病例分析-一例房顫合并冠心病使用抗栓藥致球結(jié)膜出血的病例分析

1、一例房顫合并冠心病使用抗栓藥致球結(jié)膜出血的病例分析預(yù)防房顫引起的血栓栓塞事件， 是房顫治療策略中重要的一環(huán)。 近年來新型 口服抗凝藥 (NOAC) 如達(dá)比加群、利伐沙班等被證實(shí)可明顯減少腦卒中和血栓栓 塞并發(fā)癥，同時(shí)顯著降低顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn) 1 。但是對(duì)于冠心病接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈 介入治療 (PCI)的房顫患者，既要抗凝又要抗血小板，充分抑制血栓形成的同時(shí)， 大大增加出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)， 因此臨床藥師要高度重視， 在查房時(shí)密切關(guān)注患 者可能出血的情況，協(xié)助醫(yī)生及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，調(diào)整用藥方案。1. 病例摘要2患者羅某，男， 70 歲，身高 169cm ，體重 69kg ，體重指數(shù)( BMI)，23k

2、g/M廣東居民，吸煙，每日 10 支/天。 2016-11-11 因反復(fù)心悸 8月余入院?；颊?8 月余前 勞累后心悸，陣發(fā)性，持續(xù) 1 分鐘，偶有雙下肢乏力，無其它不適，未予重視。 3 月前外院體檢心電圖提示： 1.心房纖顫 2.完全性右束支傳導(dǎo)阻滯。 期間未覺明顯 不適?，F(xiàn)為進(jìn)一步治療于我院就診，門診擬“心房顫動(dòng) ”收入住心內(nèi)科。既往史：有 “高血壓”病史20 余年，最高收縮壓 170mmHg ，長(zhǎng)期服用 “厄貝沙 坦膠囊 ”，自訴收縮壓控制在 120-130mmHg ，舒張壓 70-80mmHg ； 10 年前有結(jié)核 病史，已治愈； 2 年前發(fā)現(xiàn) “結(jié)節(jié)性甲狀腺腫 ”，未予處理。個(gè)人史、

3、家族史無特 殊。入院查體：體溫 36.4 ，脈搏 76次/分，呼吸 20 次/分，血壓 170/111mmHg, 心 律不齊，余查體未見異常。入院檢查：尿素氮 :7.0mmol/L ，肌酐 :89.80umol/L ，鉀 :3.90mmol/L ，凝血酶 原時(shí)間:15.4 秒，PT 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 :1.23 ，活化部分凝血活酶時(shí)間 :43.6 秒，PTT 比率 :1.30 ，凝血酶時(shí)間 :63.6 秒，谷草轉(zhuǎn)氨酶 :41.3U/L ，肌酸激酶 :196.5U/L 。入院診斷： 1. 心律失常 持續(xù)性心房顫動(dòng) 完全性右束支傳導(dǎo)阻滯； 2. 高血壓 (2 級(jí) 很高危)； 3.雙葉結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。

4、入院后完善相關(guān)檢查，初始治療方案給予厄貝沙坦片 150mg po qd 降壓、阿 托伐他汀鈣片 20mg po qd 穩(wěn)斑降脂、達(dá)比加群膠囊 0.11g po bid 抗凝、蘭索拉唑 腸溶片 15mg po bid 護(hù)胃等對(duì)癥支持治療(主要用藥情況表:見表 1)?；颊邤M行射頻消融術(shù)，第二天停達(dá)比加群，予低分子肝素4000IU ih q12h 抗凝橋接。因患者 3 月前體檢發(fā)現(xiàn)房顫，未排除冠心病，為明確冠脈病變， 2016-11-16 行冠脈造 影(CAG) ：LAD 支近段局限性狹窄約 80%，行 LAD 支 PCI 術(shù)。術(shù)后給予雙聯(lián)抗 血小板阿司匹林腸溶片 100mg po qd 和硫酸氫氯

5、吡格雷片 75mg po qd ，和低分子 肝素抗凝聯(lián)用， 2016-11-25 發(fā)現(xiàn)球結(jié)膜出血。低分子肝素鈉說明書推薦，治療伴 有或不伴有肺栓塞的深靜脈血栓， 合并栓塞性疾病時(shí)， 150IU/kg ih qd 或 100IU/kg ih q12h ，預(yù)防靜脈血栓 2000 或 4000IU ih qd 即可。患者房顫預(yù)防靜脈血栓，之 前給予的劑量 4000IU ih q12h 偏大， PCI 術(shù)后又用雙抗，藥師懷疑是藥物引起的 出血，建議減少低分子肝素用藥頻次， 醫(yī)生采納意見， 低分子肝素改為 4000IU ih qd，并予維生素 C 片 0.2g po tid 和卡波姆滴眼液滴眼，出血癥狀

6、逐漸減輕，于 2016-11-27 出血停止。 2016-11-29 患者行房顫 EPS+RFCA 射頻消融術(shù)轉(zhuǎn)律成功， 術(shù)后停用低分子肝素和阿司匹林，加用達(dá)比加群抗凝，于 2016-12-2 病情穩(wěn)定帶 藥出院，囑 1 周后心血管門診復(fù)診，不適隨診。表 1 ：患者主要用藥情況表藥品名稱用量用法頻次起始時(shí)間終止時(shí)間阿托伐他汀鈣片20mgpoqd2016.11.112016.12.2達(dá)比加群酯膠囊0.11gpobid2016.11.112016.11.12蘭索拉唑腸溶片15mgpobid2016.11.112016.11.16厄貝沙坦片150mgpoqd2016.11.112016.12.2低分

7、子肝素注射液4000IUihq12h2016.11.122016.11.25阿司匹林腸溶片100mgpoqd2016.11.162016.11.30硫酸氫氯吡格雷片75mgpoqd2016.11.162016.12.2艾司奧美拉唑鎂腸溶片20mgpoqd2016.11.162016.12.210%氯化鉀溶液15mlpoq2h2016.11.17臨時(shí)臨囑鹽酸胺碘酮片0.2gpotid2016.11.212016.12.2低分子肝素注射液4000IUihqd2016.11.252016.11.30維生素 C 片0.2gpotid2016.11.252016.12.2卡波姆滴眼液0.2g滴眼qid2

8、016.11.25臨時(shí)臨囑達(dá)比加群酯膠囊0.11gpobid2016.11.302016.12.22. 分析與討論2.1 引起該患者球結(jié)膜出血的原因引起球結(jié)膜出血的因素主要有外傷， 眼科疾病， 其它疾病如高血壓、 糖尿病、腎病的視網(wǎng)膜病變， 還有藥物因素等。 長(zhǎng)期的高血壓會(huì)導(dǎo)致重要靶器官如心、 腦、 腎、眼的損害。 高血壓引起視網(wǎng)膜小動(dòng)脈早期發(fā)生痙，攣 隨著病程進(jìn)展出現(xiàn)硬化， 血壓急驟升高可引起視網(wǎng)膜滲出和出血， 視網(wǎng)膜動(dòng)脈病變可反映小血管病變情況2 ?；颊呷朐簳r(shí)無眼科疾病，無外傷，否認(rèn)糖尿病、腎病，有“高血壓 ”病史，常 規(guī)眼底鏡檢查未見明顯的高血壓眼底改變，住 院期間血壓控制在 110-1

9、49/65-92 mmHg, 在 2016-11-25 出現(xiàn)球結(jié)膜出血前未見血壓急驟升高，因此藥師認(rèn)為該患 者長(zhǎng)期高血壓可能引起視網(wǎng)膜小動(dòng)脈痙 攣、 硬化，但不是引起球結(jié)膜出血的主要 因素。該患者入院診斷持續(xù)性房顫， 預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的藥物包括抗凝和抗血小板類。 NOAC 可特異性阻斷凝血鏈中某一關(guān)鍵環(huán)節(jié)， 在保證抗凝療效的同1 ?？诜箷r(shí)顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)，其代表藥物包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯 以直及接a 因子抑制劑利伐沙班等，有用藥方法簡(jiǎn)單、大出血風(fēng)險(xiǎn)少等特點(diǎn)血小板藥物有阿司匹林和氯吡格雷或替格瑞洛。根據(jù)2016 年 PCI 指南 3C對(duì)HA2DS2-VAS 評(píng)分 2分、 HAS

10、-BLED 評(píng)分 3分需口服抗凝藥物的冠心病患者 （穩(wěn)定性冠心病和 ACS ）：建議不考慮支架類型， 口服抗凝藥物 +阿司匹林 （100 mg/d）、氯吡格雷（ 75 mg/d ）至少 1 個(gè)月，然后口服抗凝藥物 +阿司匹林（ 100 mg/d）或氯吡格雷（ 75 mg/d ）（持續(xù)時(shí)間根據(jù)臨床具體情況而定）（ IIa，C）。 該患者房顫合并冠心病，高血壓、年齡70 歲， CHA2DS2-VAS 評(píng)分 2 分， HAS- BLED 評(píng)分 3 分，有指征使用抗凝 +抗血小板藥。藥師認(rèn)為給予低分子肝素4000IUih q12h 劑量偏大是導(dǎo)致患者出血的主要因素?；颊?016-11-16 行 CAG

11、+PCI 術(shù)后給予雙聯(lián)抗血小板和低分子肝素抗凝聯(lián)用，直到2016-11-25 發(fā)現(xiàn)患者球結(jié)膜出血，才把低分子肝素的給藥頻次由 q12h 改為 qd。結(jié)合患者入院時(shí)無眼科疾病， 其它降壓降脂抗感染護(hù)胃改善循環(huán)等藥物無出血的不良反應(yīng)， 抗栓藥物與不良反 應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系， 出血反應(yīng)符合已知的不良反應(yīng)類型， 低分子肝素的 劑量減半后， 出血反應(yīng)停止， 因此藥師高度懷疑是抗栓治療方案導(dǎo)致該患者的球 結(jié)膜出血。醫(yī)生平衡冠脈缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)，考慮到患者已出現(xiàn)出血的不良反應(yīng)， 射頻消融術(shù)后停用阿司匹林和低分子肝素，加用達(dá)比加群抗凝合理。與低總之，藥師認(rèn)為引起該患者球結(jié)膜出血主要是由藥物引起的不良反應(yīng)，

12、分子肝素的劑量偏大，雙聯(lián)抗血小板3. 房顫患者 PCI 術(shù)后的抗栓治療+抗凝聯(lián)用的抗栓治療方案密切相關(guān)PCI 術(shù)后，為預(yù)防支架內(nèi)血栓形成 ,雙聯(lián)抗血小板治療日益受到重視。 但是對(duì)于冠心病接受 PCI 術(shù)的房顫患者，僅進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療可增加患者死亡率和 主要心血管不良事件的發(fā)生率 4。三聯(lián)抗血小板藥物和抗凝聯(lián)合應(yīng)用30d 內(nèi)的嚴(yán)5重出血發(fā)生率為 2.6%4.6% ，而延長(zhǎng)至 12 個(gè)月時(shí)則增加至 7.4%10.3% 。2016 年 ESC 房顫指南 推薦房顫使用口服抗凝藥物（ OAC ）者，如無 NOAC（ 阿哌沙班、達(dá)比加群酯、依度沙班、利伐沙班 拮抗劑（I,A） 。穩(wěn)定性冠心病合并房顫，

13、 使用阿司匹林、氯吡格雷、口服抗凝藥，）禁忌證，應(yīng)首選 NOAC ，次選維生素 K 有卒中風(fēng)險(xiǎn)的患者， 在 PCI 支架術(shù)后推薦3 種藥物聯(lián)治療 1 個(gè)月（ a,B）。抗凝和抗血小板藥物聯(lián)合使用， 尤其是三聯(lián)同時(shí)合用時(shí)， 用藥時(shí)程應(yīng)盡量縮短， 同 時(shí)平衡冠脈缺血和出血的風(fēng)險(xiǎn)（ a,B）；對(duì)于某些患者，使用氯吡格雷加口服 抗凝藥的雙聯(lián)治療方案可以替代三聯(lián)治療方案（ a,C ）。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，亞洲房顫患者應(yīng)用 NOAC 尤其是達(dá)比加群酯的獲益超過非亞洲人7。NOAC 也影響凝血功能，但并不作為調(diào)整藥物用量的指標(biāo)，應(yīng)用1 過程中勿需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能更便于患者長(zhǎng)期治療。2014 AHA/ACC/H

14、RS 指南指出 8對(duì)非瓣膜性房顫患者， 使用華法林不能維持治療 INR 范圍時(shí)， 推薦使用凝血酶抑制劑或 Xa 因子抑制劑（達(dá)比加群、 利伐沙班或阿哌沙班） （C ）。LarsenTB 等文獻(xiàn)報(bào)道 9在有效性、安全性方面，所有的NOACs 通常可替代華法林；在死 亡、任何出血或主要出血發(fā)生率方面，阿哌沙班和達(dá)比加群顯著低于華法林Lauffenburger J C 等研究也表明： 在房顫患者日常管理臨床實(shí)踐中， 相比華法林，達(dá)比加群是安全、更有效的，能潛在地替代華法林抗凝10。 RE-LY 研究提示，口服低劑量達(dá)比加群酯 （110 mg ，每日 2 次 ）預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效性與華法林

15、相似， 并可降低大出血的發(fā)生率， 明顯降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率； 而大劑 量達(dá)比加群酯 （150 mg,每日 2 次）與華法林相比可進(jìn)一步降低腦卒中和系統(tǒng)性血 栓栓塞事件， 大出血的發(fā)生率與華法林相近； 且大劑量達(dá)比加群酯和華法林相比 是唯一減少缺血性腦卒中的 NOAC 11 。綜上所述， 結(jié)合患者的具體情況， 因三聯(lián)抗栓藥物的治療方案引起患者眼球給予氯吡格雷和新型口結(jié)膜出血，待 PCI 術(shù)后醫(yī)生權(quán)衡冠脈缺血和出血的風(fēng)險(xiǎn)， 服抗凝藥達(dá)比加群二聯(lián)的治療方案合理有效。4. 小結(jié) 該房顫合并冠心病患者因雙聯(lián)抗血小板+ 抗凝聯(lián)用的抗栓治療方案導(dǎo)致球結(jié)膜出血的病例， 藥師認(rèn)為低分子肝素抗凝的劑量偏大是主要因

16、素， 建議減少低分 子肝素用藥頻次，醫(yī)師采納意見。通過這個(gè)病例，個(gè)人體會(huì)到：作為臨床藥師， 應(yīng)該熟練掌握藥品說明書和積極查閱相關(guān)指南， 在醫(yī)生給予抗栓藥物治療時(shí)， 我 們應(yīng)該關(guān)注患者出血的發(fā)生、 進(jìn)展是否與藥物有關(guān)， 及時(shí)幫助醫(yī)生調(diào)整藥物劑量 和方案，充分發(fā)揮藥師的作用，為醫(yī)生和患者服務(wù)。參考文獻(xiàn)：1中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心律學(xué)專業(yè)委員會(huì)心房顫動(dòng)防治專家工作委. 心房顫動(dòng) :目前的認(rèn)識(shí)和治療建議 -2015J.中華心律失常學(xué)雜志 , 2015, 19(5):321-384.2劉力生. 中國(guó)高血壓防治指南 2010J. 中華心血管病雜志 , 2011, 9(7):579-616.3 韓雅玲. PCI 圍術(shù)

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