治療藥物血藥濃度監(jiān)測

1、治療藥物血藥濃度監(jiān)測一、需要進行監(jiān)測的藥效學和藥動學原因1 .安全范圍窄，治療指數(shù)低一些藥物治療濃度和最小中毒濃度接近甚至重疊，極易中毒，只有通過TDM調整劑量，才能既保證療效又不致產(chǎn)生毒性；2 .以控制疾病發(fā)作或復發(fā)為目的的用藥此類用藥多需數(shù)月或數(shù)年的長期用藥，如果不進行TDM，臨床只能根據(jù)病癥是否出現(xiàn)或復發(fā)、毒性反應是否發(fā)生為調整劑量的依據(jù)。而一旦發(fā)生上述情況再調整劑量，將導致不必要的經(jīng)濟損失或延誤病情，甚至不可逆的后果；3 .不同治療目的需不同的血藥濃度；4 .藥物過量中毒；5 .藥物治療無效原因查找；6 .已知治療濃度范圍內存在消除動力學方式轉換的藥物；7 .首過消除強及生物利用度差異

2、大的藥物；8 .存在影響藥物體內過程的病理情況；9 .長期用藥及可能產(chǎn)生藥動學相互作用的聯(lián)合用藥。二、需要進行TDM的藥物特點1 .治療指數(shù)低、安全范圍窄，毒性反應強的藥物；2 .藥代動力學的個體差異大的藥物；3 .具有非線性動力學特性的藥物；4 .患心、肝、腎和胃腸道等臟器疾病時使用的藥物：5 .為預防慢性病發(fā)作需長期使用的藥物：6 .治療濃度與中毒濃度很接近的藥物；7 .產(chǎn)生不良相互作用、影響藥物療效的合并用藥；8 .常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應的藥物。具有以下特點的藥物不需要進行檢測1 .有客觀而簡便的觀察其作用指標的藥物；2 .有效血藥濃度范圍大、毒性小的藥物；3 .短期服用、局部使用或不易

3、吸收進入體內的藥物。三、TDM的臨床應用和意義1 .監(jiān)督臨床用藥，制定合理的給藥方案，確定最佳治療劑量，保證個體化給藥，提高療效和減少不 良反應。2 .研究與確定常用劑量情況下，不產(chǎn)生療效或出現(xiàn)意外毒性反應的原因。3 .確定患者是否按照醫(yī)囑服藥。表1臨床常需要進行血藥濃度監(jiān)測的藥物分類臨床使用的代表藥物強心黃地高辛、洋地黃毒玳、毒毛花甘K、西地蘭抗心律失常藥奎尼丁、利多卡因、普魯卡因、胺碘酮抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、非氨酯、托口比酯、氨己烯酸、嗖泥沙胺、奧卡西平、泰加平、左乙拉西抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗精神病藥氯氮

4、平抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)抱素A、他克莫司、霉酚酸、西羅莫司、咪嗖立賓平喘藥氨茶堿B受體阻斷劑普蔡洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等抗生素氨基苴類（慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、鏈霉素、阿米卡星）、萬古霉素、氯霉素、兩性霉素B等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶吟、環(huán)磷酰胺、阿霉素、順伯等抗結核藥異煙朧、利福平、口比嗪酰胺抗病毒藥沙奎那韋、英地那韋、奈非那韋抗真菌藥伊曲康嗖、酮康嗖四、常用的檢測樣本1. 全血2.血漿3.血清4.唾液以唾液做為檢測樣本適用于唾液與血漿藥物濃度比值較恒定的、在唾液與血漿間較快達到分布平衡的、本身或同時使用的藥物無抑制唾液分泌的M膽堿受體阻斷作用的藥物。如：對乙酰氨基酚、水楊酸類、苯妥

5、英、苯巴比妥、氨茶堿、鋰鹽等。5.腦脊液患中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病時，常常要作腰椎穿刺吸取腦脊液檢測。五、取樣時間1 .在患者用藥5 - 7個半衰期后（血藥濃度達穩(wěn)態(tài)）根據(jù)臨床的初步判斷及測定目的進行標本采集。2 .對懷疑用量不足、療效不好或觀察療效者一般應測定谷濃度，采血時間為早 上用藥前。3 .對超量使用或懷疑出現(xiàn)毒副反應者一般應測定峰濃度，采血時間根據(jù)測定的藥物的達峰時間進行采集（有不明者及時向實驗室咨詢）。4 .患者處于無發(fā)作也無中毒表現(xiàn)的穩(wěn)定狀態(tài)時，采血時間可為隨機的，但間隔一定時間復查時應 與前一次測定時采血時間相一致。5 .監(jiān)測服緩（控）釋劑型者的血藥濃度可在達穩(wěn)態(tài)后任何時間測定，但最好

6、測 定服藥前的空腹血藥 濃度。六、測定對象1 .原形藥物濃度：多為血清或血漿，少數(shù)需測全血（環(huán)抱素）。2 .游離藥物濃度：可采用平衡透析法、超速離心法、凝膠過濾法、超濾離心法。3 .活性代謝物：標準品較少，難以獲得。適用的藥物如：撲米酮（苯巴比妥）普魯卡因胺（NAPA ）、奎尼丁（ 3-羥基奎尼?。?。4對映體的檢測：普蔡洛爾的S型對映體比R型對映體的B受體阻斷作用強100倍，且具有更長的半衰期-腦脊液屏障，5,作用部位藥物濃度的測定：由于體內的生理屏障的存在，如血故對于該部位的治療時應以腦脊液中的藥物濃度為準。七、樣品處理1 .沉淀離心法：操作簡單，方便，但對樣本的處理不夠干凈，易對結果產(chǎn)生干

7、擾，并造成儀器的污 染。2 .超濾法3 .超速離心法4 .萃取法：包括液-液提取和固相萃取，可有效去除樣本中雜質的干擾，并可濃縮樣品。5 .化學衍生化法：可改變待測藥物的色譜行為、增強藥物的穩(wěn)定性、改善（手性拆分）分離能力、 提高檢測靈敏度等，但會增加操作步驟，費時費力，且衍生化試劑種類有限。6 .綴合物水解法八、檢測方法1 .光譜法包括比色法、紫外分光光度法和熒光分析法。光譜法雖然儀器簡單、測定快速，但選 擇性和靈敏度都較低，本法不具備分離功能，受結構相近的其他藥物、代謝產(chǎn)物和內源性雜質的干擾，因此用光譜法分析體液樣品 時，除少數(shù)樣品外，一般都需經(jīng)過組分分離、純化等 預處理過程。光譜法的靈敏

8、度低，不適用于測 定藥物濃度低的生物樣品。2 .色譜法包括高效液相色譜法（HPLC）、氣相色譜法（GC）及其與質譜（Ms）聯(lián)用（HPLC-MS , GC-MS ）的方法。色譜法的主要特點是各組分經(jīng)分離后測定，應用范圍廣，幾乎所有的藥物都可以應用 該方法；專一性好，能排除與藥物結構相近的代謝產(chǎn)物和某些內源性雜質的干擾，分辨 率、準確性、靈敏度高、可同時測定多種藥物，且重復性好，若用內標法定量，可消除樣 品處理中的誤差，方法精密度的變異系數(shù)一般小于5%。尤其是在與質譜聯(lián)用后，將色譜 的高分離能力和質譜的高特異性和高靈敏度結合在一起，極大的提高了色譜法的檢測能力 和可靠性。但是色譜法的技術要求高，樣

9、品預處理繁瑣，樣本通量低，而且在某些情況下色譜法應用也受到一定限制，如HPLC大多數(shù)儀器配備的是紫外和熒光檢測器，只限于測定具紫外吸收或產(chǎn)生熒光的組分，雖然對某些組分可通過衍生化方法 使之具備紫外吸收或熒光性質，但這同時增加測定時的操作步驟。又如用GC法測定生物 樣品時，還受被測組分的揮發(fā)性和熱穩(wěn)定性的限制。此外，對于測定濃度很低的樣品時， 色譜法的靈敏度難以達到要求。HPLC法為TDM的推薦方法，且常作為評價其他方法的參考方法。3 免窺法包括放射免疫分析法（RIA ）、酶免疫分析法（EIA ）和熒光免疫分析法（EIA ）。免疫分析是利用半抗原藥物與標記藥物競爭抗體結合原理的一種分析方法，具有

10、快 速、簡便和靈敏度高的特點，尤其適用于分析低藥物濃度的體液樣品及大量又需長期分析 的樣品。該法一般不需要預處理，可直接測定體液樣品，并且所需樣品量少，在TDM中 廣泛應用。免疫分析法目前通常采用試劑盒，但試劑盒昂貴，不能同時檢測多種藥物，且免疫化學的專一性不太高，常出現(xiàn)假性偏高。4微生物法利用抗生素在瓊脂培養(yǎng)基內的擴散作用，比較樣品與藥物標準品兩者對接種的試驗菌產(chǎn)生的抑菌圈的大小，借以測定樣品內抗生素的濃度，適用于 抗生素的效價測定°5 .毛細管電泳技術毛細管電泳（CE）是一類以毛細管為分離通道、以高壓直流電場為驅動力的新型液相分離技術。它具有極多的塔板數(shù)目，能夠快速的分離樣品，不

11、同的模式提供了廣泛的應用范圍，所需要的樣品量少，一般為nL級，而且?guī)缀醪幌娜軇?，同時容易實現(xiàn)自動化操作。但是由于毛細管直徑小，使光路太短，用一些檢測方法（如紫外吸收光譜法）時，靈敏度較低，電滲會因樣品組成而變 化，進而影響分離重現(xiàn)性。表2各種儀器檢測方法的優(yōu)缺點一覽表方法優(yōu)點缺點光譜法儀器簡單、測定快速選擇性和靈敏度都較低氣相色譜法靈敏度高、重現(xiàn)性好、分離能力強僅適用低沸點、易氣化、熱穩(wěn)定性好的化合物樣品預處理繁瑣、樣本通量高效液相色應用范圍廣、特異性好、靈敏度高、重現(xiàn)低、部分不能產(chǎn)生紫外吸收譜法性好、分離能力強、可同時測定多種藥物或者熒光的物質不能檢測液相色譜-質應用范圍更廣、特異性強、靈

12、敏度高、精儀器昂貴、對試劑的純度要譜聯(lián)用法密度/準確度高、重現(xiàn)性好、分離能力強、求較高免疫分析法微生物法毛細管電泳試劑盒昂貴、專性不圖、結果偏差大、不能同時檢測多種藥物費時、不適合快速分析可同時測定多種藥物操作快速簡便、靈敏度圖、 所需樣品量少、樣本通量圖、自動化程度局、適合臨床TDM的測定可直接測定抗生素的效價分辨率高、檢測速度快、應用范圍廣、樣技術品用量少、自動化程度高重現(xiàn)性差九、液相色譜-質譜聯(lián)用法的方法學建立問題由于體內樣品取樣量少、藥物濃度低、內源性物質的干擾（如無機鹽、脂質、蛋白質、 代謝物）及個體差異等多種因素影響體內樣品測定，為了保證方法的可靠性，必須在建立體 內樣品分析方法的

13、同時對方法進行驗證。主要包括 以下方面內容：1 .特異性和靈敏度2 .標準曲線和線性范圍3 .定量下限4 .精密度和準確度5 .標準品和檢測樣品的穩(wěn)定性6 .提取回收率7 .基質效應8 .標準質控樣品的測定應建立本實驗室的治療藥物血藥濃度測定的相關SOP,包括樣本采集、儲存、檢測方法的建立、樣品的檢測及數(shù)據(jù)報告。附表常用主要分類代表藥物檢測標本常用的檢測方法參考治療濃度范圍米血時間使用科室強心甘地高辛漿青to A V免疫法、HPLC 法-n g/mL服藥后8-24h心內B受體 阻斷劑普蔡洛爾漿青to A VHPLC 法50- 100 ug/mL下次給藥、八刖科心失抗律奎尼丁漿 清血A2 - 5

14、 ug/mL利多卡因HPLC 法、免疫法-ug/mL靜滴后3-9h麻醉科、心常藥普魯卡因胺)6 - 20 ug/mL內科苯妥英鈉血漿10-20 ug/mL抗癲苯巴比妥（清HPLC 法、15-45 ug/mL癇藥卡馬西平免疫法4-12 ug/mL丙戊酸鈉)50- 100 ug/mL下次給藥丙咪嗪血漿HPLC 法、150 - 300 ng/mL、八 刖神經(jīng)地昔帕明150 - 300 ng/mL內科郁約阿米替林（清GC 法、CE150 - 250 ng/mL多慮平)法、免疫法30- 150 ng/mL抗躁碳酸鋰血火焰發(fā)射-mmol/L狂癥藥清、唾液光譜法、原子吸收光譜 法及離子選 擇性電極法壞抱素A全血HPLC 法、免疫法0.1 - ug/mL移植 科免疫抑制劑他克莫司(FK506)漿 清血AV免疫法、HPLC 法移植后第1月內：8-15 ng/mL ;第 2-3 月：6 -12 n g/mL ; 第46月：5-10ng/mL; 6個月以后：CC . /.1移植科、皮膚科霉酚酸移植科、皮膚科、風濕平喘藥茶堿漿 清血AVHPLC 法、免疫法成人：820 ug/mL新生兒：5-10ug/mL靜滴：下次給藥前口服：給藥后 2-4h呼吸科抗生慶