選擇性頭部亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的安全性資料

1、選擇性頭部亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的安 全性【摘要】目的研究選擇性頭部亞低溫(SHC)治療新生兒缺氧缺血 性腦病(HIE)的安全性。方法收集不同嚴(yán)重程度的新生兒HIE共54例。至入院96 h有效病例41例，隨機(jī)分為SHC組和對照組(SHC組21例、對照組20例)。 SHC組患者生后6 h開始給予SHC治療，鼻咽部溫度維持在(34 ± 0.2) C，直腸 溫度維持34.5 C，持續(xù)72 h，然后自然復(fù)溫；對照組患者直腸溫度維持36 37.5 C。進(jìn)行心電圖、血壓、經(jīng)皮氧飽和度、鼻咽部溫度和直腸溫度監(jiān)測。觀 察主要不良反應(yīng)：病死率、嚴(yán)重心律失常、靜脈血栓或出血、難以糾正的低血壓。結(jié)

2、果SHC組和對照組的病死率分別為 9.52%(2/21例)和15%(3/20例)。死 亡者均為重度HIE。2組均無出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常、低血壓和腎功能衰竭。結(jié)論 SHC 72 h治療新生兒HIE是可行和安全的?！娟P(guān)鍵詞】 低溫，人工；缺氧缺血，腦；治療結(jié)果足月兒急性圍產(chǎn)期缺氧所致的缺氧缺血性腦病 (HIE)均存在高致死率和高致 殘率，目前尚缺乏明確有效的治療方法。動物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，腦溫降低25 C對成熟腦和未成熟腦缺氧缺血性損傷具有顯著保護(hù)作用12。多中心、隨機(jī)對照亞低溫治療HIE的臨床研究均證實(shí)了亞低溫治療新生兒HIE是安全的，并可改善神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)后35。筆者自2002年5月開始亞低溫治療新生兒

3、HIE的臨床研究及療效觀察，報(bào)告如下。1對象和方法1.1病例選擇選擇2002年5月2006年5月入住福建省新生兒救護(hù)分中心 NICU的足月重度窒息新生兒。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)足月兒體質(zhì)量2 500 g，性別不 拘;(2)生后6 h動脈血?dú)夥治鯬HV7.05或堿剩余(BE) 16 mmol/L;生后5 minApgar評分W5分(滿足其中任何一個條件即可);(3)生后6 h出現(xiàn)腦損傷 表現(xiàn)：臨床神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征如驚厥、昏迷、肌張力低下、反射異常和呼吸 暫停等。出現(xiàn)(符合)下列情況者予刪除：(1)生后6 h;(2)大劑量苯巴比妥的預(yù) 防性應(yīng)用;(3)先天畸形;(4)其他顱內(nèi)損傷、嚴(yán)重顱內(nèi)出血、顱骨骨

4、折；(5)嚴(yán)重 臟器功能不全，如心力衰竭、休克、肺動脈高壓及出血傾向；(6)嚴(yán)重貧血。符合入選標(biāo)準(zhǔn)病例，隨時與上海試驗(yàn)中心聯(lián)系，決定隨機(jī)進(jìn)入SHC組或?qū)φ战M。SHC組告知患兒家屬同意并簽字。本組共54例患者符合足月兒HIE重度診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)均分為選擇性頭部亞 低溫(SHC)組和對照組，并在出生后6 h入院治療。2組胎齡、體質(zhì)量、頭圍、 Apgar評分、血?dú)夥治龅染呖杀刃?t檢驗(yàn)，P0.05,表1)。表1對照組和SHC 組患兒治療前臨床基本資料n=27.除Apgar評分為例數(shù)外，表中數(shù)據(jù)為x±s.SHC:選擇性頭部亞低溫;BE:堿剩余；PCO2二氧化碳分壓;1 mmHg=133.3 P

5、a.1.2方法2組均維持良好的通氣，維持腦和全身良好的血液灌注，維持血 糖在正常高值(4.165.55 mmol/L),控制驚厥，降顱壓及消除腦干癥狀(三支持 三對癥)治療。SHCfi采用選擇性頭部亞低溫治療。降溫方法：將冷帽包住患兒頭部，采 用新生兒醫(yī)用降溫儀(YJW608 04F型，湖南衡陽無線電總廠)，以鼻咽溫度為 溫控標(biāo)準(zhǔn)，由計(jì)算機(jī)自動控制調(diào)整冷帽水溫，維持鼻咽溫度為(34 ± 0.2) r，持續(xù)72 h;同時監(jiān)測鼓膜溫度及直腸溫度。在開始實(shí)施亞低溫時，關(guān)閉輻射床 2030 min以加速冷卻，在肛溫35.5 C時重開輻射床。停止頭部亞低溫治療 后自然復(fù)溫，必要時給予遠(yuǎn)紅外輻射

6、復(fù)溫。對照組則不進(jìn)行亞低溫治療。2組均常規(guī)應(yīng)用1.6二磷酸果糖、復(fù)方丹參營養(yǎng)神經(jīng)藥，1014 d為一療程，均無 用高壓氧治療。治療過程中，均持續(xù)進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，于進(jìn)入治療0，12, 24，48，72，96 h各記錄監(jiān)測值1次。治療觀察至96 h為有效病例。亞低溫組有效病例 21例，對照組有效病例 20例。1.3監(jiān)護(hù)指標(biāo)心率、心律、呼吸頻率、呼吸暫停時間、經(jīng)皮氧飽和度、無 創(chuàng)血壓等。同時監(jiān)測血?dú)夥治黾半娊赓|(zhì)、肝功能、腎功能、血糖每天1次。治療1周內(nèi)完成腦電圖檢查，2周內(nèi)完成頭顱CT檢查。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采 用卡方檢驗(yàn)。應(yīng)用SPSS 13.

7、0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。PV0.05為差別有統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義。2結(jié)果2.1亞低溫實(shí)施SHC組鼻咽溫度降至34 r所需時間為(50 ± 20)min;降溫初 期鼻咽 直腸溫差為(1.5 ± 0.3) r，降溫至72 h鼻咽 直腸溫差為 (0.5 ± 0.1) r。對照組鼻咽、鼓膜、直腸溫度均維持36.037.5 r。2.2安全性評價2組治療后均未出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常、靜脈血栓、硬腫等嚴(yán) 重不良反應(yīng)，不同時間心率、呼吸、血壓、血?dú)?、電解質(zhì)檢測結(jié)果見表2，3。2.32組治療中均有出現(xiàn)電解質(zhì)、腎功能、心功能、血液系統(tǒng)異常及感染病 例等不良情況見表4。2.4轉(zhuǎn)歸入院96 h，對照

8、組放棄治療4人，死亡3人;SHC組放棄4人，死 亡2人。莊德義等：選擇性頭部亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的安全性表 3治療后不同時間2組患兒血?dú)夂碗娊赓|(zhì)的變化表 4治療期間2組患兒一般不 良情況SHC選擇性頭部亞低溫.除平均心率和平均血小板外，表中數(shù)據(jù)為例數(shù)3討論HIE是指圍產(chǎn)期窒息導(dǎo)致腦的缺氧缺血性損傷，根據(jù)病程可分為原發(fā)性損 傷和繼發(fā)性損傷，后者始于生后 68 h，可持續(xù)數(shù)周，表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞的壞死 和凋亡。SCH療法是指采用人工誘導(dǎo)方法將體溫下降 25 C,以達(dá)到治療目 的。與其他治療方法相比SHC治療具有安全、簡捷、實(shí)用和有效等優(yōu)點(diǎn)，是最 有可能向臨床推廣的神經(jīng)保護(hù)措施。自 20世紀(jì)9

9、0年代以來，多中心、隨機(jī)對 照亞低溫治療新生兒HIE的臨床研究證實(shí)了其應(yīng)用的安全性和有效性，并且減 少了新生兒HIE引起的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率和致殘程度4 8。其可能 的作用機(jī)制為：（1）降低腦組織氧耗量，減少腦組織乳酸堆積；（2）保護(hù)血腦屏 障，減輕腦水腫；（3）抑制乙酰膽堿、兒茶酚胺以及興奮性氨基酸等內(nèi)源性毒性 物質(zhì)對腦細(xì)胞的損害作用： 減少鈣離子內(nèi)流，阻斷鈣對神經(jīng)元的毒性作用 ；（5） 減少腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白破壞，促進(jìn)腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)；（6）減輕彌漫性軸索損傷。目前，治療性低溫分為輕度低溫（3533 C）、中度低溫（3228C）和深度 低溫（2717 C），中度和輕度的低溫統(tǒng)稱為亞低溫

10、。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，體溫<32 °C易引起全身不良反應(yīng)，如低血壓、肺動脈高壓和嚴(yán)重的心律失常等心血 管系統(tǒng)并發(fā)癥；出血或靜脈血栓的形成、血小板（PLT）減少和彌散性血管內(nèi)凝血 （DIC）等凝血功能異常；由于適度低溫可抑制免疫功能，使嚴(yán)重感染的發(fā)生率增 加；另外適度低溫還可導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境失調(diào)，如電解質(zhì)失衡、高血糖或低血糖、酸堿 失衡、肝功能和腎功能異常。盡管低溫的腦保護(hù)作用與降溫幅度有關(guān)，但考慮 到可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，目前多采用 3335 C亞低溫治療。小規(guī)模的臨床研 究也表明，SHC臺療新生兒HIE在臨床上是可行的和具有腦保護(hù)趨勢，且相對 安全。但小規(guī)模的臨床研究報(bào)道僅能發(fā)現(xiàn)常見的

11、或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而且缺氧 缺血性腦損傷（HIBD）患兒本身也可以出現(xiàn)多器官的功能損害，因此盡管統(tǒng)計(jì)學(xué) 上沒有發(fā)現(xiàn)SHC與常溫治療在不良反應(yīng)方面的差別，但還不能證明其是否安全 911。因此SHC用于治療新生兒HIE臨床應(yīng)用推廣之前，進(jìn)行安全性的研究是必須的。本組資料中，治療期間SHC組患兒的心率比對照組下降2030 min-1 ,但 心率均>80 min-1，隨溫度的恢復(fù)心率也逐漸恢復(fù)；血清K+、Na+和Ca2+均值、 低鉀血癥或高鉀血癥、低鈉血癥、低鈣血癥、低血糖和高血糖的發(fā)生率2組比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示 SHC治療新生兒HIE不會導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂。尿素、 肌酐均值和異常發(fā)生率、尿量

12、減少的發(fā)生率 2組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示 SHC 對腎功能無顯著影響。PLT均值和PLT減少的發(fā)生率2組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提 示SHC對PLT無顯著影響。亞低溫療法最大的副作用為硬腫及彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）5。筆者的研究表明，在SHC臺療期間無一例患兒出現(xiàn)硬腫、DIC、大靜脈血栓、難于糾正的 低血壓和肺動脈高壓。2組患兒主要死亡原因均為重度腦病、呼吸衰竭等，但 差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示SHC臺療新生兒HIE沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，說明SHC 結(jié)合全身輕度低溫（直腸溫度維持在34.535 C）,維持72 h,治療足月新生兒 HIE是可行和安全的?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1Ohmura A , Nakajima

13、W, Ishida A , et al. Prolonged hypothermia p rotects neon atal rat brain aga inst hypo xicischemia by reduc ingboth apop tosis and n ecrosisJ. Brain Dev, 2005,27:517526.2Tooley J R ， Satas S， Porter H S ，et al. Head cooling with mild systemic hypo thermia in an esthetized p iglets is n euro protecti

14、ve.Ann Neurol, 2003,53(1):6572.3周文浩,邵肖梅,張旭東,等.選擇性頭部降溫治療新生兒缺氧缺血性腦 損傷的初步評價J.中華兒科雜志，2001,39(3):198201.4Gluckman P D,Wyatt J S,Azzo pardi D,et al. Selective head cooli ng with mild systemic hypo themia after neon atal encep hal op athy: multice ntre ran domized trialJ. La ncet, 2005,365:663670.5Eicher D

15、 J,Wag ner C L,Katika neui L P,et al. Moderate hypo thermia in neon atal encep hal op athy: Efficacy outcomesJ. P ediatr Neurol, 2005,32:1117.6Eicher D J,Wag ner C L,Katika neui L P,et al. Moderate hypo thermia in neon atal encep hal op athy: safety outcomes. Pediatr Neurol, 2005,32:1824.7邵肖梅,周文浩,程國

16、強(qiáng),等.選擇性頭部亞低溫治療新生兒缺氧缺血性 腦病安全性臨床多中心研究J.中國循證兒科雜志，2006,1(1):2025.8邵肖梅,周文浩,程國強(qiáng),等.選擇性頭部亞低溫治療新生兒缺氧缺血性 腦病多中心臨床研究階段性療效分析J.中國循證兒科雜志，2006,1(2):99105.9 Wang L S , Yu L J , Shao X M. Effects of moderate hypothermia on mitoch on dria fun cti on and neuronal apop tosis after hypo xiaischemiabrain damage in neon atal ratsJ. J Fuda n Uni vers(Med Sci), 2003,30(2):9598.10 Gu nn A J,Gluckma n P D,Gu nn T R. Selective head coli ng in n ewbor n inf