中國腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療專家共識

1、靜脈血栓栓塞癥VTE是腫痛的重要并發(fā)癥之一,發(fā)生率為4%至20%,也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的原因之一. 腫瘤患者發(fā)生 VTE包括深靜脈血栓形成DVT 和肺栓塞PE 的風(fēng)險比非腫痛患者高數(shù)倍.住院和接受積極治療的腫痛患者是VTE發(fā)生的高危人群.國外循證醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),腫瘤患者伴血栓形成風(fēng)險升高倍,而化療那么升高倍.在所有VTE患者中,腫瘤患者占20% ,其中接受化療的患者占所有VTE患者人數(shù)大約占13%.盡管風(fēng)險如此之高,2021年國內(nèi)在CSCO及哈爾濱血液病腫瘤血研所制定了.經(jīng)過 四年多的臨床實踐已引起了腫瘤醫(yī)護(hù)研人員的重視,已經(jīng)成為腫瘤并發(fā)靜脈血栓栓塞的指導(dǎo)性文獻(xiàn).但由于條件限制還有少局部三甲醫(yī)院

2、腫瘤科及三甲腫瘤?？漆t(yī)院還沒有完全推廣. 一方面是腫瘤患者的 VTE防治涉及多學(xué)科,循證醫(yī)學(xué)資料多而龐雜,缺少系統(tǒng)歸納；二是 盡管VTE預(yù)防的概念已經(jīng)被普遍接受, 但國內(nèi)尚缺乏針對腫瘤患者的 VTE防治的循證醫(yī)學(xué), 因而限制了腫瘤患者的 VTE防治工作.為此中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會CSCO ,中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會CRPC 和中華醫(yī)學(xué)會血液分會白血病淋巴瘤委員會在2021年8月組織國內(nèi)臨床腫瘤及血液學(xué)和止血血栓專家對腫瘤患者VTE的發(fā)生率、危險因素、預(yù)防方法與治疔原那么進(jìn)行了更新,形成2021-2021年中國共識指南,供臨床腫瘤醫(yī)師參考.以下是中國腫瘤相關(guān)靜脈血栓

3、栓塞癥的診斷與治療局部的內(nèi)容：一、診斷1、診斷流程2、診斷與評價靜脈血栓形成典型的臨床病癥包括疼痛、靜脈血栓形成的同側(cè)下肢遠(yuǎn)端水腫和沉重或 鎖骨上區(qū)水腫,但并非所有病例均存在上述病癥.如果出現(xiàn)任何急性深靜脈血栓形成的明顯的臨床病癥/體征,臨床上應(yīng)高度疑心 DVT ,由而提升對DVT的熟悉.D-二聚體檢驗用于 腫瘤患者的DVT診斷可靠性有限, 腫瘤,患者D-二聚體均升高.這時應(yīng)考慮應(yīng)用蛋白 C,如 蛋白C下降應(yīng)該考慮高凝的可能.推薦患者盡可能接受血管超聲檢查. 多普勒靜脈超聲檢查是初步診斷 DVT的首選靜脈 影像學(xué)方法.多普勒超聲可以進(jìn)行靜脈加壓分析和靜脈血流多普勒成像,目前認(rèn)為血管加壓檢查評估

4、更權(quán)威.如果超聲檢查結(jié)果陰性或不確定,并且臨床上持續(xù)高度疑心DVT ,建議采取其它成像方法按優(yōu)先順序排列.1造彩劑增強計算機(jī)斷層掃描 CT即間接CT靜脈造影, 但該方法需要濃度相對較高的造影劑.2磁共振成像MRI, MR血管造彩可以敏感而特異性地評價盆腔靜脈和腔靜脈,且無需使用造影劑.3靜脈造影,是 DVT診斷的金標(biāo)準(zhǔn).確診DVT患者在抗凝治療期間和治療后,臨床上應(yīng)該監(jiān)測抗凝治療的療效.隨訪檢查及影像學(xué)評價能讓醫(yī)生及時發(fā)現(xiàn)接受抗凝治療患者的血栓進(jìn)展和治療成功后的DVT復(fù)發(fā).淺表血栓性靜脈炎 淺表血栓性靜脈炎的診斷主要根據(jù)臨床病癥如觸痛、紅斑；淺靜 脈相關(guān)性堅硬條索和超聲檢查DVT的陰性結(jié)果.病

5、癥進(jìn)展期間,應(yīng)進(jìn)行隨訪彩像學(xué)評價. 對于大隱靜脈和股總靜脈的隱股交界處交界處2厘米內(nèi)血栓的患者,鑒于累及深靜脈系統(tǒng)和造成栓塞的風(fēng)險,應(yīng)接受DVT的治療.本共識中,淺表血栓性靜脈炎的定義不包括周圍導(dǎo)管相關(guān)性血栓癥.肺栓塞 典型的臨床病癥包括不明原因的呼吸急促、胸痛、心動過速、情緒不安、呼吸 急促、暈厥、氧飽和度下降,但并非所有PE都存在這些臨床典型病癥.淺表血栓性靜脈炎的診斷主要根據(jù)臨床病癥如觸痛、紅斑；淺靜脈相關(guān)性堅硬條索和超聲檢查DVT的陰性結(jié)果.病癥進(jìn)展期間,應(yīng)進(jìn)行隨訪影像學(xué)評價.對于大隱靜脈和股總靜脈的隱股交界處交界處2厘米內(nèi)血栓的患者,鑒于累及深靜脈系統(tǒng)和造成栓塞的風(fēng)險,應(yīng)接受DVT的

6、治疔.本共識中,淺表血栓性靜脈炎的定義不包括周圍導(dǎo)管相關(guān)性血栓癥.二、預(yù)防與治療1、腫瘤相關(guān)的VET預(yù)防機(jī)械性預(yù)防 對于住院的腫瘤患者,在沒有機(jī)械性預(yù)防禁忌癥如外周動脈疾病、開放 性傷口、充血性心力衰竭、急性淺表靜脈或深靜脈血栓等的情況下,應(yīng)考慮采用靜脈加壓裝置VCD進(jìn)行機(jī)械性預(yù)防.靜脈加壓裝置的主要優(yōu)勢之一是不存在相關(guān)的出血風(fēng)險. 但是,缺點包括：可能干擾活動和必須不間斷保持設(shè)備在附近.分級加壓彈力襪作為一種機(jī)械性預(yù)防方法,可與 VCD聯(lián)合使用.藥物預(yù)防住院患者鼓勵對所有住院腫瘤患者進(jìn)行VTE風(fēng)險評估.前面列出了較常用的 Khorana評分和Caprini評分系統(tǒng)及VTE風(fēng)險分析,它的優(yōu)勢在

7、于個體化的評估患者VTE風(fēng)險,并根據(jù)不同的評分結(jié)果而提出了抗凝建議.對于無抗凝治療禁忌的所有腫瘤住院患者或臨床疑似腫痛患者,假設(shè)患者的活動量缺乏以減少靜脈血栓栓塞的危險例如臥床或?qū)儆陟o脈血栓栓塞高?；颊?那么應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療.抗凝治療應(yīng)貫序整個住院期間.推薦的藥物 列于附表表4.比較不同抗凝治療方案對腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥預(yù)防作用的研究并沒 有明確哪個方案的療效更加卓越.門診患者 腫痛患者出院后仍然存在靜脈血栓栓塞風(fēng)險.在一些外科和內(nèi)科腫痛患者中,靜脈血栓栓塞風(fēng)險非常高,應(yīng)在門診患者中考慮VTE的預(yù)防性治療.因此推薦高危腫瘤手術(shù)患者使用延期長達(dá) 4周的VTE預(yù)防性治療.雖然沒有數(shù)據(jù)支持內(nèi)科

8、腫瘤患者的延長門診預(yù)防性治療,但對于接受高凝化療方案的 患者,也應(yīng)考慮給予預(yù)防性抗凝.研究顯示,在多發(fā)性骨髓瘤患者,當(dāng)血管生成抑制劑如 反響?；騺砟嵌劝仿?lián)合地塞米松或含阿霉素化療方案時,將導(dǎo)致10%-20%的VTE發(fā)生率.推薦的抗凝藥列于表 4.2、腫瘤相關(guān)VTE的治療對于不合并抗凝禁忌癥的腫痛患者,一旦確診靜脈血栓栓塞癥,應(yīng)立即開始治療療程5-7天,可以使用、低分子肝素、普通肝素靜脈給藥或磺達(dá)肝癸鈉.對于合并靜脈血栓栓塞的腫瘤患者,低分子肝素長期治療效果更佳,因此急性期治療采用低分子肝素更 加可取,除非急性期存在使用禁忌癥.如果將采用華法林作為長期用藥,那么應(yīng)該有一個 短期的、至少5-7天的

9、過渡期,在這個期間,聯(lián)合使用注射用抗凝藥物如普通肝素,低 分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉與華法林,直至 INRA2.深靜脈血栓形成的腫瘤患者,應(yīng)接受 3-6個月以上的低分子肝素或華法林治療,而合 并肺栓塞的患者應(yīng)接受 6-12個月以上的治療.推薦低分子肝素單藥治療不聯(lián)合華法林 用于近端深靜脈血栓形成或肺栓塞的長期治療, 和無抗凝禁忌癥的晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的 復(fù)發(fā)性VTE的預(yù)防性治療.對于活動性腫痛或持續(xù)高危的患者,應(yīng)考慮無限期抗凝治療.肺栓塞的治療在無抗凝治療相對禁忌癥的患者,一旦確診肺栓塞,應(yīng)立即啟動抗凝治療；診斷肺栓塞的同時或一旦獲得相關(guān)數(shù)據(jù),應(yīng)立即進(jìn)行風(fēng)險評估.當(dāng)評估了肺栓塞高?；颊叩哪[瘤狀況后

10、,醫(yī)生應(yīng)考慮溶栓治療和/或肺部取栓術(shù),并同時評估患者的出血風(fēng)險.此外,這類患者可以考慮使用下腔靜脈濾器.淺表血栓性靜脈炎的治療推薦消炎藥、熱敷及拾高患肢作為淺表性血栓性靜脈炎的初期治療.對于血小板11數(shù)小于20000- 50000/或嚴(yán)重血小板功能障礙的患者,應(yīng)預(yù)防使用阿司匹林和非留體抗炎藥NSAID .抗炎藥物只推薦用于淺表性血栓性靜脈炎的對癥治療,而不作為深靜脈血栓形成的預(yù)防性治療.對于簡單的、自限性淺表血栓性靜脈炎, 不建議預(yù)防性抗凝治療.對于病癥惡化的淺表血栓性靜脈炎患者或累及鄰近大隱靜脈與股總靜脈交界處大隱靜脈近心端的患者,應(yīng)考慮抗凝治療如：至少 4周靜脈注射普通肝素或低分子肝素.靜

11、脈用藥緊急治疔后可以選擇過渡到華法林治療 INR2-3 3、VTE Caprini高危評分及 2021年ACCP標(biāo)準(zhǔn)備注：1 Donze J,Le Gal G,Fine M J,etvalidation of the PuImonary Embolism SeverityHaemos 2021 ；100:無論是否予以吸氧.3定義為精神混亂、定向障礙或嗜睡.4、腫瘤患者 VTE預(yù)防和治療藥物及逆轉(zhuǎn)藥物見下表表腫瘤患者的VTE預(yù)防/治療方案澄j闌整劑重便if®在2至m之洞, 用于隹期君療模防夏夏皚蕓唏的半素期為2的個：加龍七弓,礎(chǔ)血 成INR7,無出血*曾停華法芹治藥J留色出血的患者考吉

12、小劑量門服維生素爪 diyloMStone l-25mgi陶切監(jiān)測IN- 1 NK>5 ,無出血J 暫停華法W里交；+彗虎小蒯量口9濰£素KlpMnradi<FN.5jn明 特丹提升危出血的患卷,“密切監(jiān)沏INR :嚴(yán)重出血不.IW為何值或威 脅主諭佗出血, 哲停堵工林假設(shè)簧J,焙干維生黑n ptiytoiudnne工口嗎蟀靜脈so 分神內(nèi)給藥事,煙千濃縮南門摩息導(dǎo)=i,硝EPlG 25-M單位雙+ 新耕泠訐血聚仔PI 1-3第位或15成30暝沒 苜pec或rhFVIUJOBAfi靜種洽芭；INfl J必要時重復(fù)軒 PCC或FFP5、腫瘤患者VTE預(yù)防性或治療性抗凝治療的

13、禁忌癥解讀美國臨床腫瘤學(xué)會癌癥患者靜脈血栓栓塞防治指南北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中央郭丹杰 胡大2007年美國臨床腫瘤學(xué)會公布了最新關(guān)于癌癥患者靜脈血栓栓塞防治指南,并進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)了癌癥患者的抗凝治療. J Clin Oncol Dec , 2007 一、癌癥患者靜脈血栓栓塞癥 VTE 的發(fā)生率靜脈血栓栓塞癥VTE為癌癥患者的主要并發(fā)癥,發(fā)生率為4%-20% ,并且為導(dǎo)致死亡的原因.VTE包括深靜脈血栓形成DVT及肺栓塞PE. 癌癥,者DVT的風(fēng)險增加數(shù) 倍,住院的癌癥患者及正接受藥物治療的患者發(fā)生DVT的風(fēng)險更大.基于人群的研究發(fā)現(xiàn),癌癥患者血栓形成的風(fēng)險增加倍,接受化療的,患者風(fēng)險增加倍.其實目前

14、癌癥患者VTE發(fā)生率4%-20% 的報道遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于尸解的發(fā)現(xiàn),后者發(fā)生率為 50%.二、癌癥相關(guān)的 VTE的后果一項回憶性觀察研究提示, 接受化療的癌癥患者,靜脈和動脈血栓栓塞占死亡原因的 9%. 在發(fā)生VTE同時診斷癌癥,或在發(fā)生 VTE 1年內(nèi)診斷,1年時死亡率增加3倍.癌癥患者 接受外科手術(shù),術(shù)后發(fā)生致命性 PE的風(fēng)險是非癌癥患者接受同樣手術(shù)的 3倍.三、癌癥患者VTE的危險因素癌癥患者發(fā)生VTE的危險因素因腫瘤的種類及自然病史的不同而異.惡性腫瘤診斷初期 VTE的風(fēng)險最高.已有報道,某些部位的腫瘤,如胰腺、胃部、腦部、卵巢、腎臟、肺部 腫瘤及已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的腫瘤與VTE發(fā)生相關(guān).最新研究提示

15、惡性血液系統(tǒng)疾病,特別是淋巴瘤與VTE發(fā)生極度相關(guān).癌癥患者接受活T藥物治療者VTE發(fā)生風(fēng)險明顯增加.新的抗腫瘤藥物特別是抗血管再生的藥物VTE發(fā)生率較高.激素治療特別是他莫西酚 tamoxifen 的應(yīng)用及紅細(xì)胞刺激因子等可增加VTE的風(fēng)險.癌癥患者住院時 VTE的風(fēng)險明顯增加.與非癌癥患者相比,癌癥患者接受外科手術(shù),術(shù)后 DVT風(fēng)險增加2倍,致命性PE風(fēng)險增加3倍.其他可能的危險因素包括：化療前血小板數(shù)量 >350 , 000/ul和存在致血栓的基因突變.癌癥患者VTE的危險因素見表1表1癌癥,患者VTE的危險因素患者相關(guān)因素高齡種族并存疾病、感染、肺部疾病、動脈血栓栓塞既往VTE病

16、史化療前血小板數(shù)量增加遺傳性致栓基因突變腫瘤相關(guān)因素原發(fā)腫瘤的部位消化道、腦、肺、生殖系、腎臟、血液診斷后的最初3-6月腫瘤近期轉(zhuǎn)移治療相關(guān)因素近期接受大手術(shù)正在住院接受化療接受激素治療目前或近期接受抗血管再生治療thalidomide, lenalidomide 目前接受促紅細(xì)胞刺激因子治療留置中央靜脈導(dǎo)管四、指南的推薦指南推薦共包括5方面的問題,同時提供文獻(xiàn)綜述及分析.1、住院的癌癥患者是否應(yīng)接受抗凝治療預(yù)防VTE指南建議：癌癥住院患者如果無出血或其他抗凝禁忌證應(yīng)給予抗凝藥物預(yù)防VTEo文獻(xiàn)綜述及分析：文獻(xiàn)報道住院的癌癥患者 VTE發(fā)生率從%-18% 見表2.有三項多中央、雙盲、撫慰劑對照

17、的研究觀察了因急性疾病住院的患者應(yīng)用低分子肝素或fondaparinux預(yù)防預(yù)防血栓形成的療效.三個試驗入選患者的標(biāo)準(zhǔn)不同,并且入選的患者中癌癥患者的比例較低.盡管每項試驗報道應(yīng)用預(yù)防血栓的治療可明顯降低VTE的風(fēng)險,但只有一項研究提供了癌癥患者預(yù)后的資料,且兩組相比無統(tǒng)計學(xué)差異.2004ACCP指南明確推薦IA臥床的癌癥患者應(yīng)用低劑量肝素或LMWH預(yù)防VTE.表2住院患者抗凝治療預(yù)防 VTE的臨床試驗文獻(xiàn)病例數(shù)腫瘤患者撫慰劑組事件治療組事件相對風(fēng)險P值95% CIMEDENOX 579 72 %) 43/288 %) 16/291%)< 3706 190 %) 73/147342/15

18、18%).0015849 131%) 34/323%) 18/321%).029 、非臥床的癌癥患者全身化療期間,是否需要應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防VTE指南建議：1)不推薦常規(guī)應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防VTE.2) 接受沙力度胺(thalidomide )或lenalidomide化療藥物或糖皮質(zhì)激素的患者發(fā)生血栓 的風(fēng)險較高,應(yīng)給予抗凝治療預(yù)防VTE的發(fā)生.依據(jù)目前的循證證據(jù),對于同時應(yīng)用沙力度胺和化療藥物的腫瘤患者推薦應(yīng)用LMWH或依據(jù)INR調(diào)整劑量的華法林.(使INR至).此推薦是基于骨科術(shù)后抗凝預(yù)防 VTE的研究及一項乳腺癌患者應(yīng)用華法林抗凝的研究.3)目前需要進(jìn)行針對多發(fā)骨髓瘤患者接受thalidom

19、ide或lenalidomide加化療和/或激素治療的大規(guī)模的臨床試驗.4)目前急需進(jìn)行尋找確定非臥床腫瘤患者發(fā)生VTE的標(biāo)記物的研究.文獻(xiàn)綜述及分析：低劑量華法林癌癥臥床患者應(yīng)用華法林預(yù)防VTE的文獻(xiàn)較少.Levine等報道低劑量華法林可有效降低化療期間血栓形成的發(fā)生率.在一項雙盲、隨機(jī)研究中, 311例化療的患者,隨機(jī)接受低劑量華法林(1mg共6周,隨后根據(jù)INR調(diào)整劑量,使INR達(dá))或撫慰劑.撫慰劑組血栓的發(fā)生率為 ,華法林組為,后者VTE發(fā)生的風(fēng)險明顯下降 85%,但出血的發(fā) 生率無增加.TOPIC-1 和 TOPIC-2 .入LMWH近期歐洲研究者報道了兩項雙盲、撫慰劑對照的試驗選的

20、患者為乳腺癌車t移或非小細(xì)胞III期或IV期的患者.隨機(jī)接受 6個月LMWHcertoparin每天3000抗Xa單位或撫慰劑,作為化療相關(guān) VTE的一級預(yù)防.結(jié)果顯示,乳 腺癌患者中VTE發(fā)生率4%在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異, 但6個月期間大出血的發(fā)生率,LMWH 組為%,撫慰劑組為0%.肺癌患者LMWH治療組VTE的發(fā)生率為,撫慰劑組為% P二, 大出血的發(fā)生率,LMWH組為,撫慰劑組為 %.3、接受外科手術(shù)的癌癥患者是否應(yīng)在圍手術(shù)期給予抗凝治療預(yù)防VTE指南建議：1所有接受惡性腫瘤相關(guān)手術(shù)的患者都應(yīng)給予預(yù)防血栓栓塞的治療.2接受腹腔鏡手術(shù)、腹腔鏡檢查或開胸時間超過30分鐘的患者都應(yīng)接受低劑量普

21、通肝素或LMWH治療,除非患者有活動性出血或出血高風(fēng)險.3抗凝治療應(yīng)在術(shù)前給予,或者術(shù)后盡早實施.4非藥物治療可作為藥物治療的輔助手段,但只有患者因活動性出血有抗凝禁忌證時才能 單用非藥物手段預(yù)防 VTE.5聯(lián)合應(yīng)用非藥物方法與藥物治療可更有效地預(yù)防VTE ,尤其是針對高?；颊?6術(shù)后抗凝藥物的應(yīng)用至少持續(xù)7-10天.術(shù)后有殘留病灶、肥胖或既往有VTE史的高?；颊呓邮芨共炕蚺枨淮笫中g(shù),抗凝治療應(yīng)延長至4周.文獻(xiàn)綜述及分析外科術(shù)后VTE的預(yù)防包括藥物治療及非藥物治療.藥物治療包括普通肝素、LMWH、fondaparinux直接Xa因子抑制劑及Vit K拮抗劑.普通肝素腫瘤術(shù)后患者應(yīng)用肝素與對照組

22、相比,可使DVT發(fā)生率從22%降至9%.在一項薈萃了 10項研究共包括919例癌癥患者的研究中,對照組 DVT的發(fā)生率為,低劑量肝 素組可降至%.低劑量普通肝素同樣可以有效預(yù)防PE,包括因腫瘤而實施手術(shù)的患者.在國際多中央研究中,955例癌癥亞組患者隨機(jī)分入低劑量肝素或?qū)φ战M,對照組 PE的發(fā)生 率為,而UFH組可降至.LMWH比照LMWH與普通肝素預(yù)防癌癥患者 DVT療效的研究提示,兩者預(yù)防效果根本相 似.4、已發(fā)生VTE的癌癥患者如何更好的預(yù)防 VTE復(fù)發(fā)指南建議：1已發(fā)生VTE的癌癥患者應(yīng)使用 LMWH 5-10天作為起始治療.2至于長期的抗凝治療,LMWH應(yīng)使用至少6個月.如果不能應(yīng)用 LMWH,可應(yīng)用VitK拮 抗劑長期治療,使INR達(dá)2 3.3 6個月后對于有轉(zhuǎn)移或接受化療的活動期癌癥患者應(yīng)給予抗凝治療.但這是基于專家的 共識,尚缺乏臨床試驗的證據(jù).4腔靜脈濾網(wǎng)的置入