2019年抗幽門螺桿菌藥物

1、抗幽門螺桿菌藥物的發(fā)展與臨床應(yīng)用顧明*趙杰東徐芳雄(解放軍第60醫(yī)院，云南大理，671003)自從1983年澳大利亞佩思皇家醫(yī)院的 Warren和Marshall報道從胃內(nèi)成功地分離出“未鑒定的彎曲狀桿菌”(unidentifiedcurved bacilli )后1，2，引起醫(yī)學(xué)界的廣泛興趣，它的發(fā)現(xiàn)對消化病學(xué)、特別是胃十二指腸病 學(xué)的發(fā)展起到了極大作用。因此對其進(jìn)行了各方面的深入研究。人們在研究這種細(xì)菌的生物學(xué)特性時，曾幾次對其易名，至1989年才正式將其命名為幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp )。幽門螺桿菌被證明與慢性萎縮性胃炎(慢性胃炎患者Hp檢出率在80%4以

2、上)，胃十二指腸潰瘍的發(fā)生有關(guān)。幽門螺桿菌容易定居于胃的粘膜層深部，它分泌高活性的尿毒酶，能將組織內(nèi)的尿素分解產(chǎn)生氨，進(jìn)而使胃 粘膜的跨膜電位下降，粘液分泌減少，血流降低，結(jié)果使胃粘膜防擴機制遭 受損害。新近報道，它與胃癌發(fā)生關(guān)系密切。在活動性炎癥或潰瘍的粘膜中， 螺桿菌陽性率多達(dá)100%另外，藥物治療Hp的根除率與患者的牙周狀況和5口腔衛(wèi)生狀況有關(guān)，口腔 Hp可能是胃再感染的病原因素。Hp還可通過對6胃酸度和質(zhì)子泵抑制劑的抗分泌的影響而誘發(fā)或惡化胃食管反流病。副主任藥師，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)、藥事管理。電話E-maiol:y ndlgm在認(rèn)識到Hp是致病菌后，必然要

3、對其進(jìn)行治療。1984年就有Hp抗生 素藥敏試驗的報道 7 。隨著研究的深入，越來越多的藥物試用于 Hp 感染的 治療?，F(xiàn)已明確就有抗生素、抑酸劑、金屬制劑及其它藥物可用于 Hp感染 的治療。1 抗生素類藥物抗生素類藥物中有阿莫西林（3 -內(nèi)酰胺類），四環(huán)素、土霉素（四環(huán)素類）， 紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素（大環(huán)內(nèi)酯類） ，慶大霉素（氨基糖苷類） ，阿柔 比星、柔紅霉素（蒽醌類） ，環(huán)丙沙星、諾氟沙星（喹喏酮類） ，呋喃唑酮，甲 硝唑、替硝唑（硝基咪唑類），克林霉素，利福平、利布汀等藥部分對 Hp有殺 菌或抑菌作用。據(jù)體外藥物敏感試驗，Hp對青霉素類藥物最敏感；對氨基糖苷 類、四環(huán)素類、頭孢菌

4、素類、氧氟沙星、環(huán)丙沙星及利福平等高度敏感；對大 環(huán)內(nèi)酯類、硝基咪唑類、呋喃類、諾氟沙星、氯霉素中度敏感 8 。1 1 阿莫西林在體外對Hp的MQo為0.12mg/L,胃內(nèi)pH>7時，其殺菌活性顯著增加， 基本無Hp耐藥性。參與構(gòu)成根除Hp的三聯(lián)、四聯(lián)方案，常見副作用為腹瀉、 惡心、皮疹，青霉素過敏者禁用。1.2 四環(huán)素有良好的抗Hp作用，基本無原發(fā)及繼發(fā)Hp耐藥性，主要參與構(gòu)成傳統(tǒng)三 聯(lián)療法及四聯(lián)療法。 副作用較多是其主要缺點， 如惡心、 腹瀉、肝功能損害等。1.3 硝基咪唑類1.3.1甲硝唑 有良好的抗Hp作用。其缺點是對Hp有原發(fā)耐藥性及由其本身誘導(dǎo)的繼發(fā)耐藥性，在發(fā)展中國家人群中

5、，對甲硝唑耐藥的Hp菌株達(dá)50%以上。我國也屬于高耐藥區(qū)。由甲硝唑本身誘導(dǎo)的Hp幾乎是100%但與PPI或鉍劑聯(lián)用可部分地克服其原發(fā)耐藥性，降低其繼發(fā)耐藥性。甲硝唑主要參與構(gòu) 成三聯(lián)療法或四聯(lián)療法。主要副作用有納差、口腔異味、惡心等。132替硝唑 屬新一代硝基咪唑類，其抗 Hp作用及對Hp的耐藥性等與甲 硝唑基本相同，但有文獻(xiàn)報道其對 Hp的MIQo低于甲硝唑。1.4 大環(huán)內(nèi)酯類1.4.1 克拉霉素 被認(rèn)為是目前抗Hp作用最強的抗菌藥物，邸順祥等19認(rèn)為它是通過與細(xì)菌細(xì)胞核糖體上 50S亞基結(jié)合，阻滯轉(zhuǎn)肽和易位作用，抑制 細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，發(fā)揮其抗菌作用。與PPI合用，胃內(nèi)pH值升高后，可顯著

6、降低其對Hp的MIC9Q其缺點是：1.價格昂貴；2.有原發(fā)耐藥性，約 310%； 3. 有繼發(fā)耐藥性；如治療失敗，高達(dá) 60%。與 PPI 聯(lián)用可減少其原 發(fā)及繼發(fā)耐藥性。 克拉霉素參與構(gòu)成 PPI 為基礎(chǔ)的三聯(lián)方案。 主要副作用是： 腹瀉、惡心、味覺改變等。1.4.2 阿奇霉素 也屬于新一代對酸穩(wěn)定的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，一次口服500mg可在胃組織及粘液中保持較高濃度，并持續(xù)超過其對 Hp的MIC90, 5 天以上。與其他藥物聯(lián)合用于抗 Hp時，只需500mg qdx 3天即可?？蓞⑴c 構(gòu)成PPI三聯(lián)療法。副作用少見，對 Hp的耐藥性同克拉霉素。1.4.3 羅紅霉素 亦為新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

7、，原發(fā)耐藥率約21%，較克拉霉素低，參與構(gòu)成的三聯(lián)療法Hp根除率約85%但報道的文獻(xiàn)數(shù)量還不夠多。常用劑量為 150300mg bid, 療程 710天。1.5 呋喃唑酮原用于治療菌痢， 最早在我國用于治療消化性潰瘍， 發(fā)現(xiàn)經(jīng)該藥治愈的 潰瘍復(fù)發(fā)率低，后來發(fā)現(xiàn)與其抗 Hp 作用有關(guān)。其抗菌機制是干擾菌體內(nèi)氧 化還原酶系統(tǒng)，使菌代謝紊亂。主要參與構(gòu)成 PPI 三聯(lián)方案，劑量為 100mg bidtid, 療程 7 天，主要副作用有惡心、皮疹、多發(fā)性神經(jīng)炎等。副作用與 劑量呈正相關(guān)。其主要優(yōu)點是：價格低廉，無 Hp耐藥性。1.6 喹諾酮類該類藥在體外有良好的抗 Hp 活性，但在體內(nèi)效果較差。原發(fā)性

8、喹諾酮 類藥物耐藥很少見，約低于 1%，然而繼發(fā)性耐藥相當(dāng)多見，有 70100%的菌 株迅速產(chǎn)生耐藥性，且一旦 Hp 對其中一種產(chǎn)生耐藥性，那么對其他喹諾酮 類藥物也會產(chǎn)生交叉耐藥。目前，很少用單一的抗生素治療Hp感染，因為Hp定居于胃粘膜層之下 和胃粘膜上皮細(xì)胞表面，要殺滅Hp,抗生素必須在酸性環(huán)境中應(yīng)不失去活性， 且能穿過胃粘膜層，在局部達(dá)到有效濃度。其次，在治療過程中抗生素易產(chǎn) 生耐藥性，當(dāng)抗 Hp 的抗生素治療由于細(xì)菌耐藥而失敗時，第二次治療必須 含有一種不同種類的抗生素，如果第二次治療再次失敗，則應(yīng)進(jìn)行Hp培養(yǎng)并進(jìn)行藥敏實驗以作為抗菌藥物選擇時的參考。2抑酸劑2.1 H 2 受體拮抗

9、劑西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等 H2 受體結(jié)抗劑均被報道有抑制 Hp 的作用。其中雷尼替丁常與枸櫞酸鉍化合后產(chǎn)生可溶性鉍的新藥雷尼替丁枸 櫞酸鉍（RBC用于聯(lián)合用藥9，以RBC為基礎(chǔ)的Hp根除方案有效率較以PPI 為基礎(chǔ)的三聯(lián)方案的高，且可用于 Hp的二線治療。2.2 質(zhì)子泵抑制劑（ PPI）目前質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用比較廣泛，奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等都 有多篇文獻(xiàn)論及。其中泮托拉唑作為一種新型 PPI, 在弱酸環(huán)境下比奧美拉 唑及蘭索拉唑穩(wěn)定， 其生物利用度比奧美拉唑提高 7 倍，對胃壁細(xì)胞的選擇 性更專一。且對細(xì)胞色素 P450 依耐性酶的抑制作用較弱，所以對通過該酶 代謝的其他和用藥物

10、的影響較小， 從藥物相互作用方面考慮， 泮托拉唑聯(lián)合 其他用藥（從肝臟代謝的藥物）更為安全。此外，泮托拉唑聯(lián)合利布汀等可 用于Hp感染的復(fù)發(fā)10。一般認(rèn)為，抑酸藥對 Hp沒有殺滅作用，這些藥物主要用于聯(lián)合治療方 案中，其發(fā)揮作用主要是通過提高了胃內(nèi)PH值的關(guān)系：1.增加了抗菌藥物的活性；2.減少抗菌藥物的降解；3.不利于Hp的生長；4.延緩胃的排空， 使藥物的局部濃度增高11。但也有報道顯示PPI有直接的抑菌作用13。 3金屬制劑 3 1 鉍劑一般以枸櫞酸鉍、 枸櫞酸鉍鉀的形式應(yīng)用于臨床， 偶有檸檬酸鉀應(yīng)用的 報道。超微結(jié)構(gòu)研究顯示，鉍沉淀于Hp周圍，并蓄積于其細(xì)胞壁下，使其脫離胃粘膜，導(dǎo)致其

11、在攝入鉍劑 2小時內(nèi)溶解12。單用鉍劑根除率約10- 30，需與其他藥物構(gòu)成三聯(lián)療法或四聯(lián)療法。鉍劑在腸道約2被吸收，有一定的腎毒性和腦毒性，連續(xù)用藥以 2月為限，再次用藥至少間歇 8周。 此外，鉍劑還有染黑大便等副反應(yīng) 13。3.2 硫糖鋁硫糖鋁抑制Hp在胃粘膜增值聚集，降低壁細(xì)胞敏感性及抑制胃酸分泌，加強胃粘膜防御作用等以及應(yīng)用于上消化道出血、消化性潰瘍、反流性食管炎、慢性胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎及放化療致胃腸道不適治療中14。4.其他類4.1 維生素C近幾年來，出現(xiàn)了有關(guān)維生素 C抑制和殺滅Hp的報道15。田元春16采 用試管倍比稀釋法對維生素 C進(jìn)行體外的最低抑菌濃度（MIC）測定，試驗 結(jié)

12、果見表1。表1維生素C抑菌結(jié)果濃度卩 g/mLA組(pH7.4)B 組(pH6.0)C 組(pH5.5)MICMBCMICMBCMICMBC131072XXXXXX65536XXXXXX32768XXXXXX16384XXXXXX8192X12個菌XXXX4096XVXXXX2048XVX8個菌XX1024VVXVX10個菌512VVXVXV256VVVVXV128VVVVXV64VVVVVV陰性對照XXXXXV陽性對照V5000個菌V5000個菌V5000個菌空白對照XXXXXX注："長菌 X未長菌由上表可知，在PH7.4維生素C的MIC為2048 a g/mL,而在pH6.0和5

13、.5 的培養(yǎng)基中的MIC分別為512a g/mL和128卩g/mL，其抑菌活性較在pH7.4培養(yǎng) 基中提高4和16倍，表明維生素C對Hp有抑制作用，且此抑制作用依賴于培養(yǎng) 基的pH值。在pH7.4,6.0的培養(yǎng)基中維生素C的MBC分別是各自MIC的8倍，而 在pH5.5的培養(yǎng)基中MBC為MIC的16倍，表明當(dāng)濃度8倍MIC時，維生素C具 有殺菌作用。4.2 .非甾體抗炎藥（NSAIDSHp感染和NSAIDS是慢性胃炎和消化性潰瘍的兩個最重要的致病因素，對于Hp感染的病人，服用NSAIDS是加重胃粘膜損害還是保護(hù)胃粘膜文獻(xiàn)報道不一致， 甚至相互矛盾。王蔚紅17等的研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)的條件下，兩

14、種常用的 NSAIDS阿斯匹林和吲哚美辛可明顯抑制Hp的生長，這種抑制作用呈劑量依賴性，與培養(yǎng)基pH改變無關(guān)。400a g/mL阿斯匹林或100a g/mL吲哚美辛體外培 養(yǎng)48小時可使Hp完全溶解破壞。阿斯匹林和吲哚美辛對Hp的體外MIC90分別為 512 a g/mL和128 a g/mL。阿斯匹林存在時，分別使100%, 75%和75%的對羥氨 卞青霉素，甲硝唑及克拉霉素的MIC降低，提示阿斯匹林可使Hp對上述抗生素的 敏感性提高。5.植物藥從吳茱萸中分離得6種喹諾酮類化合物，他們抗 Hp生長的MIC范圍為10, 20，但300卩g/mL濃度時仍不能有效抗Hp尿素酶（注：氨芐西林的 MI

15、C為0.5 / 2卩g/mL）問。此外，肉桂、丹參、蓼藍(lán)的提取物，絞股藍(lán)總皂苷，藜蘆屬植物中 3種甾體生物堿等均被報道有抗 Hp活性。此外，還有亞硝酸鹽在酸性條件下殺滅 Hp,動物試驗中可使Hp形態(tài)發(fā)生 變化從而抑制其生長的報道。小結(jié)抗幽門螺桿菌藥物的種類較多,其中以抗生素類中阿莫西林、大環(huán)內(nèi)酯類、 硝基咪唑類，抑酸劑中PPI,金屬劑中鉍劑的應(yīng)用最多，但它們之中任意一種單 獨使用都不能有效治療Hp感染，所以目前基本上都采取聯(lián)合用藥。根據(jù)所用藥 物的種類不同,聯(lián)合治療方案又可分為二聯(lián)、三聯(lián)和四聯(lián)療法。二聯(lián)療法簡單, 依從性好, 不良反應(yīng)少, 但既往曾經(jīng)嘗試過的許多藥物組合的療效均不滿意, 并 且

16、所報道的許多研究結(jié)果之間差異很大, 所以目前已較少使用。 四聯(lián)療法是抗酸 劑+鉍劑+兩種抗生素，它可使Hp根除率達(dá)到96%左右，但不良反應(yīng)也隨之增加， 費用也最高, 所以多作為其它方案失敗后的二線治療方案。 三聯(lián)療法的療效, 不 良反應(yīng), 費用介于二聯(lián)和四聯(lián)之間, 是目前最常用的治療方案, 其藥物組合方式 多為一種鉍劑或抑酸劑+抗菌藥。從80年代開始抗Hp至今，大約已出現(xiàn)了幾百 種治療方案,然而在這些方案中,沒有一個可以達(dá)到100%的根除率?，F(xiàn)在認(rèn)為理想的方案應(yīng)符合以下幾個條件：1.療效好，Hp根除率達(dá)到90%以上；2.簡單， 病人依從性好, 療程以 7, 15 天為宜； 3. 不良反應(yīng)發(fā)生率

17、低； 4. 耐藥性發(fā)生率低； 5. 費用低 20參考文獻(xiàn)：1 Warren JR.Unidentified curved bacilli on gastric epiltheliumin active chronic gastritis.Lancet,1983,2:12732 Marshall B.Unidentified curved bacilli on gastric epitheliumin active chronic gastritis. Lancet, 1983,2:12733 Goodwin CS,Arnstrong JA,Chilvers T,et al.Transfer o

18、f campylobacter pyilori and campylobvacter mus telae to Helicobacter gen .now.as Hellicobacter pylori comb.nov,and Helicobacter mustelae comb .nov.respectively.Int J Syst Bacteriol, 1989,39:3974 陳兆記 薛廣英 胃、十二指腸潰瘍的藥物治療進(jìn)展 中國藥業(yè)， 1999， 8（ 6）： 60-615 候海玲等 牙周基礎(chǔ)治療對胃內(nèi)幽門螺桿菌根除率的影響 實用口腔醫(yī) 學(xué)雜志 2002.05.30.18 （3）.8

19、2 836 Loffeld.-R-J. H.pylori and gastro-oesophageal reflux disease:association and clinical implications.To or not to treat with anti-H.pylori therapy? Scand-J-Gastroenterol-Suppl 2002.（236）.15-87 Kasper G,Nickgiesser N.Antibiotic sensitivity of campylobacter pyloridis .Eur J Clin microbiol,1984,3:4448 全哲山 幽門螺桿菌感染的藥物治療進(jìn)展 醫(yī)藥導(dǎo)報 1995.14 （ 2） 58599 陳貽勝 幽門螺桿菌的治療 醫(yī)師進(jìn)修雜志 2002.04 25 （4） 10 1110 崔梅花 胡伏蓮 泮托拉唑與抗生素聯(lián)合治療 Hp 感染 中國