方程式（假定硝酸的還原產(chǎn)物完全是二氧 化氮）。根據(jù)平衡方程式計(jì)算己二酸的理論產(chǎn)量。圖 3.6-1 合成己二酸的紅外光譜（固態(tài)， KBr 壓片）實(shí)驗(yàn)二十二 對(duì)硝基苯胺的制備主反應(yīng)：副反應(yīng)：藥品：乙酰苯胺 5g （0.037mol ）,硝酸（d=1.

13、40 ） 2.2mL （0.032mol ）,濃硫酸，冰醋酸， 乙醇，碳酸鈉， 20%氫氧化鈉溶液。實(shí)驗(yàn)所需時(shí)間： 6 8h步驟1.對(duì)硝基乙酰苯胺的制備在100ml錐形瓶?jī)?nèi)，放入5g乙酰苯胺和5mL冰醋酸。用冷水冷卻，一邊搖動(dòng)錐形瓶，一邊慢慢地加入10mL濃硫酸。乙酰苯胺逐漸溶解。將所得溶液放在冰鹽浴中冷卻到02 C。在冰鹽浴中用2.2mL濃硝酸和1.4mL濃硫酸配置混酸。一邊搖動(dòng)錐形瓶，一邊用吸管 慢慢地滴加此混酸，保持反應(yīng)溫度不超過(guò)5 C 2。從冰鹽浴中取出錐形瓶，在室溫下放置30min，間歇搖蕩之。在攪拌下把反應(yīng)混合物以細(xì)流慢慢地倒入 20mL水和20g碎冰的混合物中，對(duì)硝基乙酰苯胺立刻

14、成固體析出。放置約 10min，減壓過(guò)濾，盡量擠壓掉粗產(chǎn)品中的酸液，用冰水洗滌三次，每次用10mL。稱取粗產(chǎn)品0.2g （樣品A）,放在空氣中晾干。其余部分3用95%乙醇進(jìn)行重結(jié)晶4。減壓過(guò)濾從乙醇 中析出的對(duì)硝基乙酰苯胺，用少許冷乙醇洗滌， 盡量壓擠去乙醇。將得到的對(duì)硝基乙酰苯胺（樣品B）放在空氣中晾干。產(chǎn)量：約4g將所得乙醇母液在水浴上蒸發(fā)到其原體積的三分之二。如有不溶物，減壓過(guò)濾。保存母液（樣品C）。將三種樣品A, B和C進(jìn)行薄層色譜分析（見(jiàn) 2.9.1 ）。實(shí)驗(yàn)條件和結(jié)果如下：展開(kāi)劑：甲苯:乙酸乙酯=4:1 （體積）吸附劑：硅膠G （青島產(chǎn)）展開(kāi)距離：10cm展開(kāi)時(shí)間：20mi n顯色

15、方法：晾干后用碘蒸氣熏，出現(xiàn)黃色斑點(diǎn)，應(yīng)立即用鉛筆標(biāo)記下來(lái)。Rf值對(duì)硝基乙酰苯胺鄰硝基乙酰苯胺樣品A0.230.64樣品B0.23無(wú)樣品C0.23（微量）0.642對(duì)硝基乙酰苯胺的酸性水解在50mL圓底燒瓶中放入4g對(duì)硝基乙酰苯胺和 20mL70%硫酸 5，投入沸石，裝上回流冷 凝管（如圖），加熱回流10-20min冋。將透明的熱溶液倒入 100mL冷水中。加入過(guò)量的 20% 氫氧化鈉溶液，使對(duì)硝基苯胺沉淀下來(lái)。冷卻后減壓過(guò)濾。濾餅用冷水洗去堿液后，在水中進(jìn)行重結(jié)晶7。產(chǎn)量：約2.5g。純對(duì)硝基苯胺為黃色針狀晶體，熔點(diǎn)147.5 C。注釋1乙酰苯胺可以在低溫下溶解于濃硫酸里，但速度較慢，加入冰

16、醋酸可加速其溶解2乙酰苯胺與混酸在 5C下作用，主要產(chǎn)物是對(duì)硝基乙酰苯胺；在40C作用，則生成約25%的鄰硝基乙酰苯胺。3也可用下法除去粗產(chǎn)物中的鄰硝基苯胺。 將粗產(chǎn)物放入一個(gè)盛 20 mL水的錐形瓶中， 在不斷攪拌下分次加入碳酸鈉粉末， 直到混合液對(duì)酚酞試紙顯堿性。 將反應(yīng)混合物加熱至沸 騰，這時(shí)對(duì)硝基乙酰苯胺不水解，而鄰硝基乙酰苯胺則水解為鄰硝基苯胺?；旌衔锢鋮s到50C時(shí)，迅速減壓過(guò)濾，盡量擠壓掉溶于堿液中的鄰硝基苯胺，再用水洗滌并擠壓去水分。 取出晾干。4利用鄰硝基乙酰苯胺和對(duì)硝基乙酰苯胺在乙醇中溶解度的不同，在乙醇中進(jìn)行重結(jié)晶，可除去溶解度較大的鄰硝基乙酰苯胺。5 70% 硫酸的配制方

17、法：在攪拌下把 4 份（體積）濃硫酸小心地以細(xì)流加到 3 份（體 積）冷水中。6 可取1mL反應(yīng)液加到23mL水中，如溶液仍清澈透明，表示水解反應(yīng)已完全。7 對(duì)硝基苯胺在100 g水中的溶解度：18.5 C, 0.08g ; 100C, 2.2 g 。思考題1 對(duì)硝基苯胺是否可從苯胺直接硝化來(lái)制備？為什么？2如何除去對(duì)硝基乙酰苯胺粗產(chǎn)物中的鄰硝基乙酰苯胺？ 3在酸性或堿性介質(zhì)中都可以進(jìn)行對(duì)硝基乙酰苯胺的水解反應(yīng),試討論各有何優(yōu)缺點(diǎn)？4.7 昆蟲(chóng)信息素 信息素是由生物體內(nèi)排出的有機(jī)化合物, 結(jié)構(gòu)不同的信息素有不同的作用。 如十一烷是 蟑螂的集合信息素； 2- 甲基十七烷是雌虎蛾的性信息素；由成年

18、工蜂頸腺分泌出來(lái)的2-庚酮是蜜蜂警戒信息素。2-庚酮的合成是由乙醇鈉和乙酰乙酸乙酯反應(yīng)形成乙酰乙酸乙酯的a- 碳負(fù)離子,后者與 1- 溴丁烷進(jìn)行 SN2 反應(yīng)生成丁基乙酰乙酸乙酯,經(jīng)堿性水解,酮式分解 得到初產(chǎn)物,經(jīng)分離、提純得到純的 2-庚酮。實(shí)驗(yàn)五十六 2- 庚酮的制備（ 3-丁酮酸乙酯合成法）（一）無(wú)水乙醇的制備 1反應(yīng)：藥品：95.5%工業(yè)乙醇100mL生石灰25g，高錳酸鉀。實(shí)驗(yàn)所需時(shí)間： 3 4h 步驟在100mL圓底燒瓶中，加入25g生石灰和50mL95.5%乙醇，裝上回流冷凝管（圖1.6-7a ）, 在石棉網(wǎng)上加熱回流 23h。取0.5mL回流液放到干燥的試管中，加入一粒高錳酸

19、鉀晶體， 液體不呈紫色表示乙醇中水含量不超過(guò)0.5%。改成蒸餾裝置,蒸出無(wú)水乙醇。放到密封性好的干燥試劑瓶中保存 2 。注釋1 無(wú)水乙醇的含量不高于 0.5%,如果不是選作基本實(shí)驗(yàn)可不做此實(shí)驗(yàn),直接用無(wú)水 乙醇試劑。2 無(wú)水乙醇很易吸濕,試劑瓶密封要嚴(yán)密。問(wèn)題 還有什么方法制備無(wú)水乙醇？ （ 二） 絕對(duì)無(wú)水乙醇的制備 反應(yīng)：藥品：無(wú)水乙醇30mL,金屬鈉1g（0.043mol ），鄰苯二甲酸二乙酯 1.8mL（2g, 0.009mol ）。 實(shí)驗(yàn)所需時(shí)間： 2 3h步驟在50mL干燥的三口瓶中1加入30mL無(wú)水乙醇2，參照?qǐng)D1.6-7b安裝的回流裝置，放 入幾粒沸石，分批加入切成片狀的1g金屬

20、鈉3。加熱回流30min后，加入2g鄰苯二甲酸二乙酯，繼續(xù)回流1h。冷卻后改成蒸餾裝置（參考圖2.7-2 ）進(jìn)行蒸餾，用干燥的 50mL錐形瓶接收。蒸餾后立即用玻璃塞塞嚴(yán)瓶口 4 。注釋1 本實(shí)驗(yàn)所用儀器必須徹底干燥,操作過(guò)程中嚴(yán)防水汽進(jìn)入系統(tǒng)。2 需用 99.5%以上的無(wú)水乙醇。3 金屬鈉遇水爆炸、燃燒,易于空氣中水、氧反應(yīng)。切金屬鈉片最好在惰性溶劑中, 或用鈉絲壓入惰性溶劑中再用。4可在塞住上繞一層聚四氟乙烯膜，然后轉(zhuǎn)動(dòng)蓋緊。問(wèn)題還可以用什么方法制備絕對(duì)無(wú)水乙醇？（三）2-正丁基-3 丁酮酸乙酯的制備反應(yīng)：藥品：3-丁酮酸乙酯 3.9mL（3.9g，0.03mol），正溴丁烷 3.5mL（

21、4.6g，0.034mol），金 屬鈉 0.8g （ 0.035mol ）。絕對(duì)無(wú)水乙醇15mL鹽酸，無(wú)水硫酸鎂實(shí)驗(yàn)所需時(shí)間：56h步驟按圖2.3-1b所示安裝攪拌裝置1并在冷凝管上口接一無(wú)水氯化鈣干燥管。在50mL三口瓶2中加入15mL絕對(duì)無(wú)水乙醇，將0.8g金屬鈉切片，逐片加入三口瓶中，金屬鈉片加入速 度以維持反應(yīng)不間斷為宜。待金屬鈉完全反應(yīng)（約20min）后一次性加入3.9mL經(jīng)干燥新蒸餾的3- 丁酮酸乙酯3,加熱使回流，在攪拌下，于20min內(nèi)將3.5mL經(jīng)干燥和新蒸餾的正溴 丁烷滴入三口瓶中。滴完瓶?jī)?nèi)反應(yīng)物呈橘黃色，并有白色固體析出。繼續(xù)攪拌回流4h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過(guò)濾到50mL圓底燒瓶中。用約 5mL絕對(duì)無(wú)水乙醇分兩次洗滌溴化