免疫系統(tǒng)的發(fā)育

1、免疫系統(tǒng)的發(fā)育XXXXXX XXXXXXXXXXXX. XX. XX免疫系統(tǒng)的發(fā)育E1 血細(xì)胞的生成血細(xì)胞的發(fā)育E2 T細(xì)胞在胸腺中產(chǎn)生E3 B細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生E4 新生兒的免疫E1 血細(xì)胞的生成血細(xì)胞的發(fā)育免疫系統(tǒng)中包括的大多數(shù)細(xì)胞類型是由共同的造血干細(xì)胞（hemopo-ietic stem cell, HSC）產(chǎn)生的。HSC在胎肝、胎脾、新生兒與成人的骨髓中發(fā)現(xiàn)。它們分化成所有血液譜系的功能上成熟的細(xì)胞。圖E1.1 血細(xì)胞的起源LSC: 淋巴干細(xì)胞 HSC: 造血干細(xì)胞E1 血細(xì)胞的生成血細(xì)胞的發(fā)育從HSC分化的細(xì)胞譜系由HSC的微環(huán)境決定，并且需要與基質(zhì)細(xì)胞接觸以及特定的細(xì)胞因子相互作用

2、，黏附分子也起重要作用。圖E1.2 基質(zhì)細(xì)胞在血細(xì)胞生成中的作用基質(zhì)細(xì)胞結(jié)合的細(xì)胞因子（a）和釋放的細(xì)胞因子（b）通過把干細(xì)胞上的特異黏附分子（c）附著于基質(zhì)細(xì)胞的透明質(zhì)酸分子上，決定干細(xì)胞的分化途徑E1 血細(xì)胞的生成血細(xì)胞的發(fā)育基質(zhì)細(xì)胞（例如巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞）的功能： 1 可提供淋巴細(xì)胞分化、發(fā)育成特定譜系的細(xì)胞所需的可溶性信號(hào)和膜表面信號(hào)。 2 不同類型基質(zhì)細(xì)胞每種都產(chǎn)生發(fā)育成不同細(xì)胞類型的轉(zhuǎn) 化灶（HSC所分化成的特定譜系的細(xì)胞所形成的細(xì)胞集落）。E1 血細(xì)胞的生成血細(xì)胞的發(fā)育細(xì)胞因子誘導(dǎo)HSC的更新和分化成功能上不同的成熟的血細(xì)胞類型。圖E1.3 細(xì)胞因子誘導(dǎo)不同的分化途徑免疫系統(tǒng)的

3、發(fā)育E1 血細(xì)胞的生成血細(xì)胞的發(fā)育E2 TE2 T細(xì)胞在胸腺中產(chǎn)生細(xì)胞在胸腺中產(chǎn)生E3 B細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生E4 新生兒的免疫E2 T細(xì)胞在胸腺中產(chǎn)生-T細(xì)胞的成熟過程T細(xì)胞分化成熟的過程：E2 T細(xì)胞在胸腺中產(chǎn)生-T細(xì)胞的成熟過程T細(xì)胞在胸腺中的分化成熟過程分為雙陰性、雙陽性和單陽性三個(gè)時(shí)期。E2 T細(xì)胞在胸腺中產(chǎn)生-T細(xì)胞的成熟過程圖E2.1 胸腺中CD4+和CD8+細(xì)胞的發(fā)育E2 T細(xì)胞在胸腺中產(chǎn)生-胸腺胸腺作為一級(jí)淋巴器官，其主要功能有： 1 多樣性的產(chǎn)生多樣性的產(chǎn)生：產(chǎn)生足夠數(shù)量的不同T細(xì)胞，每個(gè)表達(dá)獨(dú)特的T細(xì)胞受體。 2 進(jìn)行選擇進(jìn)行選擇：與自身MHC分子結(jié)合較弱的T細(xì)胞經(jīng)選擇存活下

4、來（陽性選擇），同時(shí)消除與自身MHC結(jié)合太強(qiáng)的T細(xì)胞（陰性選擇），以便減小自身免疫應(yīng)答的機(jī)會(huì)。E2 T細(xì)胞在胸腺中產(chǎn)生-T細(xì)胞多樣性的產(chǎn)生TCR 由兩條多肽鏈，和，或和組成。圖E2.2 圖E2.2 T細(xì)胞和T細(xì)胞的發(fā)育典型的T細(xì)胞（Th和Tc）利用作為TCRE2 T細(xì)胞在胸腺中產(chǎn)生-T細(xì)胞多樣性的產(chǎn)生T細(xì)胞帶有對(duì)不同抗原特異的TCR是由基因重排產(chǎn)生的: TCR 的的基因由三個(gè)不連接的基因群編碼，鏈的基因則位于的基因內(nèi)。每個(gè)基因由編碼V、D和J基因片段（編碼和基因）或V和J基因片段（編碼和基因）的多基因片段以及恒定區(qū)的基因組成。V和J片段或V、D和J片段被非編碼的DNA分開。在T細(xì)胞分化期間，這

5、些V、D和J片段重排形成完整的V基因（H3）。圖E2.2 E2 T細(xì)胞在胸腺中產(chǎn)生-陽性和陰性選擇E2 T細(xì)胞在胸腺中產(chǎn)生-陽性和陰性選擇陽性選擇賦予成熟的T細(xì)胞具有識(shí)別、結(jié)合MHC的能力，使T細(xì)胞在識(shí)別抗原時(shí)顯示MHC約束性(MHC restriction)。這是成熟T細(xì)胞的一個(gè)重要生物學(xué)特性。陰性選擇可以清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆。這是成熟T細(xì)胞的又一重要生物學(xué)特性，稱為中樞耐受，是機(jī)體免疫系統(tǒng)不致于和自身組織和自身抗原起反應(yīng)的一個(gè)保護(hù)性機(jī)制。免疫系統(tǒng)的發(fā)育E1 血細(xì)胞的生成血細(xì)胞的發(fā)育E2 T細(xì)胞在胸腺中產(chǎn)生E3 BE3 B細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生E4 新生兒的免疫E3 B細(xì)胞在骨

6、髓中產(chǎn)生-B細(xì)胞的分化成熟過程B細(xì)胞的成熟過程經(jīng)歷了免疫球蛋白基因的重排、基因活化、轉(zhuǎn)錄表達(dá)等過程，最終出現(xiàn)B細(xì)胞抗原受體（BCR)。E3 B細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生-B細(xì)胞的分化成熟過程前前B細(xì)胞細(xì)胞 在分化早期，Ig的重鏈V區(qū)基因首先開始重排，胞質(zhì)中出現(xiàn)u鏈，但還不能合成完整的Ig分子，不表達(dá)BCR，也不具有任何功能。未成熟未成熟B細(xì)胞細(xì)胞 lgM是B細(xì)胞分化成熟中首先出現(xiàn)的BCR，也是未成熟B細(xì)胞的表面標(biāo)志。此時(shí)未成熟B細(xì)胞還處于一種對(duì)抗原的“易感”狀態(tài)，如受抗原刺激，非但不能活化、增殖，產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，反而會(huì)引起未成熟B細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致克隆流產(chǎn)。成熟成熟B細(xì)胞細(xì)胞 隨著進(jìn)一步分化，此

7、時(shí)B細(xì)胞胞質(zhì)中可同時(shí)出現(xiàn)IgM和IgD。活化活化B細(xì)胞細(xì)胞 如無抗原刺激，成熟B細(xì)胞在外周免疫器官中壽命一般僅710d。在抗原刺激下，B細(xì)胞V區(qū)發(fā)生體細(xì)胞突變，進(jìn)一步豐富了BCR的多樣性。漿細(xì)胞漿細(xì)胞 又稱抗體形成細(xì)胞，是B細(xì)胞分化的終末細(xì)胞。能合成和分泌特異性抗體，介導(dǎo)體液免疫，同時(shí)表面BCR的表達(dá)減少。E3 B細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生-骨髓骨髓作為一級(jí)淋巴器官，其主要功能有： 1 多樣性的產(chǎn)生多樣性的產(chǎn)生：產(chǎn)生大量B細(xì)胞，每個(gè)帶有獨(dú)特的抗原受體（抗體），有足夠的B細(xì)胞多樣性以識(shí)別環(huán)境中數(shù)百萬的微生物抗原。 2 陰性選擇陰性選擇：消除帶有自身分子有高親和性的抗體的B細(xì)胞。（陰性選擇）。E3 B細(xì)胞在

8、骨髓中產(chǎn)生-B細(xì)胞的分化成熟過程E3 B細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生-作為B細(xì)胞成熟部位的生發(fā)中心生發(fā)中心是二級(jí)淋巴組織內(nèi)的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，B細(xì)胞發(fā)育中兩個(gè)重要過程記憶細(xì)胞的形成和抗體親和力的成熟均發(fā)生在此處。在二級(jí)淋巴組織中，B細(xì)胞的聚集組成初級(jí)B細(xì)胞濾泡。當(dāng)初級(jí)濾泡中的B細(xì)胞受抗原刺激和又接受T細(xì)胞幫助時(shí)，它們?cè)鲋常c濾泡中的樹突狀細(xì)胞（FDC）一起開始形成生發(fā)中心，這些B細(xì)胞開始失去它們表面的IgM和IgD,開始產(chǎn)生IgG和IgA。E3 B細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生-作為B細(xì)胞成熟部位的生發(fā)中心在生發(fā)中心，B細(xì)胞經(jīng)歷其抗體V基因的類別轉(zhuǎn)換以及突變，帶有濾泡樹突狀細(xì)胞上的抗原受體的B細(xì)胞被選擇以繼續(xù)成熟，而那些由于它

9、們突變的V基因而不能結(jié)合的B細(xì)胞則凋亡，并被巨噬細(xì)胞吸收(陽性選擇)。B細(xì)胞或作為記憶細(xì)胞或漿細(xì)胞離開生發(fā)中心，漿細(xì)胞依其細(xì)胞的Ig分類或在當(dāng)?shù)爻墒鞛闈{細(xì)胞，或經(jīng)血流離開，在骨髓、淋巴結(jié)脾或黏膜組織中成熟。E3 B細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生-抗原受體多樣性的產(chǎn)生B細(xì)胞抗原受體多樣性的產(chǎn)生與T細(xì)胞受體相同，抗體是由在前B細(xì)胞階段重排的多基因編碼的。由于重排以數(shù)百萬種不同的方式在這些發(fā)育中的細(xì)胞中發(fā)生，因而產(chǎn)生許多B細(xì)胞，每個(gè)都具有其不同的特異性。E3.1 B細(xì)胞的生活史E3 B細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生-免疫球蛋白種類多樣性的發(fā)育同一B細(xì)胞上的IgM和IgD的可變區(qū)是完全相同的。B細(xì)胞也可表達(dá)其他類型的抗體，如Ig

10、A、IgG和IgE, 但是由同一B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體，對(duì)抗原都具有同樣的特異性。 E3 B細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生-免疫球蛋白種類多樣性的發(fā)育其他類型的抗體（如IgA、IgG和IgE）的表達(dá)一般需要它們被抗原活化和T細(xì)胞和細(xì)胞因子的參與。圖E3.2 抗體種類多樣性的形成E3 B細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生-選擇過程與T細(xì)胞一樣，B細(xì)胞在分化成熟過程中也須經(jīng)歷選擇。不同的是，B細(xì)胞先在骨髓中進(jìn)行陰性選擇，成熟后在細(xì)胞先在骨髓中進(jìn)行陰性選擇，成熟后在外周再進(jìn)行陽性選擇外周再進(jìn)行陽性選擇。陰性選擇：前B細(xì)胞在骨髓中分化為未成熟B細(xì)胞后，表面表達(dá)lgM，此時(shí)能識(shí)別自身抗原的B克隆以其BCR(lgM)與骨髓中出現(xiàn)的自身抗原發(fā)生

11、相互作用，誘使未成熟B細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡。其生物學(xué)意義是引發(fā)自身反應(yīng)性B細(xì)胞克隆清除，產(chǎn)生自身耐受。陽性選擇：在外周，成熟的B細(xì)胞受抗原刺激后，免疫球蛋白基因可發(fā)生體細(xì)胞高頻突變，再加上抗原的選擇，保留表達(dá)高親和力BCR的細(xì)胞克隆，此現(xiàn)象也稱為親和力成熟。 E3 B細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生-其他有功能的B細(xì)胞分子的發(fā)育與BCR相關(guān)的分子在發(fā)育早期表達(dá)，以便能在B細(xì)胞表面裝配有功能的抗原受體（H2）。其他對(duì)B細(xì)胞功能重要的分子例如MHC也在B細(xì)胞生命早期發(fā)育。免疫系統(tǒng)的發(fā)育E1 血細(xì)胞的生成血細(xì)胞的發(fā)育E2 T細(xì)胞在胸腺中產(chǎn)生E3 B細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生E4 E4 新生兒的免疫新生兒的免疫E4 新生兒免疫-新

12、生兒中的淋巴細(xì)胞新生兒個(gè)體的血液中存在略高于正常數(shù)量的、明顯成熟的T細(xì)胞和B細(xì)胞群體（以及NK細(xì)胞）。但對(duì)某些抗原應(yīng)答的能力也可能缺乏，例如兩歲以下的兒童通常不產(chǎn)生對(duì)肺炎球菌多糖或流感嗜血桿菌的抗體。E4 新生兒免疫-新生兒中的淋巴細(xì)胞一般來說，對(duì)一個(gè)特殊抗原的應(yīng)答能力取決于個(gè)體暴露于抗原的年齡。新生兒個(gè)體對(duì)某些抗原應(yīng)答的能力缺乏可能的原因： 1 對(duì)每個(gè)抗原受體的編碼基因有順序的表達(dá) 2 B細(xì)胞或輔助性T細(xì)胞群體的未成熟 3 抗原呈遞細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）需進(jìn)一步成熟新生兒可能與破傷風(fēng)毒素結(jié)合的嗜血桿菌屬多糖誘發(fā)保護(hù)性抗多糖抗體，所以新生兒的缺陷很可能是在Th細(xì)胞群體方面。E4 新生兒免疫-新生兒中的抗體 圖E4.1 母體IgG穿過胎盤，在新生兒出生時(shí)以較高的水平存在。IgM在胎兒發(fā)育期間產(chǎn)生。IgG直到胎兒