核轉(zhuǎn)錄因子-κB在肺部炎癥性疾病中的作用

1、核轉(zhuǎn)錄因子-B在肺部炎癥性疾病中的作用 【關(guān)鍵詞】 轉(zhuǎn)錄因子;炎癥;肺部 急性和慢性肺泡、支氣管炎癥是許多肺部疾病， 如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫綜合征及特發(fā)性肺纖維化的共同病理變化.這些疾病的炎癥部位和特點(diǎn)有所不同，但是肺部均有明顯的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和免疫細(xì)胞活化，而活化的細(xì)胞可分泌一些在炎癥中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞因子、氧化劑和許多炎癥介質(zhì) 1 .近年來(lái)研究結(jié)果表明，氣道上皮細(xì)胞也是一種免疫效應(yīng)細(xì)胞，能夠分泌前炎癥因子、氧化劑和細(xì)胞因子 2 ，而炎癥的持續(xù)存在將對(duì)肺造成損害.目前認(rèn)為有一些因子通過(guò)與基因特殊區(qū)域結(jié)合而提高特定基因的轉(zhuǎn)錄，而這些特殊區(qū)域多集中在基因啟動(dòng)子的上游.這些因子多為

2、甾體類，可轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)，與核酸上的特異性序列結(jié)合，提高基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而提高mRNA表達(dá)和炎癥因子的產(chǎn)生，與炎癥反應(yīng)有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子主要有核轉(zhuǎn)錄因子-B（NF-B）和激活蛋白1（AP-1） 3 ，其他還有活化T細(xì)胞核因子、糖皮質(zhì)激素受體、cAMP響應(yīng)元件結(jié)合蛋白、GATA轉(zhuǎn)錄因子、E26轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物與轉(zhuǎn)錄激活劑家族轉(zhuǎn)錄因子等.在肺部炎癥中上述轉(zhuǎn)錄因子可與基因啟動(dòng)子的相應(yīng)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合 4 .掌握轉(zhuǎn)錄因子功能和其調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的機(jī)制將對(duì)研究和治療肺部炎癥性疾病產(chǎn)生積極的作用，本文對(duì)主要核轉(zhuǎn)錄因子之一NF-B的結(jié)構(gòu)、活性和在肺部炎癥性疾病中的作用進(jìn)行了綜述. 1 NF-B的結(jié)構(gòu) 1986年Sen和B

3、altimoer首先從成熟B淋巴細(xì)胞核提取物中檢測(cè)到可與免疫球蛋白K輕鏈基因增強(qiáng)子B序列（GCGACTTTC）特異結(jié)合的核蛋白因子，稱之為NF-B 5 .NF-B是多功能核轉(zhuǎn)錄因子，由一組結(jié)構(gòu)上相關(guān)聯(lián)的蛋白質(zhì)家族組成，共同擁有約300bp組成的Rel同源結(jié)構(gòu)區(qū)（RHD），其內(nèi)含有DNA結(jié)合區(qū)和二聚體化區(qū)，主要功能為介導(dǎo)Rel蛋白間的二聚化作用和蛋白與DNA的特異結(jié)合，并攜帶有核定位信號(hào)，參與活化的NF-B由細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核的迅速移動(dòng) 6 .Rel家族成員包括P50（NF-B1），P52（NF-B2），P65（RelA），RelB，C-Rel.Rel蛋白之間可形成多種同源或異源二聚體，不同的組合形

4、成功能不同的NF-B 6 .由p50和p65亞基形成的二聚體是NF-B最常見的活化形式，也是最豐富的二聚體，幾乎存在于所有細(xì)胞中發(fā)揮生理作用，習(xí)慣上通常只將p50/p65異原二聚體 稱為NF-B.2 NF-B的活化 細(xì)胞處于靜息狀態(tài)時(shí)，NF-B通常與抑制性蛋白IBs結(jié)合，以無(wú)活性的形式存在于胞質(zhì)中 7 ，二者結(jié)合便掩蓋了NF-B的核定位信號(hào).胞內(nèi)外信號(hào)通過(guò)使IBs磷酸化而解離NF-B/IBs復(fù)合體，游離的Rel轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)，與特異的DNA序列結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄 8 .IBs則由IB，Bcl-3組成，存在57個(gè)錨蛋白（Ank）重復(fù)基序 9 .NF-B的激活發(fā)揮作用的過(guò)程主要分為3步:1）N

5、F-B的誘導(dǎo)劑通過(guò)細(xì)胞膜激活胞漿中的IKK，使IB在32，36位絲氨酸的磷酸化，而磷酸化的IB迅速被26S的蛋白酶體降解，NF-B游離于胞漿中;2）胞漿內(nèi)游離的NF-B移位至胞核內(nèi)，與DNA分子靶基因中啟動(dòng)子區(qū)域的NF-B結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合;3）啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄，生成相應(yīng)的mRNA，這一過(guò)程相當(dāng)迅速，無(wú)需蛋白質(zhì)合成.目前發(fā)現(xiàn)多種因素可誘導(dǎo)NF-B活化:1）前炎性細(xì)胞因子，如TNF，IL-1;2）與細(xì)胞分裂、增殖有關(guān)的因素，如抗原及植物血凝素、刀豆素A和佛波酯等;3）細(xì)菌毒性產(chǎn)物，如脂多糖（LPS）、病毒及RNA等;4）物理化學(xué)因子，如紫外線及放線菌等;5）致凋亡因子，如離子射線及化學(xué)治療藥物.被活化

6、的NF-B通過(guò)調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，產(chǎn)生急性期蛋白質(zhì)、酶類、細(xì)胞因子、化學(xué)因子、黏附因子及生長(zhǎng)因子等來(lái)應(yīng)付環(huán)境的變化，受NF-B調(diào)控的基因已超過(guò)100種 1012 . 3 NF-B在肺部炎性疾病中的作用 NF-B是近來(lái)發(fā)現(xiàn)的重要轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控炎性蛋白質(zhì)的合成，參與炎癥反應(yīng).NF-B被激活后可以調(diào)節(jié)若干個(gè)炎癥反應(yīng)、淋巴細(xì)胞分化及生長(zhǎng)發(fā)育等基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，調(diào)控其蛋白質(zhì)合成.眾實(shí)驗(yàn)證實(shí)，NF-B在肺部炎癥性疾病中調(diào)節(jié)許多基因的表達(dá) 13，14 .受NF-B調(diào)控的炎性蛋白質(zhì)包括單核細(xì)胞趨化因子MCP-1，MCP-2，MCP-3，巨噬細(xì)胞炎性蛋白MIP-1a，MIP-1b，MIP-2 15，16 ，細(xì)胞因

7、子TNF，IL-1 17 ;趨化因子IL-8和誘導(dǎo)性一氧化氮合酶iNOS 17，18 .肺部炎性疾病中黏附因子可促進(jìn)炎性細(xì)胞如白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞從血液進(jìn)入到炎癥部位 19 .NF-B可調(diào)整編碼黏附因子如細(xì)胞間黏附因子（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附因子（VCAM-1）和E選擇素的基因表達(dá).肺部炎癥的多種反應(yīng)與氧化應(yīng)激有關(guān)，在吸煙者和COPD患者中，氧化應(yīng)激在其炎癥發(fā)展中起著最基本的作用，這一反應(yīng)的發(fā)生主要與Nf-B等一些氧化還原敏感性轉(zhuǎn)錄因子的活化有關(guān).哮喘炎癥過(guò)程中IL-4，IL-5的mRNA表達(dá)量上調(diào)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明T淋巴細(xì)胞的NF-B被激活后其IL-4，IL-5的mRNA和蛋白

8、質(zhì)表達(dá)均顯著增加，而當(dāng)加入NF-B的抑制劑后表達(dá)又均顯著降低，且NF-B的激活與IL-4，IL-5的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)均呈顯著正相關(guān)，提示淋巴細(xì)胞NF-B的激活可增強(qiáng)IL-4，IL-5基因的轉(zhuǎn)錄，使IL-4，IL-5的表達(dá)量增加，從而導(dǎo)致哮喘炎癥過(guò)程的發(fā)展.最近，已證實(shí)對(duì)NF-B的抑制阻止轉(zhuǎn)錄因子GATA-3的表達(dá)，此轉(zhuǎn)錄因子在Th2的分化過(guò)程中起重要作用，進(jìn)一步證明了NF-B在過(guò)敏性炎癥反應(yīng)中起重要的樞紐作用 2022 .炎癥過(guò)程是由于細(xì)胞因子、黏附分子、趨化因子和酶等多種炎性蛋白質(zhì)的持續(xù)表達(dá)導(dǎo)致的，受NF-B調(diào)控的炎性蛋白質(zhì)包括大多數(shù)氣道炎癥的炎性蛋白質(zhì)，因此認(rèn)為炎癥時(shí)多種炎性蛋白質(zhì)的高

9、表達(dá)與NF-B活化有關(guān).總之，NF-B活化的調(diào)控，除受細(xì)胞外因素的影響外，還與機(jī)體的內(nèi)環(huán)境有關(guān)，何時(shí)誘導(dǎo)NF-B活化以及活化的持續(xù)時(shí)間及強(qiáng)度如何控制，其更準(zhǔn)確的信號(hào)傳導(dǎo)途徑等問(wèn)題目前仍不十分清楚，尚需進(jìn)行更為深入的研究. 【參考文獻(xiàn)】 1 Brennan FM，Maini RN，F(xiàn)eldmann M.Cytokine expres-sion in chronic inflammatory diseaseJ.Br Med Bull， 1995，51:368.2 Thompson AB，Robbins RA，Romberger DJ，et al.Im- munological functions

10、of the pulmonary epitheliumJ. Eur Respir J，1995，8:127.3 Papavassiliou AG.Transcription factorsJ.N Engl J Med，1995，332:45. 4 Barnes PJ，Karin M.Nuclear factor-B:a pivotal transcrip-tion factor in chronic inflammatory diseasesJ.N Engl JMed，1997，336:1066.5 Sen R，Baltimore D.Multiple nuclear factors inte

11、ract with the immunoglobulin enhancer sequencesJ.Cell，1986，46:705.6 Baldwin AS Jr.The NF-B and IB proteins:new discover- ies and insightsJ.Annu Rev Immunol，1996，14:649.7 Roland M，Schmi D，Adler G.NF-B/Rel/IB:implica- tions in gastrointestinal diseasesJ.Gastroenterology，2000，118:1208.8 Lee JI，Burckart

12、 GJ.Nuclear factor kappa B:importanttranscription factor and therapeutic targetJ.J Clin Pharmacol，1998，38:981.9 Lee JI，Burckart GJ.Nuclear factor kappa B:importanttranscription factor and therapeutic targetJ.J ClinPharmacol，1998，38:981.10 Chan H，Bartos DP，Owen SL.Activation-dependenttranscriptional

13、reg ulation of human Fas promotor re-quires NF-kappaB p50-p65recruitmentJ.Mol CellBiol，1999，12:2098.11 Hsu SC，Gavrilin MA，Lee HH，et al.NF-kappaB-de-endent Fas ligand expressionJ.Eur J Immunol，1999，29:2948.12 B Couturier C，Brouillet A，Courioud C，et al.Interl ukin1bete induces type-secreted phospholip

14、aseA（2）gene in vascular smooth muscle cells by a nuclear factor kappaB and peroxisome proliferator-activated re-ceptor-mediated processJ.J Biol Chem，1999，274: 23085.13 Blackwell TS，Christman JW.The role of nuclear factor- B in cytokine gene regulationJ.Am J Respir Cell Mol Biol，1997，17:3.14 Ward PA.

15、Role of complement，chemokines and regula- tory cytokines in acute lung injuryJ.Ann NY Acad Sci，1996，796:104.15 Freter RR，Alberta JA，Hwang GY，et al.Plateletderived growth factor induction of the immmediate-ear-ly gene MCP-1is mediated by NF-kappa B and a90-kDa phosphoprotein coactivatorJ.J Biol Chem，

16、1996，271:1741.16 Sprenger H，Kaufmann A，Gemsa D，et al.Induction of neutrophil-attracting chemokines in transforming rat hepatic stellate cellsJ.Gastroenterology，1997，113:277.17 Jany B，Betz R，Shreck R.Activation of the transcrip-tion factor NF-B in human tracheobronchial epithelial cells by inflammato

17、ry stimuliJ.Eur Respir J，1995， 8:387.18 Zund G，Uezono S，Stahl GL，et al.Hypoxia en-hances induction of endothelial ICAM-1:role for metabolic acidosis and proteasomesJ.Am J Physiol，1997，273:C1571.19 Albelda SM，Smith CW，Ward PA.Adhesion moleculesand inflammatory injuryJ.FASEB J，1994，8:504.20 Lee JI，Burckart GJ.Nuclear factorB:Important tran- scription factor and therapeutic targetJ.J Clin Phar- macol