中藥制藥工程技術(shù)及工藝問(wèn)題分析

1、醫(yī)藥工業(yè)是體現(xiàn)一個(gè)國(guó)家綜合實(shí)力的高科技產(chǎn)業(yè) ,而中藥制造業(yè)是我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)中具有國(guó)際 競(jìng)爭(zhēng)力并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的朝陽(yáng)工業(yè) ,因此有望成為中國(guó)制藥界的最重要支柱。然而 ,目前 我國(guó)中藥制造業(yè)的技術(shù)水平與國(guó)外相比已日顯落后 ,其最主要差距表現(xiàn)在制藥工程方法、生 產(chǎn)工藝以及裝備技術(shù)等方面 ,特別是在制藥過(guò)程參數(shù)檢測(cè)和質(zhì)量控制上缺乏技術(shù)手段 ,無(wú)法保 證中成藥產(chǎn)品的化學(xué)組成均一和質(zhì)量穩(wěn)定性。為使我國(guó)制藥工業(yè)實(shí)現(xiàn)由引進(jìn)、開(kāi)發(fā)為主轉(zhuǎn) 向自主創(chuàng)新為主的戰(zhàn)略目標(biāo) ,提高科技進(jìn)步對(duì)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)的貢獻(xiàn)率 ,迫切需要運(yùn)用高新技術(shù) 改造中藥產(chǎn)品的傳統(tǒng)制造方式 ,重視發(fā)展中藥制造工程技術(shù) ,提升中藥產(chǎn)品的技術(shù)含量 ,努力

2、 建立中藥質(zhì)量保證體系 ,實(shí)現(xiàn)中藥制造業(yè)的跨越式發(fā)展 ,進(jìn)而為中藥沖出國(guó)門走向世界鋪平道 路。 1. 中藥制藥工程學(xué)的領(lǐng)域問(wèn)題分析 中藥制藥工程學(xué)研究的首要目標(biāo)是運(yùn)用先進(jìn)的系統(tǒng)設(shè)計(jì)理念和工程技術(shù)手段制造安全、有 效和可靠的中藥產(chǎn)品 ,這從中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的角度可歸結(jié)為研發(fā)確保中藥產(chǎn)品化學(xué)組成穩(wěn)定和 均一的制藥技術(shù)。據(jù)此 ,中藥制藥工程學(xué)當(dāng)前急需研究的重大關(guān)鍵技術(shù)是 :快速有效的過(guò)程參 數(shù)檢測(cè)和化學(xué)物質(zhì)在線分析手段 ;高效穩(wěn)健的中藥生產(chǎn)工藝 ;先進(jìn)適用的過(guò)程優(yōu)化控制方法和 制藥裝備 ;科學(xué)可靠的全過(guò)程質(zhì)量控制方法。 中藥制藥工程學(xué)的研發(fā)任務(wù)表明 ,它涉及藥物分析與質(zhì)量評(píng)價(jià)、過(guò)程分析化學(xué)、化學(xué)工程與

3、J 工藝、過(guò)程裝備與控制、工業(yè)儀表與自動(dòng)控制、計(jì)算機(jī)應(yīng)用、工業(yè)系統(tǒng)工程等眾多學(xué)科 ,既 需要研發(fā)各類先進(jìn)的制藥工程方法、工藝和設(shè)備 ;又必須研究中藥質(zhì)控方法和儀器分析技術(shù) ; 還需開(kāi)發(fā)與中藥制造過(guò)程相關(guān)的信號(hào)檢測(cè)技術(shù)、數(shù)據(jù)處理和分析技術(shù)、自動(dòng)控制技術(shù)以及 各類綜合性計(jì)算機(jī)信息管理系統(tǒng)等。 2. 中藥制藥工程技術(shù)及工藝問(wèn)題分析 目前我國(guó)中藥生產(chǎn)過(guò)程依然是粗放型制造模式 ,在制藥工程方法和制藥工藝方面存在一系列 關(guān)鍵共性技術(shù)問(wèn)題急待攻克。例如 ,現(xiàn)有的中藥提取和精制工藝不夠精細(xì)和科學(xué)。煎煮法、 浸漬法、滲漉法、 水蒸氣蒸餾法、 回流提取法仍是常用的浸提方法 ,其中煎煮法比例最高 ,占 到 中國(guó)藥典

4、 1995 年版一部收載的 398 種中成藥的 25.1%1。在長(zhǎng)期的生產(chǎn)實(shí)踐中 ,這些 傳統(tǒng)提取方法暴露出如下缺點(diǎn) :提取時(shí)間長(zhǎng) ,溶劑消耗大 ,有效成分提取不完全 ,夾帶提取的雜 J J J 質(zhì)多 ,工藝條件不穩(wěn)定 ,提取物質(zhì)量波動(dòng)大等。“水煮醇沉”和“醇提水沉”工藝是目前應(yīng)用 較廣泛的精制方法 ,但乙醇消耗量大 ,生產(chǎn)成本高 ,安全生產(chǎn)系數(shù)低 ,生物堿、苷類、有機(jī)酸等 有效成分均有不同程度的損失 ,而多糖和微量元素的損失尤為明顯 ,不利于保證和提高中成藥 的質(zhì)量。 在中藥提取、分離、濃縮、干燥、制劑、滅菌等制藥全過(guò)程中 ,各步單元制藥設(shè)備獨(dú)立運(yùn)行 操作模式仍較為普遍 ,尚未達(dá)到各單元制藥

5、設(shè)備間的集成聯(lián)用與智能化控制 ,導(dǎo)致物料轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò) 程損失、生產(chǎn)效率低等一系列問(wèn)題 ;并且因敞口暴露時(shí)間較長(zhǎng) ,增加了物料污染及有效成分損 J J 失等可能性。 此外 ,由于影響產(chǎn)品質(zhì)量的制藥工藝參數(shù)和質(zhì)控指標(biāo) （如溫度、時(shí)間、壓力、體積、流量、 濕度、密度、粒度、 pH 值、有效成分的濃度、混和均勻度、硬度、包衣均勻性、殘留溶劑 等）缺乏在線檢測(cè)和分析設(shè)備 ,沒(méi)有實(shí)現(xiàn)全過(guò)程監(jiān)控 ,人工操作的波動(dòng)因素得不到有效控制 ,制 藥過(guò)程參數(shù)難以優(yōu)化 ,形成中藥質(zhì)量控制方面的技術(shù)盲點(diǎn) ,導(dǎo)致不同生產(chǎn)批次藥品間的化學(xué)組 成差異較大 ,質(zhì)量達(dá)不到穩(wěn)定均一 ,這使中藥無(wú)法得到國(guó)際認(rèn)同 ,成為制約中藥產(chǎn)品出口的重

6、要因素之一。 3. 中藥工業(yè)的裝備技術(shù)問(wèn)題分析 3.1 粉碎設(shè)備 粉碎的目的是促進(jìn)藥材里的有效物質(zhì)容易溶出或浸出 ,并為制備混懸劑、散劑、丸劑、膠囊 劑等劑型奠定基礎(chǔ)。傳統(tǒng)的“水飛”、“搗”等粉碎方法 ,主要應(yīng)用于礦物藥、貴重藥和特殊 性質(zhì)的中藥 ,處理量極少 ,不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。目前較普遍采用的錘擊式、球磨式、萬(wàn) 能磨粉式、流動(dòng)式、截切式、滾筒式等傳統(tǒng)粉碎機(jī)械設(shè)備在粉末粒度、出粉率、有效成分 保存等方面均存某些缺陷 ,這類非密閉制粉方式不僅粉塵泄漏大、耗能高、噪音重、收粉率 不高 ;而且易造成局部過(guò)熱 ,難以用于加工熱敏性、低融點(diǎn)、成分易破壞的藥材。此外 ,這類 傳統(tǒng)粉碎方法所得的顆粒

7、粒徑較大 ,粒徑分布寬 ,不利于下游工藝 ,影響藥物的生物利用度。 3.2 提取設(shè)備 中藥提取過(guò)程主要包括浸提、分離除雜、濃縮、蒸餾等 ,是中成藥的原料生產(chǎn)階段和首要環(huán) 節(jié)。 GMP 雖然明確表示該規(guī)范也適用于原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的各關(guān)鍵工藝 藥品生 產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (GMP)(1998 年修訂 )第一章第二條 ,但目前諸多中藥廠在進(jìn)行 GMP 改造時(shí)往 往只注重制劑車間 ,而對(duì)提取車間重視不夠。大多數(shù)中藥廠的提取車間存在生產(chǎn)設(shè)備落后、 未實(shí)現(xiàn)全封閉生產(chǎn)、車間陰暗潮濕、人流物流交叉混亂、生產(chǎn)流程工段劃分不明晰及車間 布局不當(dāng)?shù)葐?wèn)題 ,大大增加了中間 產(chǎn)品受污染、質(zhì)量發(fā)生波動(dòng)等可能性。 3.

8、2.1 浸提設(shè)備 浸提是利用溶劑將中藥材里的有效成分提取出來(lái)的傳質(zhì)過(guò)程 ,它關(guān)系到 3 個(gè)問(wèn)題 ,其一是能否 最大限度地從藥材中獲取有用的成分 ;其二是在最大限度地獲取有用成分的同時(shí) ,無(wú)用物質(zhì)是 J J 否能不被轉(zhuǎn)移到提取液中 ;其三是能否盡量使提取物相對(duì)均一。這 3 個(gè)問(wèn)題分別涉及到浸提 的產(chǎn)率、效率和工藝條件的穩(wěn)定性。如果能有效地解決了這些問(wèn)題 ,就為后續(xù)生產(chǎn)環(huán)節(jié)制成 高質(zhì)量的中藥產(chǎn)品創(chuàng)造了條件。 目前 ,中藥浸提設(shè)備仍較落后 ,全國(guó)大多數(shù)中藥廠還在使用沿用了近千年的水液煎煮鍋 ,只是 增加了夾套和用盤管加熱而已。采用不銹鋼制造的多能提取罐已較為常見(jiàn) ,可進(jìn)行水提或者 醇提 ;在頂蓋加裝

9、攪拌系統(tǒng)后能進(jìn)行動(dòng)態(tài)提取 ,強(qiáng)化浸提過(guò)程的傳質(zhì) ;若增加換熱器回路則能 進(jìn)行回流浸提操作。 從其結(jié)構(gòu)和功能看 ,多能提取罐優(yōu)于煎煮鍋 ,但基本保留著傳統(tǒng)煎煮工藝的特點(diǎn) ,存在浸出出 液系數(shù)大、雜質(zhì)含量高、能耗大、收率低、浸提不夠徹底、清洗不方便、上清液分離困難 等一系列問(wèn)題。由于這類設(shè)備的加料、出料及整個(gè)浸提過(guò)程控制至今仍以人工操作為主 ,藥 液質(zhì)量受人為因素影響較大 ,難以保證中藥產(chǎn)品質(zhì)量。滲漉浸提相比于多能提取罐 ,又要進(jìn)步 一些。它可在室溫下操作 ,但操作周期長(zhǎng)、溶劑用量大、生產(chǎn)成本高 ,并依然存在傳統(tǒng)浸提工 藝的根本性弱點(diǎn)。此外 ,絕大多數(shù)中藥廠的生產(chǎn)是小批量多品種 ,采用間歇操作方式

10、浸提 ,生 產(chǎn)設(shè)備頻繁周轉(zhuǎn) ,清洗設(shè)備方法簡(jiǎn)單 ,清洗效果缺乏必要的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn) ,交叉污染的可能性很大。 3.2.2 藥液回流設(shè)備 藥液回流設(shè)備主要為列管式冷凝器及蛇管式冷卻器。在使用中受水質(zhì)影響易結(jié)垢 ,影響傳熱 效果 ,且冷卻水的進(jìn)出溫度和流量無(wú)法自控 ,冷卻效果不穩(wěn)定 ,受人為因素制約。 3.2.3 提取芳香油水的分離 芳香油水分離使用自然靜置分離法 ,目測(cè)取油 ,隨意性大 ,收得率低。 3.2.4 藥液分離設(shè)備 藥液分離方法主要有自然沉淀法或機(jī)械分離法兩大類。自然沉淀法存在占用面積大 ,沉淀周 期長(zhǎng)、易污染、雜質(zhì)去除不完全等缺點(diǎn)。三足式離心機(jī)是傳統(tǒng)和古老的機(jī)械分離設(shè)備 ,應(yīng)當(dāng) 淘汰或改進(jìn)

11、 ,但部分中藥廠至今仍在使用。這種離心機(jī)采用敞口操作 ,易污染物料 ;由于它沒(méi) 有氣體抽出裝置 ,設(shè)備運(yùn)行時(shí) ,揮發(fā)性氣體溢出 ,對(duì)環(huán)境造成污染。蝶片式離心機(jī)彌補(bǔ)了三足 式離心機(jī)的一些缺陷 ,是目前常用的機(jī)械分離方式 ,但當(dāng)藥液為熱態(tài)時(shí) ,分離效果差 ,且存在排 渣困難和清洗不方便等缺點(diǎn)。 3.2.5 藥液濃縮設(shè)備 目前常用的濃縮設(shè)備有可傾式反應(yīng)鍋、真空濃縮反應(yīng)鍋、薄膜濃縮蒸發(fā)設(shè)備、雙效及三效 外循環(huán)濃縮蒸發(fā)設(shè)備等。因中藥提取液中粘性物質(zhì)較多 ,最后濃縮收膏一般常用可傾式反應(yīng) 鍋。這種鍋蒸發(fā)溫度高 ,物料受熱時(shí)間長(zhǎng) ,熱敏性成分容易結(jié)焦 ,蒸發(fā)出的大量水汽易使廠房 和設(shè)備滋生霉菌 ,嚴(yán)重影響藥

12、品生產(chǎn)環(huán)境的衛(wèi)生。而薄膜濃縮蒸發(fā)設(shè)備因蒸發(fā)溫度較高 ,且蒸 發(fā)溫度及進(jìn)料量無(wú)法自動(dòng)控制 ,常有結(jié)焦現(xiàn)象。雙效及三效外循環(huán)濃縮蒸發(fā)設(shè)備目前較為常 用,具有蒸發(fā)速度快、能得到較大密度浸膏等優(yōu)點(diǎn) ,其缺點(diǎn)是 :各效的密度無(wú)法自動(dòng)檢測(cè) ,進(jìn)出 料均需人工操作 ,無(wú)溫度、壓力和真空自動(dòng)控制系統(tǒng) ,真空及冷凝系統(tǒng)能耗大 ,設(shè)備清洗不方 便等。 3.3 制劑設(shè)備 3.3.1 制粒設(shè)備 制粒主要有濕法制粒、干法制粒、沸騰制粒 （一步制粒 ）等。對(duì)片劑、膠囊劑和沖劑生產(chǎn)來(lái) 說(shuō),制粒是一個(gè)極為重要的生產(chǎn)過(guò)程 ,它所制備的半成品質(zhì)量直接影響到后續(xù)工序所生產(chǎn)的藥 品質(zhì)量。 目前中藥行業(yè)中用得較多的是濕法制粒 ,常用設(shè)

13、備為搖擺顆粒機(jī)。在濕法制粒中 ,乙醇用量及 濃度直接影響到制粒質(zhì)量 ,搖擺制粒機(jī)的篩網(wǎng)易堵塞且極易破損 ,導(dǎo)致制粒困難和產(chǎn)品質(zhì)量不 穩(wěn)定。一步制粒機(jī)是較為理想的制粒設(shè)備 ,國(guó)產(chǎn)一步制粒機(jī)存在的主要問(wèn)題有 :易發(fā)生塌床 , J J 進(jìn)、出風(fēng)口的溫度、進(jìn)風(fēng)口濕度及蒸發(fā)室內(nèi)真空度不能自動(dòng)調(diào)節(jié) ,噴頭的進(jìn)料量及霧化度對(duì) 產(chǎn)品質(zhì)量影響較大 ,但無(wú)法自動(dòng)控制。 3.3.2 干燥設(shè)備 目前使用較多的干燥設(shè)備有真空干燥箱、熱風(fēng)循環(huán)烘箱、沸騰干燥床等。真空干燥箱和熱 風(fēng)循環(huán)烘箱的干燥效果不理想 ,不僅干燥不均勻、易結(jié)塊、效率低和干燥時(shí)間長(zhǎng) ,而且進(jìn)出料 均需人工操作、易受污染、操作環(huán)境惡劣。沸騰干燥床干燥效率高

14、 ,但易結(jié)塊且噪聲大。噴 霧干燥是目前較先進(jìn)的干燥裝備 ,但設(shè)備結(jié)構(gòu)復(fù)雜、占地面積大、造價(jià)高 ,另外還存在以下缺 陷:難于處理粘度較大的浸膏、體積傳熱系數(shù)小、干燥強(qiáng)度低、返料比較大等。 3.3.3 混合設(shè)備 顆粒混合是一個(gè)較復(fù)雜的隨機(jī)過(guò)程 ,涉及混合物料的物性、混合設(shè)備及混合過(guò)程中的隨機(jī)因 J 素等。目前國(guó)內(nèi)較常用的混合設(shè)備有槽型混合機(jī)、 V 型混合機(jī)及三維混合設(shè)備。 槽型混合機(jī)是目前較常用的混合設(shè)備 ,進(jìn)出料均為人工操作 ,混合的均勻性差 ,且為敞口混合 , 易引起污染 ,不符合 GMP 要求。 V 型混合機(jī)密封性好 ,混合效果較槽型混合機(jī)佳 ,但清洗不方 便。三維混合設(shè)備的性能較為理想 ,

15、但有些方面還需改進(jìn) :如增加自動(dòng)進(jìn)出料裝置和自動(dòng)清洗 裝置等。 3.3.4 壓片、膠囊填充和顆粒灌裝設(shè)備 壓片是片劑生產(chǎn)過(guò)程中的一個(gè)重要工序 ,壓片前的半成品質(zhì)量 （顆粒質(zhì)量 ）、壓片機(jī)的機(jī)械性 能及自動(dòng)控制系統(tǒng)等是影響壓片質(zhì)量的主要因素。國(guó)產(chǎn)壓片機(jī)的性能已能滿足制藥工藝的 基本要求 ,壓片質(zhì)量也較理想。國(guó)外先進(jìn)的壓片機(jī)由于具有預(yù)壓系統(tǒng) ,能有效地減少裂片 ,并 根據(jù)壓力大小自動(dòng)剔除廢片 ,較國(guó)產(chǎn)設(shè)備更先進(jìn)可靠。 國(guó)產(chǎn)膠囊填充機(jī)的性能已較理想 ,但填充流動(dòng)性差的物料時(shí)會(huì)出現(xiàn)裝量差異。若能增加重量 檢測(cè)裝置并控制各種物料的填充 ,則可使整機(jī)性能進(jìn)一步提高。國(guó)產(chǎn)顆粒灌裝機(jī)的質(zhì)量也已 較佳 ,但需作

16、下改進(jìn) :由容積式灌裝方式改為重量式灌裝方式 ,解決裝量差異問(wèn)題 ;增加自動(dòng)加 料及除塵系統(tǒng) ;解決封口溫度的自動(dòng)調(diào)節(jié)和異物檢測(cè)手段問(wèn)題。 3.3.5 制劑的洗、灌、封設(shè)備 不少中藥廠已用國(guó)產(chǎn)的洗、灌、封 （軋蓋 ）聯(lián)動(dòng)線生產(chǎn)口服液與水針劑 ,但也有用單機(jī)布水機(jī)、 甩水機(jī)、隧道烘箱、拉絲灌軋機(jī)組成的生產(chǎn)線。聯(lián)動(dòng)線比單機(jī)方式有較大進(jìn)步 ,但仍因裝備 J 制造工藝粗糙 ,存在不少缺陷 ,如易軋瓶、除玻屑難、“炭化”比例高、軋瓶壓力控制難、成 品的完好率低等。 4. 發(fā)展中藥制藥工程技術(shù)的若干建議 為建立強(qiáng)大的現(xiàn)代化中藥制造工業(yè)必須依靠高新技術(shù)獲得跨越式發(fā)展的動(dòng)力 ,以適應(yīng)自身產(chǎn) 業(yè)的發(fā)展要求和直面

17、入世后激烈的國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。中藥制藥工程是一門邊緣交叉性學(xué)科 , 和中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展息息相關(guān)。當(dāng)前應(yīng)加速發(fā)展該學(xué)科 ,以解決制約中藥工業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù) 問(wèn)題。 4.1 研發(fā)和推廣中藥制藥新技術(shù)與新工藝 傳統(tǒng)中藥工業(yè)迫切需要采用現(xiàn)代制藥工程技術(shù) ,進(jìn)行第二次制藥技術(shù)革命?？上驳氖?,中藥制 藥單元工藝已在不斷地引進(jìn)一些高新技術(shù) ,如 :超微粉碎技術(shù)、超臨界萃取技術(shù)、逆流提取技 術(shù)、大孔樹脂吸附分離純化技術(shù)、膜分離技術(shù)、絮凝澄清技術(shù)、高速離心分離技術(shù)、低壓 無(wú)氧干燥技術(shù)、微波滅菌技術(shù)等。在引進(jìn)這些高新技術(shù) ,研發(fā)新的中藥單元制藥設(shè)備時(shí) ,應(yīng)當(dāng) 重視采用數(shù)字化檢測(cè)與控制技術(shù) ,提高中藥制藥裝備的自動(dòng)化

18、水平 ,發(fā)展形成具有自主知識(shí)產(chǎn) 權(quán)的中藥制藥設(shè)備設(shè)計(jì)與制造成套技術(shù)。 為搶占技術(shù)制高點(diǎn) ,中藥科研和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在新藥研發(fā)過(guò)程中大膽應(yīng)用高新技術(shù) ,加速發(fā)展中 藥制藥新工藝。 4.2 研發(fā)制藥過(guò)程全程質(zhì)量控制技術(shù) 中藥質(zhì)量控制技術(shù)是中藥沖出國(guó)門、走向國(guó)際市場(chǎng)的關(guān)鍵技術(shù)之一 ,所以應(yīng)盡快研發(fā)制藥過(guò) 程全程質(zhì)量控制技術(shù)。中藥制藥過(guò)程包括提取、分離、濃縮、制劑等 ,其中的每一個(gè)環(huán)節(jié)都 對(duì)中藥質(zhì)量產(chǎn)生影響。因此 ,應(yīng)研究中藥生產(chǎn)關(guān)鍵工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量的相關(guān)性 ,確定關(guān)鍵環(huán) 節(jié)并建立質(zhì)控方法 ,嚴(yán)格控制關(guān)鍵工藝參數(shù) ,在線檢測(cè)和監(jiān)控生產(chǎn)過(guò)程 ,以保證產(chǎn)品的穩(wěn)定和 均一。要實(shí)現(xiàn)中藥制藥過(guò)程全程質(zhì)量控制 ,必須研發(fā)以下幾個(gè)方面的關(guān)鍵技術(shù) :一是原料藥材 的質(zhì)量控制技術(shù) ,利用指紋圖譜分析技術(shù)和模式識(shí)別技術(shù) ,對(duì)藥材質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控 ,保證投料的 均一性 ;二是生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量控制技術(shù) ,綜合利用在線檢測(cè)技術(shù)、軟測(cè)量技術(shù)、自動(dòng)控制技術(shù) 及統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制技術(shù) ,對(duì)生產(chǎn)過(guò)程涉及的溫度、壓力、濃度、流量、 PH 值等眾多