胰島素--講稿

1、第三十七章胰島素與口服降糖藥第一節(jié) 胰島素（Insulin）一、大綱要求掌握胰島素的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。熟悉常用胰島素制劑了解胰島素的來(lái)源及體內(nèi)過(guò)程二、糖尿病簡(jiǎn)介及糖尿病與胰島素的關(guān)系糖尿病簡(jiǎn)介：糖尿病現(xiàn)已成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一。它有兩種類型：型（胰島素依賴型）：是由于自身免疫機(jī)制引起細(xì)胞破壞。胰島素分泌絕對(duì)缺乏。常規(guī)治療：定期注射胰島素型（非胰島素依賴型）：是由于細(xì)胞功能低下，胰島素相對(duì)缺乏或胰島素抵抗。占95%以上。常規(guī)治療：采用口服降糖藥治療。療效不佳者，采用定期注射胰島素三、胰島素的分子結(jié)構(gòu)胰島素由A、B兩個(gè)肽鏈組成。人胰島素(Insulin Human)A鏈

2、有11種21個(gè)氨基酸，B鏈有15種30個(gè)氨基酸，共16種51個(gè)氨基酸組成。其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四個(gè)半胱氨酸中的巰基形成兩個(gè)二硫鍵，使A、B兩鏈連接起來(lái)。此外A鏈中A6(Cys)與A11(Cys)之間也存在一個(gè)二硫鍵。四 、胰島素的性質(zhì)和來(lái)源性質(zhì)：由兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)來(lái)源：1、豬、牛胰腺提取2、通過(guò)重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成五、胰島素的藥理作用1、降低血糖 加速葡萄糖的氧化和酵解 促進(jìn)糖原的合成和貯存 抑制糖原分解和異生2、促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解3、增加蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解4、加快心率，增加心肌收縮力，減少腎血流5、促進(jìn)鉀

3、離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)六、作用機(jī)制胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物兩個(gè)-亞單位兩個(gè)-亞單位-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。胰島素與靶細(xì)胞膜表面特異性受體亞基結(jié)合，激活 亞基上的酪氨酸蛋白激酶(TPK)，引起自身磷酸化，由此導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)其他活性蛋白的一系列磷酸化，進(jìn)而產(chǎn)生各種生物效應(yīng)。七、體內(nèi)過(guò)程1、易被消化酶破壞，口服無(wú)效，應(yīng)采用皮下注射2、半衰期短，t1/2為910分鐘，但作用維持時(shí)間有數(shù)小時(shí)3、嚴(yán)重肝腎功能不良者影響其滅活八、胰島素常用制劑1、短效類：正規(guī)胰島素及結(jié)晶鋅胰島素，可靜脈給藥，用于重癥的搶救2、中效類：低精蛋白鋅胰島素，僅皮下注射3、長(zhǎng)效

4、類：精蛋白鋅胰島素，僅皮下注射4、單組分胰島素：高純度胰島素，抗原性較弱九、胰島素的臨床應(yīng)用1、型糖尿病2、型糖尿病經(jīng)飲食控制及藥物治療，療效不好者3、糖尿病并發(fā)各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者4、細(xì)胞內(nèi)缺鉀者和治療高鉀血癥糾正胞內(nèi)低鉀由胰島素、葡萄糖與KCl組成（GIK液）糾正胞內(nèi)缺K+，用于防治心梗時(shí)的心律失常。高鉀血癥和葡萄糖合用治療高血鉀 由于在胰島素作用下葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃瓡r(shí)，可將 K+帶入細(xì)胞，將胰島素加入葡萄糖液內(nèi)靜滴，治療高血鉀癥5、糖尿病合并癥 重度感染 消耗性疾病 高熱 妊娠和分娩 創(chuàng)傷、手術(shù)十、不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)1低血糖反應(yīng)多為胰島素過(guò)量所致。表現(xiàn)為饑餓、虛弱、出汗、心悸、蒼

5、白、頭痛、震顫、情緒不穩(wěn)等，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)低血糖休克，表現(xiàn)為驚厥、昏迷甚至死亡。輕者可飲糖水或進(jìn)食，重者需立即靜注高滲（50%）葡萄糖。2過(guò)敏反應(yīng)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，極個(gè)別發(fā)生過(guò)敏性休克。 原因：動(dòng)物來(lái)源胰島素為異體蛋白，有抗原性； 胰島素原或其碎片的雜質(zhì)有免疫原性； 預(yù)防與治療： H1受體阻斷劑和糖皮質(zhì)激素治療； 用人胰島素和提高制劑純度來(lái)預(yù)防反應(yīng)。3、胰島素抵抗急性胰島素抵抗 機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)（創(chuàng)傷、 感染、情緒激動(dòng)等） 所致。對(duì)策：消除誘因并加大用量。慢性胰島素抵抗產(chǎn)生了胰島素抗體和受體結(jié)合后妨礙胰島素向靶部位的轉(zhuǎn)運(yùn)受體數(shù)目減少靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常。 對(duì)策：更換制劑或使用胰島素增

6、敏劑胰島素耐受性 胰島素抵抗(insulin resistance, INR)定義：機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性降低，稱為胰島素抵抗。4、脂肪萎縮皮下注射局部可出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)和皮下脂肪萎縮等應(yīng)有計(jì)劃地更換注射部位【藥物相互作用】 增強(qiáng)其作用：保泰松，乙醇（抑制糖異生）； 拮抗其作用： 噻嗪類、速尿（抑制胰島素分泌）； 糖皮質(zhì)激素，腎上腺素，受體激動(dòng)藥（升高血糖）第二節(jié) 口服降糖藥一、胰島素增敏劑噻唑烷酮類(thiazalidinedione)主要有： 曲格列酮（troglitazone） 羅格列酮（rosiglitazone） 吡格列酮（pioglitazone）【藥理作用 】1、改善胰島素抵抗，降低

7、高胰島素血癥，高血糖 明顯的降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血漿胰島素以及游離脂肪酸的水平2、糾正脂質(zhì)代謝紊亂 顯著的降低2型糖尿病的甘油三酯，增加總膽固醇和HDL-C的水平3、防治2型糖尿病血管并發(fā)癥抗動(dòng)脈粥樣硬化腎小球的病理改變明顯減輕，延緩蛋白尿的發(fā)生4、改善胰島B細(xì)胞功能【作用機(jī)制 】激活過(guò)氧化物酶增殖體受體r(peroxisome proliferator activated receptor-,PPAR)，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄?！九R床應(yīng)用】1. 胰島素抵抗2.與胰島素或口服降糖藥合用于型糖尿病【不良反應(yīng)】胰島素增敏劑安全性和耐受性好，低血糖發(fā)生率低嗜睡，水腫,肌肉和骨骼肌痛、頭

8、痛等消化道癥狀曲格列酮明顯肝毒性活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶明顯升高者禁用經(jīng)常檢測(cè)肝功能二、磺酰脲類第一代：甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D860) 氯磺丙脲 (chlorpropamide)第二代：格列本脲 (gliburide，優(yōu)降糖) 格列吡嗪 (glipizide)第三代：格列齊特 (gliclazipe，美達(dá)康) 格列美脲 (glimepride)（一） 藥理作用及機(jī)制 1、降血糖 特點(diǎn)：對(duì)正常人和糖尿病人都有效，但對(duì)胰島功能喪失或胰腺切除者無(wú)效刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素K+通道阻斷劑作用機(jī)制：磺酰脲類與胰島B細(xì)胞表面磺酰脲受體結(jié)合，使與之相偶聯(lián)的ATP敏感性K+通道阻滯，抑制K+外流

9、，膜去極化而使電壓依賴性Ca2+通道開(kāi)放，Ca2+內(nèi)流而引起胰島素釋放。降低血清糖原水平增加胰島素與靶組織的結(jié)合能力抑制胰島素與血漿蛋白的結(jié)合，游離的胰島素增多2、對(duì)水排泄的影響 格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用促進(jìn)ADH分泌和增強(qiáng)其作用，可用于尿崩癥3、影響凝血功能（二）臨床應(yīng)用1、糖尿病 用于單用飲食治療不能控制，且胰島功能尚存的NIDDM；與胰島素合用用于胰島素耐受的病人，可減少胰島素用量。 2、尿崩癥 氯磺丙脲可用于尿崩癥，與氫氯噻嗪合用可增強(qiáng)療效。（三）不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)2.過(guò)敏反應(yīng) ：皮膚過(guò)敏3.少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疽、肝損害，粒細(xì)胞減少、血小板減少等，應(yīng)注意定期檢查肝功能和血象。4

10、.低血糖反應(yīng) 用量過(guò)大引起持久性低血糖，格列本脲格列齊特較少引起低血糖。(四).藥物相互作用血漿蛋白結(jié)合率高，與其它藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白，水楊酸類、磺胺類、保泰松、雙香豆素和甲氨喋呤等。使游離型藥物濃度上升引起低血糖。 與氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素合用，作用減弱。乙醇抑制糖異生、肝葡萄糖輸出，合用可造成低血糖餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑瑞格列奈repaglinide類似磺酰脲類，通過(guò)關(guān)閉ATP-鉀通道促進(jìn)胰腺細(xì)胞分泌內(nèi)源性胰島素。適用于通過(guò)飲食、運(yùn)動(dòng)及其它藥物控制不佳的型糖尿病患者。適用老年糖尿病及腎功能不良糖尿病患者。 應(yīng)用原則是“進(jìn)餐服用，不進(jìn)餐不服藥”優(yōu)點(diǎn)：最大的優(yōu)點(diǎn)，可以模仿胰島素的生理性分泌對(duì)功能受損的胰

11、島細(xì)胞有保護(hù)作用瑞格列奈所致的低血糖較磺酰脲類少見(jiàn)三、雙胍類苯乙雙胍 (phenformin 苯乙福明，降糖靈) 二甲雙胍 (metformin 甲福明，降糖片)【作用和用途】對(duì)正常人血糖幾乎無(wú)影響，對(duì)2型糖尿病有降血糖作用。1. 增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性；2. 促進(jìn)脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)肌肉無(wú)氧酵解；3. 抑制胰高血糖素的釋放；4. 降低葡萄糖在小腸的吸收和糖原異生；【臨床應(yīng)用】2型糖尿病尤其肥胖病及單用飲食控制無(wú)效者單用磺酰脲類不能控制著，可用本類藥物合用對(duì)缺乏內(nèi)源性胰島素著，無(wú)降血糖效應(yīng)【不良反應(yīng)】胃腸道反應(yīng)：食欲不振，惡心，嘔吐，腹脹及腹瀉等乳酸性酸血癥及酮血癥乳酸中毒：雙胍類藥物促進(jìn)無(wú)氧糖酵解，產(chǎn)生乳酸。在肝、腎功能不全者、低血容量休克或心衰缺氧情況下，尤易誘發(fā)乳酸性酸中毒，可危及生命。四.-葡萄糖苷酶抑制劑新型口服降糖藥：阿卡波糖，伏格列波糖；降低飯后高血糖，長(zhǎng)期服用可降低空腹血糖；機(jī)制：在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競(jìng)爭(zhēng)水解碳水化合物的糖苷水解酶，從而減少碳水化合物的水解和吸收?！九R床應(yīng)用】