體外診斷醫(yī)療器材申請CE認(rèn)證指引

1、體外診斷醫(yī)療器材申請CE認(rèn)證指南體外診斷醫(yī)療器材申請CE認(rèn)證指南目錄一. 前言 3二. 體外診斷醫(yī)療器材申請CE認(rèn)證的步驟 3第一步 確定產(chǎn)品是否為 IVD 3第二步確定IVD產(chǎn)品的分類及選擇符合性評價途徑 4第三步建立和維護(hù)質(zhì)量管理體系6第四步 準(zhǔn)備CE技術(shù)文件 7CE技術(shù)文件的清單7基本要求檢查表 8第五步選擇合適的公告機(jī)構(gòu)9第六步獲得CE證書及注冊9第七步ListA產(chǎn)品的批批檢 10第八步市場后監(jiān)督和警戒系統(tǒng)10歐洲委員會于1998年10月27日正式通過98/79/EC體外診斷醫(yī)療器材指令 （In Vitro Di agnostic Medical Devices Directive，以

2、下簡稱IVDD指令），并公告于1998年12月7日的第L331號歐盟公報上。根據(jù)公報的內(nèi)容，歐盟各成員國必須于2000年6月7日之前完成執(zhí)行本指令所需要的相關(guān)法規(guī)命令修制定與公告，自2003年12月起，所有在歐盟各成員國銷售的體外診斷醫(yī)療器材 （In Vitro Diagnostic Medical Devices ，以下簡稱IVD）均須依照本指令完 成符合性評價程序，貼上CE標(biāo)示，才能在歐盟上市。歐盟早前有15個成員國，2004年5月，歐共體新增了十個成員國，這10個新成員是：塞浦路斯、捷克、愛沙尼亞、匈牙利、立陶宛、拉脫維亞、馬耳他、波蘭、斯洛伐克、斯洛 文尼亞，2007年的1月，保加利亞

3、和羅馬利亞也加入了歐盟，加上原有的15個成員國，奧地利、比利時、丹麥、芬蘭、法國、德國、希臘、愛爾蘭、意大利、盧森堡、葡萄牙、西班牙、瑞典、荷蘭、英國。歐盟目前已有 27個成員國。容易讓人混淆的是歐共體并沒有消失，原 來歐共體的3個國家，挪威，冰島和列示之敦也是承認(rèn) IVDD指令的。因此，IVDD指令適用的 國家現(xiàn)在有30個。除此之外，還有一些前歐共體國家的殖民地，以及正在申請加入歐盟的國家， 如土耳其、克羅地亞，也適用這個指令。由此可以看出，歐盟已是一個越來越大的單一市場，國內(nèi)的體外診斷醫(yī)療斷器材生產(chǎn)廠家也意識到此點(diǎn)，但這個市場是有門檻的，這個門檻就是CE認(rèn)證。國內(nèi)的生產(chǎn)廠家對此相對陌生，倍

4、感困難，本文就此提供一些參考。二.體外診斷醫(yī)療器材申請CE認(rèn)證的步驟第一步確定產(chǎn)品是否為IVD制造商首先要根據(jù)體外診斷醫(yī)療器材的定義，確定該產(chǎn)品是否為體外診斷醫(yī)療器材，根據(jù) 歐盟體外診斷醫(yī)療器材指令98/79/EC的定義，體外診斷醫(yī)療器材的定義是指任何試劑、校正物 質(zhì)、對照物質(zhì)、儀器、裝置、設(shè)備或系統(tǒng)的醫(yī)療器械，無論是單獨(dú)或合并使用，由制造商指定 其用途為用于體外檢驗(yàn)采自人體的樣本包括血液與組織，單獨(dú)或主要用以提供以下相關(guān)信息者： -關(guān)于生理或病理狀態(tài)；-或關(guān)于先天異常；-或決定與潛在接受移植人員之安全性與兼容性；-或監(jiān)控治療效果。樣本容器也被認(rèn)為是體外診斷醫(yī)療器材，無論是否為真空形式，由制造

5、商指定用以儲存 采取自人體的樣本，供體外診斷檢驗(yàn)之用者皆屬之。比如一次性真空采血管。一般實(shí)驗(yàn)室器 材并不屬于體外診斷醫(yī)療器材之列，除非根據(jù)其產(chǎn)品特征，制造商特別聲明該器材是體外診 斷醫(yī)療器材。制造商只有先確定了它的產(chǎn)品是IVD，才能繼續(xù)下去，否則就要選擇其他的相對應(yīng)的方 法。目前國內(nèi)有的制造商在這方面遇到了麻煩，比如有生產(chǎn)濫用毒品的檢測試劑盒，或者是運(yùn) 動員興奮劑檢測試劑盒，按照IVDD指令的定義，這些產(chǎn)品不屬于體外診斷醫(yī)療器材，也就不 能按IVDD指令來申請CE認(rèn)證。第二步確定IVD產(chǎn)品的分類及選擇符合性評價途徑制造商在確定了它的產(chǎn)品是IVD，那么下一步就要確定它的分類。根據(jù)IVDD指令要求

6、,IVD產(chǎn)品可分成5類，List A、List B、自我檢測器材（血糖檢測除外）、其他類產(chǎn)品、性能評價器材，每一類的符合性評價途徑（也就是獲得CE認(rèn)證的途徑）各不相同。1. List A 產(chǎn)品:根據(jù)IVDD附錄II要求，以下產(chǎn)品是List A產(chǎn)品: a.決定血型ABO、rhesus(C, c, E, e)、anti-Kell的試劑或試劑產(chǎn)品，包括相關(guān)之校正物質(zhì)與對照物質(zhì)；b.檢測、確認(rèn)、量化人體樣本以標(biāo)定HIV感染(HIV1, 2)、HTLV I, II及B, C, D型肝炎的試劑及試劑產(chǎn)品，包括相關(guān)之校正物質(zhì)與對照物質(zhì)。List A產(chǎn)品的分險最高，因此控制也最嚴(yán)，需要進(jìn)行批批檢。根據(jù)IVDD

7、指令第九章的規(guī)定，List A類產(chǎn)品的符合性評價途徑如下圖：2. List B 產(chǎn)品：根據(jù)IVDD附錄II要求，以下產(chǎn)品是List B產(chǎn)品：a. 檢測抗D與抗K血型的試劑或試劑產(chǎn)品，包括相關(guān)校正物質(zhì)與對照物質(zhì)；b. 檢測異常紅細(xì)胞抗體的試劑或試劑產(chǎn)品，包括相關(guān)校正物質(zhì)與對照物質(zhì)；c檢測與量化人體樣本是否有以下的先天感染，如風(fēng)疹 ，弓形蟲的試劑或試劑產(chǎn)品，包 括相關(guān)校正物質(zhì)與對照物質(zhì)；d.用以診斷是否有遺傳疾病，苯丙酮酸尿癥的試劑或試劑產(chǎn)品，包括相關(guān)校正物質(zhì)與對昭八、物質(zhì)；e.檢測巨細(xì)胞病毒、衣原體感染的試劑或試劑產(chǎn)品，包括相關(guān)校正物質(zhì)與對照物質(zhì)；f.檢測HLA型式DR, A, B的試劑或試劑產(chǎn)

8、品，包括相關(guān)校正物質(zhì)與對照物質(zhì)；g.檢測腫瘤標(biāo)記物前列腺特異抗原(PSA )的試劑或試劑產(chǎn)品，包括相關(guān)校正物質(zhì)與對S物質(zhì)；h.特定用于評估 21三體綜合癥風(fēng)險的試劑或試劑產(chǎn)品，包括相關(guān)校正物質(zhì)與對照物質(zhì)、軟件；i. 血糖自我檢測的診斷試劑或試劑產(chǎn)品，包括相關(guān)校正物質(zhì)與對照物質(zhì)。根據(jù)IVDD指令第九章的規(guī)定，List B類產(chǎn)品的符合性評價途徑如下圖：3. 自我檢測器材（血糖檢測除外）根據(jù)IVDD指令的定義，自我檢測器材指制造商制定其用途為可被個人在家中使用的器 材。根據(jù)IVDD指令第九章的規(guī)定，自我檢測器材（血糖檢測除外）的符合性評價途徑如下 圖：4 其他類產(chǎn)品；凡不屬于上述分類的體外診斷醫(yī)療器

9、材，可以分到其他；根據(jù)IVDD指令第九章的規(guī)定，該類產(chǎn)品的符合性評；5.性能評價器材（devicesforperfo ;指在醫(yī)學(xué)分析實(shí)驗(yàn)室中使用，用以評估其性能的器材；第三步建立和維護(hù)質(zhì)量管理體系；制造商在確定了產(chǎn)品的分類及符合性評價的途徑后，對于已經(jīng)建立了GMP體系的廠家來說，需要建立一個質(zhì)量手冊。4 其他類產(chǎn)品凡不屬于上述分類的體外診斷醫(yī)療器材，可以分到其他類產(chǎn)品。根據(jù)IVDD指令第九章的規(guī)定，該類產(chǎn)品的符合性評價途徑如下：5.性能評價器材（devices for performance evaluation）指在醫(yī)學(xué)分析實(shí)驗(yàn)室中使用，用以評估其性能的器材。對于做性能評價的器材，不需要在產(chǎn)

10、品上標(biāo)上CE標(biāo)志，但制造商要按照IVDD附錄VHI的要求寫出聲明，以備主管當(dāng)局的檢查。第三步建立和維護(hù)質(zhì)量管理體系制造商在確定了產(chǎn)品的分類及符合性評價的途徑后，就要根據(jù)IVDD的要求，建立質(zhì)量管理體系，以符合IVDD的要求。目前國類的體外診斷醫(yī)療器材生產(chǎn)廠家，一般都按照SFD A的要求，建立了 GMP的質(zhì)量管理體系，但 GMP標(biāo)準(zhǔn)不是IVDD的協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)，IVDD對質(zhì)量管理體系的協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)是 £013485/8:1996或ISO13485: 2003，因此，廠家應(yīng)按照ISO13485的 要求建立質(zhì)量管理體系，再增加IVDD的一些特殊要求，如警戒系統(tǒng)，自我符合性聲明等。對于已經(jīng)建立了 GM

11、P體系的廠家來說，需要建立一個 GMP/ISO13485/IVDD三合一的統(tǒng)一 的質(zhì)量管理體系，以備不同機(jī)構(gòu)審核的需要。質(zhì)量管理體系文件的編寫是個難點(diǎn)，在此做一個簡述。在未打破原來所熟悉的 GMP或ISO13485文件體系結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上把IVDD的要求有 機(jī)的結(jié)合進(jìn)去是制造商應(yīng)考慮的問題。應(yīng)加入的文件如下表所示：質(zhì)量手冊 在質(zhì)量手冊中增加IVDD要求，主要是對質(zhì)量手冊中IVDD要求內(nèi)容作一一概述，最好是結(jié)合過程方法的應(yīng)用，將各個過程中有關(guān)IVDD的特殊要求闡述清楚，并引用相對應(yīng)的程序文件。程序文件1. CE技術(shù)文件控制程序6.語言、標(biāo)簽控制程序2. 產(chǎn)品分類程序7.與公告機(jī)構(gòu)聯(lián)系的程序3. 產(chǎn)品

12、風(fēng)險分析程序8.售后監(jiān)督程序4. 穩(wěn)定性試驗(yàn)程序9.警戒系統(tǒng)5. 臨床調(diào)查/資料匯編程序10.符合性聲明程序第三層次文件1.產(chǎn)品介紹6.穩(wěn)定性試驗(yàn)報告2. 基本要求檢查表7.產(chǎn)品性能測試報告3. 風(fēng)險分析報告8.臨床資料4. 產(chǎn)品設(shè)計文檔9.產(chǎn)品說明書，標(biāo)簽，包裝樣本5. 產(chǎn)品的主文檔10.符合性聲明第四步準(zhǔn)備CE技術(shù)文件IVD指令在第九章符合性評審程序中規(guī)定，制造商要準(zhǔn)備技術(shù)文件，并且這份技術(shù)文件 要在最后一批產(chǎn)品生產(chǎn)后至少保存五年，以備檢查。IVD指令在附錄III中很明確地描述了技術(shù)文件包含哪些文件。對于制造商而言，所有的這些文件都是在體系運(yùn)行中產(chǎn)生的，而不是專門編寫的，制造商可以根據(jù)要求

13、，建立一分技術(shù)文件 的清單，將所需要的文件收集在一起，就是技術(shù)文件了。CE技術(shù)文件的清單編號1產(chǎn)品介紹 文件名稱 備注 產(chǎn)品型號，代碼，組件或附件，產(chǎn)品預(yù)期用途，基本原理,以前認(rèn)證情況（FDA認(rèn)證或國內(nèi)認(rèn)證），產(chǎn)品分類（按IVDD ）,符合性認(rèn)證途徑選擇等。質(zhì)量手冊產(chǎn)品主文檔該產(chǎn)品的設(shè)計所產(chǎn)生的文檔，按£013485:2003的要素7.3要求。（如適用）協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)EN 591: 2001 In structi ons for use in vitro diag no sticin strume nts for professi onal use人源性組織或物質(zhì)來EN 592: 2002

14、 In structi ons for use for in vitro diag no sticin strume nts for self-test ing 2 3 4 5 質(zhì)量管理體系文件設(shè)計文檔源說明使用說明書67基本要求檢查表風(fēng)險分析報告詳見下文協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)ISO14971: 2000 Medical devices Application of riskman ageme nt to medical devicesEN 13641 : 2002 Elimination or reduction of risk ofinfection related to in vitro diagno

15、stic reagents810滅菌過程控制程序、滅菌確認(rèn)報告臨床資料性能檢測報告911 包裝、標(biāo)簽樣本(如適用)List A 的產(chǎn)品按按 CTS (com mon tech ni cal specificati o nsfor in vitro-diagnostic medical devices )要求進(jìn)行檢測，其他類的 IVD 按標(biāo)準(zhǔn) EN 13612: 2002Performa nee evaluati on of in vitro diag no stic medical devices或相對應(yīng)的協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)EN980: 1996 Graphical symbols fo

16、r use in the labeli ngof medical devicesEN 375: 2001I nformati on supplied by the manu facturerwith in vitro diag no stic reage nts for professi onal use、EN 376: 2002 In formati on supplied by the manu facturerwith in vitro diagnostic reagents for self-testing12穩(wěn)定性測試報告符合性聲明與歐盟授權(quán)代表協(xié)議 13 14 按 EN 13640

17、: 2002 Stability testi ng of in vitro diag no stic medical devices 的要求進(jìn)行試驗(yàn)Edited by Stephe n Ling. Any questi on, please con tact me via email: in fo基本要求檢查表技術(shù)文件的核心是證明符合基本要求的資料。根據(jù)IVDD第5章的描述，通過符合協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)可被認(rèn)為符合基本要求。然而實(shí)際上不可能所有醫(yī)療器械都有協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)。因此如果沒有 協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn),則應(yīng)采用其他國際標(biāo)準(zhǔn)組織如ISO, IEC, DIN, ANSI, AMI和ASTM的標(biāo)準(zhǔn)。制造商也可 以采用技術(shù)上認(rèn)

18、可的方法來證明符合基本要求。但千萬小心采用機(jī)理解釋而不是已有 的標(biāo)準(zhǔn)將會導(dǎo)致更為詳細(xì)的檢查，認(rèn)證可能花費(fèi)更多的時間。文件化證明符合基本要求的方法是采用基本要求檢查表，系統(tǒng)地列出每項(xiàng)基本要求以及所選擇的證明符合該要求的方法。這樣一份檢查表可減少制造商，公告機(jī)構(gòu)和主管當(dāng)局的負(fù)擔(dān)。在IVD指令的附錄I，規(guī)定了銷往歐洲的體外診斷醫(yī)療器材應(yīng)具備的最低質(zhì)量要求，共有13項(xiàng)基本要求，其中前5項(xiàng)為通用要求，對所有產(chǎn)品都適用。 后8項(xiàng)為專用要求，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品 的特點(diǎn)，判斷是否適用，如不適用也需說明理由。填寫基本要求檢查表的基本步驟是：首先判斷每一條款對您的產(chǎn)品是否適用,如適用的話是否有適用的歐盟協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)或國際標(biāo)準(zhǔn)

19、 ,并提供充分的證據(jù)證明已滿足了該條款的要求。（如產(chǎn)品檢測報告，臨床資料報告,風(fēng)險分析報告等）。制造商在填寫基本要求檢查表過程中，要確認(rèn)任何有關(guān)的歐洲協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)，對于某種IVD來說，可能有多種協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)適用于它。因此在確認(rèn)哪些協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)適用于某種產(chǎn)品時應(yīng)十分仔細(xì)。IVDD指令的協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)清單可以在歐盟的官方網(wǎng)站上查找，網(wǎng)址是：http:/www. /Directives/Default.asp下表是部分與IVDD指令相關(guān)的協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)：Sta ndardEN 375: 2001EN 376: 2002EN 591: 2001EN 592: 2002 Titles Public

20、ation OJ Information supplied by the manufacturer with in vitro C182 of 2002-07-31 diagnostic reagents for professional use Information supplied by themanu facturer with in vitro C 182 of 2002-07-31 diag no stic reage nts for self-test ing In str ucti onsfor use in vitro diagnostic instruments for C

21、 182 of 2002-07-31 professional use Ins tructions foruse for in vitro diagnostic instruments C 182 of 2002-07-31for self-test ingEN 928: 1995 In vitro diagnostic systems Guidance on the C 227 of 1999-08-10application of EN 29001 and EN 46001 and ofEN 29002 and EN 46002 for in vitro diag no sticmedic

22、al devicesEN 980: 1996/ A2:2001Graphical symbols for use in the labelling of medical C 182 of 2002-07-31devicesEN 1658: 1996 Requirements for marking of in vitro diagnostic C 227 of 1999-08-10in strume ntsEN 12286: 1998/ In vitro diagnostic medical devices-Measureme nt of C 319 of 200 1-11-14 A1:200

23、0 quantities in samples of biological origin Prese ntati on of refere nee measureme nt proceduresEN 12287: 1999 In vitro diag no stic medical devices-Measureme nt of C 293 of 2000 -10-14qua ntities in samples of biological origi n-of refere nee materialsIn vitro diag nostic medical devices-Culture m

24、edia C 182 of 2002-07-31for microbiology-Performa nee criteria for culturemediaGeneral requirements for in vitro diagnostic medical C 314 of 2002-12-17devices for self-testi ng EN 12322: 1999/ A1:2001 EN 13532: 2002Edited by Stephe n Ling. Any questi on, please con tact me via email: in foEN 13612:

25、2002EN 13640: 2002EN 13641: 2002EN 13975:2003 Performance evaluation of in vitro diagnostic medical C 314 of 2002-1 2-17 devices Stability testing of in vitro diagnostic medical devicesC 314 of 2002-12-17 Eli mination or reduction of risk of infection related to C 314 of 2002-12-17 in vitro diagnost

26、i c reagents Sampli ng procedures used for accepta nce testi ng of C 280 of 2003-11-21in vitro diag no stic medical devices - StatisticalaspectsMedical devices -pplicatio n of risk ma nageme nt to C 182 of 2002-07-312000medical devices (ISO 14971:2000)In vitro diagnostic medical devices - Measuremen

27、t of C 280 of 2003-11-21qua ntities in biological samples - Metrologicaltraceability of values for catalytic concentration ofen zymes assig ned to calibrators and con trolmaterials (ISO 18153:2003)Safety requirements for electrical equipment formeasureme nt, con trol, and laboratory use - Part 2101:

28、 Particular requirements for in vitro diagnostic(IVD) medical equipme ntRefere nee docume nt:IEC 61010-2-101:2002 (Modified) EN ISO 14971: EN ISO 18153:2003 EN 61010-2-101:2002第五步選擇合適的公告機(jī)構(gòu)公告機(jī)構(gòu)是一個由歐盟某個成員國的主管當(dāng)局指定的測試、審核和認(rèn)證機(jī)構(gòu)，它可從事 IVDD的附錄中所描述的一種或多種符合性評價程序。公告機(jī)構(gòu)必須位于歐盟的某個成員國 內(nèi)。選擇公告機(jī)構(gòu)是制造商面臨的極其關(guān)鍵的問題之一。為了能夠有效

29、地工作應(yīng)和公告機(jī)構(gòu) 建立長期和密切的聯(lián)系，應(yīng)對非常慎重地選擇公告機(jī)構(gòu)。目前，有多家公告機(jī)構(gòu)在國內(nèi)的代 表處開展此方面業(yè)務(wù)，一般來說，制造商在選擇公告機(jī)構(gòu)的時候，應(yīng)考慮下列因素。第一， 公告機(jī)構(gòu)被歐盟授權(quán)的IVDD認(rèn)證范圍、被授權(quán)的可進(jìn)行的符合性評價程序，如某些公告機(jī) 構(gòu)沒有List A產(chǎn)品的認(rèn)證資格。第二，公告機(jī)構(gòu)本地的審核員資源。如果公告機(jī)構(gòu)在國內(nèi)沒 有具有IVDD審核資格的審核員，必然會造成制造商與公告機(jī)構(gòu)的溝通不便，費(fèi)用也將成倍 增加。制造商選擇好合適的公告機(jī)構(gòu)后，公告機(jī)構(gòu)將對制造商進(jìn)行文件審核和現(xiàn)場審核，根據(jù)審核發(fā)現(xiàn)，決定是否頒發(fā) CE證書。其中List A、List B和自我檢測的IVD產(chǎn)品需要公告機(jī)構(gòu)審 核發(fā)證，CE Mark的后面或下面必需標(biāo)上該機(jī)構(gòu)的代碼，如該CE標(biāo)志中的0843就是UL-UK這個公告機(jī)構(gòu)的代碼。第六步獲得CE證書及注冊制造商在獲得公告機(jī)