NT-proBNP國際專家共識

1、NT-proBNP國際專家共識James L. Januzzi, Jr., MD,a,* 和 A. Mark Richards, MD, PhD,b 代表國際NT-proBNP共識專家組近幾年來，利鈉肽（NPs）檢測的臨床應(yīng)用已被越來越多的人認(rèn)可。這些頗具價(jià)值的生物 學(xué)標(biāo)記物，包括B型利鈉肽（BNP）及與之共同分泌的氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP） 在內(nèi)，已超出了原先僅作為心力衰竭（ HF）診斷檢測指標(biāo)的范疇。NPs是HF的有效生物學(xué)標(biāo)記物，然而在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，它們還在診斷，預(yù)后判斷和可能的治療方面有著廣泛的 應(yīng)用潛力。雖然首先問世的是BNP檢測，但接著 NT-proBNP檢測實(shí)現(xiàn)了

2、商業(yè)化的臨床應(yīng)用，且其應(yīng)用在全世界范圍內(nèi)迅速增長。此外，隨著上百篇支持NT-proBNP應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)室和臨床研究的發(fā)表，該標(biāo)記物已被廣泛地寫入許多臨床和實(shí)驗(yàn)室的共識聲明及指南文獻(xiàn)之中，1-5使之等價(jià)于BNP。NP檢測領(lǐng)域發(fā)展迅速，對 BNP和NT-proBNP生物學(xué)，實(shí)驗(yàn)室檢測及臨床優(yōu)化應(yīng)用方面理解的不統(tǒng)一是不可避免的。一篇關(guān)于BNP的共識聲明已在近期發(fā)表。6然而，由于 NT-proBNP 的獨(dú)特生物學(xué)效應(yīng)，許多在 BNP共識中的觀點(diǎn)并不適用于NT-proBNP（作者同意此觀點(diǎn)）。BNP共識中也并未對 NT-proBNP檢測作任何正式介紹，而在 BNP共識首次發(fā)表后已有 數(shù)百個(gè)支持應(yīng)用 NT-p

3、roBNP的研究得到了發(fā)表。隨著世界范圍內(nèi) NT-proBNP檢測應(yīng)用的迅速增加，需要有一篇正式的最新而無偏倚的關(guān) 于NT-proBNP生物學(xué)，實(shí)驗(yàn)分析及臨床應(yīng)用方面的共識聲明。此美國心臟病學(xué)雜志增刊中的 文章代表了 2006年11月12-15日在伊利諾伊州芝加哥舉辦的美國心臟協(xié)會(huì)科學(xué)會(huì)議中相關(guān)座 談會(huì)的討論內(nèi)容。這些由心臟生物標(biāo)記檢測界學(xué)科帶頭人完成的講座和總結(jié)闡述了許多有關(guān) NT-proBNP的相關(guān)問題。在每篇文章的結(jié)尾都有關(guān)鍵點(diǎn)總結(jié)和適當(dāng)?shù)呐R床應(yīng)用建議。國際NT-proBNP共識專家組成員感謝座談會(huì)的贊助方，正是他們的支持使此共識文件成 型。我們要感謝那些為支持NT-proBNP應(yīng)用提供

4、了豐富信息的科學(xué)家，臨床研究員和醫(yī)師，他們的工作是此系列文件完成的基石。利鈉肽生物學(xué)Abelardo Martinez-Rumayor, MD,a A. Mark Richards, MD, PhD,b John C. Burnett, MD,c and James L. Januzzi, Jr., MDa,*利鈉肽（NP）系統(tǒng)的生物學(xué)是復(fù)雜的，但其種系高度保守。它控制水鹽調(diào)節(jié)，促進(jìn)血管舒張并在需要代償?shù)那闆r下諸如心力衰竭等給予心臟以有利作用。之前關(guān)于B型利鈉肽（BNP）和其氨基末端的前體（NT-proBNP ）生成的假說已被推翻?，F(xiàn)認(rèn)為心肌細(xì)胞釋放出切割和非切 割型利鈉肽的混和體，而兩種利鈉

5、肽并非1: 1的形式分泌。且BNRk迅速地被修飾成為各種片段的混合體。商業(yè)性使用的檢測BN林口 NT-proBNP的方法同時(shí)檢測裂解和非裂解利鈉肽的混合體以及不定量的降解后 BNR BN儕口 NT-proBNP有明顯的區(qū)別：BNPfe動(dòng)地從血中清除同時(shí)也有 被動(dòng)清除機(jī)制，包括經(jīng)腎清除；NT-proBNP主要經(jīng)血流量大的器官被動(dòng)清楚，如腎臟。 ？ 2008Elsevier Inc. All rights reserved. （Am J Cardiol 2008;101suppl:3A 8A）專家認(rèn)為在進(jìn)化中利鈉肽（NP）家族的演化是為了維持循環(huán)系統(tǒng)的容量，滲透壓和壓力調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)。最近的證據(jù)表明此

6、心血管利鈉肽家族在心肌結(jié)構(gòu)和功能控制中起自分泌和旁分泌的作用。1 2利鈉肽家族在人類和非人類的脊椎動(dòng)物中由R6種心血管型肽組成，包括 A型（ANP）, B型（BNP）, C型（CNP）, D型（DNP）和V型（VNP ）,還有一種腎型肽尿擴(kuò)張素。14-18另外還有R 3種NP受體，包括NP受體A和NP受體B作為鳥音酰環(huán)化酶配對受體起生物學(xué)效應(yīng)，NP受體C作為短的細(xì)胞質(zhì)主受體起清除肽分子和可能的調(diào)節(jié)細(xì)胞增生作用。1924心血管利鈉肽生物學(xué)中的內(nèi)分泌組分為ANP, BNP, DNP和VNP。雖然所有利鈉肽都能在非心肌細(xì)胞中找到，但大多數(shù)人類利鈉肽均主要由心臟分泌。相對的，由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的 CNP在

7、腦和脈管系統(tǒng)中能顯現(xiàn)出內(nèi)分泌和旁分泌作用。25雖然利鈉肽家族中的每個(gè)成員都有血管擴(kuò)張或使靜脈擴(kuò)張效果，并能促進(jìn)利尿和尿鈉排泄，而這些效應(yīng)之間的相對平衡在不同肽之 間還存在著細(xì)微的差別。利鈉肽系統(tǒng)種系保守。在很多種群中，包括硬骨魚，兩棲動(dòng)物，爬行動(dòng)物，鳥類和一些哺 乳動(dòng)物（人類，貓，牛，狗，家鼠，大鼠，羊和豬），兩種組分（內(nèi)分泌和旁分泌）都能在心和腦中發(fā)現(xiàn)。26,27在軟骨魚（軟骨魚綱），腦和心臟中只發(fā)現(xiàn)了 CNP,有趣的是相同的 CNP激 素前體（proCNP）能表達(dá)循環(huán)激素和旁分泌因子兩種功能。28在所有種群中，CNP的結(jié)構(gòu)在NP家族中最保守。27研究發(fā)現(xiàn)四足動(dòng)物通常有3種心臟亞型（ANP,

8、 BNP和CNP）中的2種。一些硬骨魚缺乏BNP,但它們是唯一有 VNP （從心室中分離出）此特別肽和 CNP的種群，而鯊魚和盲鰻只有 CNP。CNP存在于所有種群的發(fā)現(xiàn)使得人們進(jìn)一步探索CNP是否為存在于更原始的脊椎動(dòng)物種圓口綱脊椎動(dòng)物（七鯉鰻和盲鰻）中唯一的NP,以次來闡述利鈉肽結(jié)構(gòu)和功能的進(jìn)化。直至最近，分子種系分析確認(rèn)NP家族的祖先基因確實(shí)為CNP-4 ,此基因編碼了四種類型的 CNP。29從早期和其后對 NP演變史的研究可推斷出，NP系統(tǒng)從魚類中的排鈉激素進(jìn)化為促進(jìn)四足動(dòng)物水鈉排泄的減容激素，并均向著同一種方向調(diào)節(jié)。23,30現(xiàn)在認(rèn)為在哺乳動(dòng)物中NP家族的容量調(diào)節(jié)作用更為重要，而在魚

9、類中它的主要功能是調(diào)節(jié)滲透壓。27值得注意，ANP和CNP與其各自的激素前體片段在哺乳動(dòng)物中均非常保守。然而， BNP 及其氨基末端前體BNP （NT-proBNP）即使在哺乳動(dòng)物中也存在著差異。26,27例如，人類BNP 5'端序列與大鼠和家鼠有著分別為65%和77%的基因同源性，然而嚙齒動(dòng)物近端啟動(dòng)子則有著90%的同源性。31所有的NP受體型均在脊椎動(dòng)物中得到克隆，但在哺乳動(dòng)物中只發(fā)現(xiàn)了兩種鳥昔酰環(huán)化酶 配對受體：對 ANP和BNP高度親和的 NP受體A和對CNP特異的NP受體B。21,23利鈉肽的下游生物學(xué)效應(yīng)眾所周知。以BNP為例，其效應(yīng)包括擴(kuò)血管，利尿，排鈉。BNP同時(shí)還可能

10、抑制腎素血管緊張素醛固統(tǒng)系統(tǒng)。另外，BNP可能有抗心肌纖維化效應(yīng)，12,32,33因?yàn)樵贐NP基因敲除鼠表現(xiàn)為心肌在心室壓超載情況下的纖維化和異常重構(gòu)。32最后，BNP還顯現(xiàn)出有強(qiáng)松弛性的特性。34B型利鈉肽基因BNP基因位于人類1號染色體，與 ANP基因（居于BNP上游約約8千個(gè)堿基）呈前后串 聯(lián)關(guān)系；2,31如此接近的空間關(guān)系是否是為了方便協(xié)同調(diào)節(jié)尚未知。BNP完整的核甘酸序列在1989年被闡明，35而5'端上游非翻譯區(qū)序列則在1996年通過分子分析和組織特異性基因表達(dá)研究得到確定。31該基因有3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子。人類 BNP基因的外顯子1編碼了 5'端非 翻譯區(qū)和部分

11、pre-proBNP （26個(gè)-氨基酸信號肽和最初的18個(gè)BNP前體氨基酸）。外顯子2編碼了氨基酸 45-129,外顯子3編碼了 5'末端氨基酸（130-134氨基酸）和3”側(cè)端富含 ATTTA 非穩(wěn)定基序的非翻譯區(qū)。35-37既于組織表達(dá)位置，BNP在心房的表達(dá)較心室更豐富。然而由于心室更大，在正常情況下70%的心型 BNP來自心室（在病理生理性情況下能達(dá)到88%）。38其他心外BNP來源有腦，肺，腎，主動(dòng)脈和腎上腺，其濃度都較心房少許多。39正因?yàn)槿绱耍蠖鄶?shù)哺乳動(dòng)物的BNP基因在心臟表達(dá)；非心型 BNP表達(dá)則多表現(xiàn)為為種群特異性，這些部位的表達(dá)水平都低于在 心臟的表達(dá)。36如前所

12、述，人類 BNP基因5'端序列在1996年通過亞克隆了解了其表達(dá)。 31,36聯(lián)合了測序和 刪除分析法，發(fā)現(xiàn) BNP基因啟動(dòng)子區(qū)域前后包含了一系列可能的cis調(diào)節(jié)元素，比如 GATA,肌-CAT結(jié)合點(diǎn)和活化蛋白-1/環(huán)腺昔單磷酸反應(yīng)元素樣元素，這些都是心臟特異性調(diào)節(jié)基因（表1）。之后這4個(gè)cis元素均被發(fā)現(xiàn)是許多不同臨床相關(guān)刺激的分子標(biāo)靶，且通過不同的信 號路徑機(jī)制能對 BNP基因進(jìn)行基礎(chǔ)的誘導(dǎo)調(diào)節(jié)。在許多刺激中值得注意的機(jī)械牽拉，40,41缺血損傷/缺氧，42-44內(nèi)皮素-1, 45,46血管緊張素n ,47白介素-1/ 3 , 44 “腎上腺素能和3腎上腺素能激動(dòng)劑，348正如與現(xiàn)

13、在描述的與各種病理狀態(tài)有關(guān)能造成利鈉肽濃度升高的情況相一致，人 類BNP基因啟動(dòng)子區(qū)域有多個(gè)能調(diào)高基因表達(dá)的標(biāo)靶，包含多種能被不同促炎癥反應(yīng)和增生性 反應(yīng)激活的信號通路。就相對于其他心型利鈉肽BNP基因誘導(dǎo)的特殊性質(zhì)而言，生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)左室容積，49左室舒張末期壓，50和血漿BNP濃度之間有著相互聯(lián)系，提示 BNP的釋放同時(shí)受到壓力和容量 兩種因素的調(diào)控。現(xiàn)在認(rèn)為大多數(shù)BNP的形成在基因表達(dá)時(shí)完成，51在受到生理刺激激活時(shí)呈突爆式合成，52隨著合成的進(jìn)行弄到而快速升高53利鈉肽的加工和分泌BNP基因轉(zhuǎn)譯后，產(chǎn)生初始基因產(chǎn)物，前 BNP前體1-134（pre-proBNP 1-134）。該肽的一

14、個(gè)26-氨 基酸信號肽被立刻去除，形成了一個(gè)108-氨基酸激素原，proBNP 1-108。54接著，proBNP-108被蛋白水解酶蛋白酶 55furin和corin56分解為2部分：無生物學(xué)活性的76個(gè)氨基酸氨基末端部分NT-proBNP 1-76,和有生物學(xué)活性的32個(gè)氨基酸分子 BNP1-32,該分子擁有一個(gè)由連接著二硫半胱氨酸形成的特征性 17-氨基酸環(huán)，此環(huán)對其生物學(xué)活性起重要作用。57重要的是，近幾年來對于這種過分簡單的利鈉肽分泌過程的描述已經(jīng)歷了巨大的變化，這 其中包含了對這類重要肽的生物學(xué)復(fù)雜性的更客觀的認(rèn)識。確實(shí)，早期研究中運(yùn)用了放射性免 疫測定法來評估心衰（HF）患者中的

15、BNP,發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在有高分子量和低分子量形式的BNP,高分子量BNP占主要成分（平均 1.9:1）。58近期的研究運(yùn)用了 Western雜交分析技術(shù)能 更好地顯示這些在 HF血漿中具有免疫反應(yīng)性BNP種群的特征。而且證實(shí)同時(shí)存在低分子量（類似BNP1-32）和高分子量形式的 BNP,高分子量 BNP去糖基化后與重組 proBNP1-108類 似。59這些結(jié)果在其后的群體試驗(yàn)中被進(jìn)一步證實(shí)，試驗(yàn)顯示循環(huán)系統(tǒng)中主要存在的“NT-proBNP" 或"BNP” 事實(shí)上是 proBNP 1-10860（圖 1）?，F(xiàn)在很難明確地了解血液中存在的是哪種形式的利鈉肽和這種異型性是否與多樣的

16、生物學(xué) 效應(yīng)有關(guān)。尤其對 BNP的不明確性特別關(guān)注是因?yàn)樗砹嗽摲肿拥纳锘钚圆糠帧?一旦進(jìn)入血液，研究提示 BNP分子迅速被切去頭端產(chǎn)生大量與BNPi-32相關(guān)按比例分配的片斷。的確如Hawkridge et al61的研究提示在心衰患者中完全沒有BNPi-32 ,這是由于BNP像被二肽基肽酶-IV切割的結(jié)果。經(jīng)二肽基肽酶 -IV切割后的人類BNP不會(huì)改變其抵抗被人中性內(nèi)切酶進(jìn) 一步降解的能力。62另外，近期的研究還證實(shí)在腎臟內(nèi)高度表達(dá)的肽酶甲丙氨酯A也能將BNPi-32 加工成 BNP 7-32。 63有證據(jù)顯示這些不同形式的BNP在HF中有著不同的生物學(xué)活性。近期的一項(xiàng)研究希望能通過與

17、生物活化后的成熟BNP 1-32相比較來評價(jià) proBNP 1-108, NT-proBNP 1-76和BNP3-32在培養(yǎng)的心臟成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞中激活環(huán)一磷鳥昔（cGMP）的能力?？梢灶A(yù)言，NT-proBNP 1-76沒有生物學(xué)活性而proBNP1-108在體外顯著地降低了 cGMP的活性：比BNP少6 8倍。64然而盡管 在體外BNP3-32與BNPi-32在成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞中激活cGMP的能力相似，有研究證實(shí)在體內(nèi)BNP3-32會(huì)顯著降低腎臟活動(dòng)，這可能與BNP3-32的迅速降解有關(guān)。65由于NT-proBNP 1-108的氨基末端區(qū)域包含有允許進(jìn)行低聚反應(yīng)的序列，研究中描述了一

18、個(gè) NT-proBNP 1-76的三聚體。66而且NT-proBNP1相片段也會(huì)發(fā)生分解，因?yàn)樵诜肿拥目⒒桶被?端都存在蛋白質(zhì)水解。67因此，在循環(huán)中存在著許多比NT-proBNP 1-76大或小的分子。最后 NT-proBNP 被各種不同程度的糖基化。68對利鈉肽生物學(xué)的嶄新認(rèn)識所帶來的發(fā)展是巨大的。確實(shí)，我們現(xiàn)在知道現(xiàn)今使用的商業(yè) 性檢測NT-proBNP 1-76或BNP1-32的檢驗(yàn)實(shí)際上評估了每種肽的混合體；就 NT-proBNP而言， 檢驗(yàn)很可能同時(shí)檢測了NT-proBNP 1-76和不定量的proBNP 1-108。就BNP而言，傳統(tǒng)檢測很可能檢驗(yàn)了 BNP1-32的多種降解產(chǎn)

19、物，包括BNP3-32以及完整的proBNP 1-108O 59 64另外，對于 BNP或NT-proBNP的降解或低聚反應(yīng)是否會(huì)降低商業(yè)性檢測的精確度現(xiàn)在完全不知。今后研究的 首要目標(biāo)就是應(yīng)用最先進(jìn)的技術(shù)來闡述完整循環(huán)中BNP的所有分子形式。同樣重要的是要認(rèn)識到相對于具有生物活性的BNP, proBNP 1-108的生物學(xué)活性顯著降低或幾乎消失；在心衰患者中，顯著升高的BNP或NT-proBNP并不能正確提示該個(gè)體缺乏生物活性BNP的活性作用。B型利鈉肽和NT-proBNP的清除BNP和NT-proBNP在釋放后有各自不同的清除模式。BNP通過受體介導(dǎo)與 NP受體C結(jié)合被清除，也能通過血流中

20、中性肽鏈內(nèi)切酶的活性所清除。另外，它能被包括腎臟在內(nèi)的高血 流量器官通過被動(dòng)排泄（或局部區(qū)域內(nèi)由中性內(nèi)切酶降解）所清除。69'70相對的，NT-proBNP缺乏主動(dòng)清除機(jī)制，它在高血流量的器官床內(nèi)被清除（肌肉，肝臟，腎臟等）。腎臟對于 NT-proBNP從血流中清除所起的相對作用仍飽受爭議。雖然許多人認(rèn)為NT-proBNP 的排泄只通過腎臟且比 BNP更依賴于腎功能，但仔細(xì)完成的機(jī)制研究提示BNP和NT-proBNP 的腎臟清除率相同且只有約15%20%。71一個(gè)稍后的研究證實(shí)了這樣的結(jié)果，該研究通過股動(dòng)脈，股靜脈和腎靜脈插管評估比較了高血壓和肝硬化患者與對照組NT-proBNP和BN

21、P在腎臟和外周的排泄情況。研究者發(fā)現(xiàn)NT-proBNP （0.16）的腎臟清除率與 BNP （0.16）沒有差異。相對的，NT-proBNP在下肢的清除率比 BNP低，提示BNP在外周存在主動(dòng)降解， 這也部分解釋了在患者正常血漿中NT-proBNP濃度較高的原因。72結(jié)論關(guān)鍵點(diǎn)一一NP的生物學(xué)： NP系統(tǒng)在物種間高度保守并有著復(fù)雜的基因調(diào)節(jié)機(jī)制。 細(xì)胞內(nèi)pre-proBNP 1-108合成后，不定量的BNP"2和NT-proBNP1相便被釋放出來。有相當(dāng)數(shù)量的非切割 proBNP1-108被釋放入血。 分泌后，BNPi-32迅速加工和降解成為數(shù)種形式存在于循環(huán)中，包括BNP3-32。

22、 proBNP1-108和NT-proBNP仆沒有或幾乎沒有生物學(xué)活性，BNP3-32的生物學(xué)活性較BNP1-32 弱。 商業(yè)性試劑盒檢測肽的混合物；就檢測 NT-proBNP而言，很可能至少檢測到NT-proBNPi-76 和 NT-proBNP 1-108 的混合物。 BNP通過多種機(jī)制被清除，包括受體清除，中性內(nèi)切酶降解和由多種器官被動(dòng)清除。有多種器官可能以被動(dòng)方式清除NT-proBNP。 機(jī)制研究顯示腎臟對 NT-proBNP和BNP的清除能力相表1B型利鈉肽（BNP）基因的重要調(diào)節(jié)因子 *刺激物潛在效應(yīng)器cis兀系3腎上腺素能激動(dòng)劑cAMP, Src, Rac, GSK3 3 , C

23、aMKI , PI3KGATA (-85), MCAT (-97 和 -124)白介素-1 3Ras, Rac, p38 MAPK, PKCMCAT (-97)內(nèi)皮素-1Rac, SrcGATA; -1818 至-408 之間區(qū) 域；TRE 在-1000應(yīng)激MKK6 and p38 MAPK 激動(dòng)齊1JP類AP-1位點(diǎn)在-111缺血損傷-408至+ 100之間區(qū)域苯腎上腺素神經(jīng)鈣蛋白NF-AT 在-927甲狀腺素（T3）甲狀腺受體TRE 在-1000機(jī)械拉伸p38 MAPKSSREs (-652 至-633 和-162)AP-1 =活化蛋白-1; cAMP =環(huán)磷腺昔；CaMK n =鈣/鈣調(diào)

24、節(jié)蛋白依賴蛋白激酶 -n； GSK3 3 =糖原合成酶激酶-3 3 ; MAP冷絲裂原激活蛋白激酶； MCAT=肌-CAT結(jié)合點(diǎn)；MKK生絲裂原 激活蛋白激酶激酶 6; NF-AT=活化T細(xì)胞的核因子；PI3K =磷脂酰肌醇 3-激酶；PKC =蛋白 激酶C; SSREs=剪切壓力反應(yīng)元素； TRE = TPA-反應(yīng)元素。*大量不同的能對BNP基因活性產(chǎn)生巨大影響的因素反映在了臨床上各種不同的疾病狀態(tài)之中，從而影響了患者 BNP和NT-proBNP的濃度。圖1利鈉肽合成與釋放范例。 BNP =B型利鈉肽；DPP-IV =二肽基肽酶-IV ; NT-proBNP = 氨 基 末 端 B 型 利

25、鈉 肽 前 體。p r e -p ro B N P1 34NT-proBNPygBNP1與之proBNPgBNPa 3NBNPy 一 統(tǒng)氨基末端B型利鈉肽前體：化驗(yàn)分析的考慮因素Jordi Ordonez-Llanos, MD, PhD,a Paul O. Collinson, MD,b and Robert H. Christenson, PhDc,*氨基末端即利鈉肽前體（NT-proBNP）是一種在實(shí)驗(yàn)室中能方便處理的分子，在分析前與分 析時(shí)擁有優(yōu)勢，比如在不同溫度下都相當(dāng)穩(wěn)定，血樣本要求不嚴(yán)，且在所有商用NT-proBNP僉驗(yàn)方法中其結(jié)果都高度一致（包括最近發(fā)表的床邊診斷結(jié)果）。NT-p

26、roBNP在檢測方面的另一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是其高度的分析精確率。NT-proBNP僉測的參考值受到檢測人群的影響。在健康人群中，檢測值較低，而在患病人群中如急性呼吸困難患者，依照更高的參考值則更有價(jià)值。在評估NT-proBNP直變化的顯著性時(shí)，還應(yīng)考慮其生物學(xué)變異。在分析穩(wěn)定型心衰患者時(shí)，其 生物學(xué)變異為25%40%。本文從臨床實(shí)驗(yàn)的角度綜述了NT-proBNP在實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)方面的內(nèi)容。? 2008 Elsevier Inc. All rights reserved. （Am J Cardiol 2008;101suppl:9A-15A）利鈉肽（NP）檢測是在心血管醫(yī)學(xué)中十分有價(jià)值的診斷和預(yù)后判斷工具

27、。因此，臨床1和化3效2指南都已發(fā)表，而且越來越多的實(shí)驗(yàn)室被要求進(jìn)行B型利鈉肽（BNP）和氨基末端 B型利鈉肽前體（NT-proBNP ）的檢測。對這些標(biāo)記物的檢測方法越來越多，實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)專家也正面 對著越來越多種選擇。在此情況下挑戰(zhàn)確實(shí)存在。在血液中利鈉肽及其前體和產(chǎn)物由多種化學(xué) 分子組成，而現(xiàn)在尚沒有一個(gè)受到認(rèn)可的檢測方法能檢測它們。于是，臨床實(shí)驗(yàn)室的主要研究 目標(biāo)就是能夠得到不受方法學(xué)和使用儀器影響的獨(dú)立的結(jié)果，且此結(jié)果在各實(shí)驗(yàn)室間具有可比性。另外，由于 BNP與NT-proBNP檢測方法和儀器的日新月異，臨床實(shí)驗(yàn)室診斷工作人員必 須提供分析前，分析中和分析后的所有信息，以利于臨床醫(yī)生應(yīng)用

28、這些方法。本文的目的是綜 述影響NT-proBNP檢測的一些最重要因素和在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候比較NT-proBNP與BNP的特質(zhì)。檢驗(yàn)前因素控制生物檢驗(yàn)中一切可能引起分析前變異的因素至關(guān)重要，因?yàn)?8 %的實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤發(fā)生在分析前階段，3而分析前的不精確度被假設(shè)為0 （或接近0）。因此，了解BNP和NT-proBNP在分析前期可能有的影響因素也很重要。將分析前變異降至最低是選擇一個(gè)檢驗(yàn)方法的重要考量。一一那些在BNP檢測中經(jīng)常存在的分析前影響因素在NT-proBNP幾乎沒有。NT-proBNP的檢測可以在各種不同的標(biāo)本中進(jìn)行，血清和肝素化血漿中得到的結(jié)果可互用，它們也是檢測 NT-proBNP時(shí)推薦的標(biāo)

29、本。在乙二胺四乙酸（ EDTA ）化血漿中測得的 NT- proBNP 較在血清或肝素化血漿中低 價(jià)據(jù)方法的不同可能低 10%-13%）。而在血中存在 NT- proBNP 碎片且其在血清中比在乙二胺四乙酸化（ EDTA）血漿中存在更多。4基于此，若在體 外有NT-proBNP存在的標(biāo)本則需建議使用EDTA （或抗蛋白酶制劑，如抑肽酶）。然而，直到此類體外標(biāo)本被闡述清晰且能明確證實(shí)此類碎片與檢測有關(guān)及其臨床應(yīng)用之前，血清和肝素化血漿依舊是 NT-proBNP檢測的選用標(biāo)本。枸檬酸鹽化血漿和草酸鹽化血漿不建議用于NT-proBNP 的分析。肝素化全血可以用于即時(shí)檢測系統(tǒng)，此種 NT-proBNP

30、檢測方法在最近被報(bào)道 使用。5,6BNP檢測需用 EDTA作抗凝劑，且標(biāo)本不能被存放在非硅化玻璃管內(nèi)因?yàn)檠褐屑る尼?放酶與玻璃接觸后被活化迅速降解BNP。而用于NT-proBNP分析的血樣都可以抽進(jìn)玻璃或塑料管中而不會(huì)改變其穩(wěn)定性。為了將分析前影響降至最低，對于檢測個(gè)體在檢測BNP和NT-proBNP抽血前或抽血時(shí)應(yīng)有的狀態(tài)則尚未明確。然而無論在健康人或心衰（HF）患者中，檢測前的非規(guī)律運(yùn)動(dòng)對分析前所產(chǎn)生的影響仍然知之甚少。我們所知的是心衰患者做最快心率50%的運(yùn)動(dòng)時(shí)其 BNP和NT-proBNP濃度會(huì)較運(yùn)動(dòng)前升高；在參考人群中做相同或更大負(fù)荷的運(yùn)動(dòng)后沒有發(fā)現(xiàn)類似的升 高。7有一個(gè)不同點(diǎn)是在

31、經(jīng)過耐力訓(xùn)練的個(gè)體中進(jìn)行激烈運(yùn)動(dòng)后；大多數(shù)此類個(gè)體的結(jié)果值都 較參考人群運(yùn)動(dòng)后的參考值高，8雖然取自休息或非激烈運(yùn)動(dòng)時(shí)不同血樣參考值的變異情況也未能始終如一地被報(bào)道。姿勢對于NT-proBNP值并沒有太大的影響。在坐，立或行走后得到的血樣與平臥時(shí)相比差 異7% 9同樣地，對于住院或門診患者抽樣姿勢都沒有顯著的影響。然而，當(dāng)患者抽樣前沒有 休息或站立和行走了 30分鐘后其BNP水平會(huì)上升15 %。10因此，最好建議個(gè)人在抽樣檢測 NT-proBNP前躺床上或坐R 10-15分鐘。至于針對其他許多生化變異而言，止血帶的使用時(shí)間 應(yīng)盡可能短。并沒有發(fā)現(xiàn)NT-proBNP有持續(xù)的晝夜節(jié)律變化，這與其他

32、神經(jīng)內(nèi)分泌激素和共同代謝物不 同，9,11雖然一天的濃度變化約有 20%。在心衰患者中有報(bào)道發(fā)現(xiàn)BNP的一個(gè)較小但重要的晝夜節(jié)律變化。11關(guān)于存儲(chǔ)對NT-proBNP的影響，在不同的儲(chǔ)存條件下血清或血漿NT-proBNP的濃度都較穩(wěn)定，如室溫下保存 7天，4 C保存10天，-20 C或更低溫度下保存若干個(gè)月9,12； 5次凍融循環(huán)不會(huì)顯著改變NT-proBNP的濃度。9,13在室溫條件下的穩(wěn)定性有利于在通常較繁忙的臨床實(shí) 驗(yàn)室處理NT-proBNP標(biāo)本；在這方面，NT-proBNP是一種較BNP更方便處理的分子，BNP的穩(wěn)定性依賴于具體的試劑盒。14此外，BNP在室溫條件下甚至在冷凍，f#況下

33、都不穩(wěn)定（表 1）。 14,15BNP和NT-proBNP可在尿中檢測到，且尿液檢測已被認(rèn)可可以作為一種替代血清或血漿檢測的方便方法，主要應(yīng)用于在人群篩檢項(xiàng)目中檢測BNR血漿和尿液中BNP濃度的相關(guān)性在左心室收縮功能不全（LVSD ）個(gè)體中較弱，在無 LVSD個(gè)體中也不顯著。然而，在社區(qū)篩查 中，尿?夜NT-proBNP檢測發(fā)現(xiàn)LVSD的靈敏度比血漿檢測高。16然而，在對這些結(jié)果進(jìn)行解釋 時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎，因?yàn)樵谑褂帽緸檠?血漿設(shè)計(jì)的試劑盒檢測尿液時(shí)可能因低蛋白含量的標(biāo)本緣故而產(chǎn)生基質(zhì)效應(yīng)。檢測因素目前市場上的幾種 NT-proBNP檢測皆為全自動(dòng)。在一些多中心研究中自動(dòng)化檢測方法的總 體不精確

34、率6.5 % ,且當(dāng)研究在同一實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行時(shí)該值更低。這些值符合由心臟損傷標(biāo)志物 標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)（國際臨床化學(xué)聯(lián)盟）關(guān)于利鈉肽檢測所推薦的不精確率標(biāo)準(zhǔn)（即在參考區(qū)間內(nèi)不 精確值15 %,用于監(jiān)測標(biāo)志物趨勢時(shí)該值需在10 %以下）。鑒于利鈉肽的高生物變異性，其他推薦的分析不精確率的標(biāo)準(zhǔn)（如，生物學(xué)變異半量）基 本為現(xiàn)有的各種方法所接受。任何生物學(xué)檢測的一個(gè)關(guān)注重點(diǎn)是該檢測方法在非患病人群檢測 值范圍內(nèi)的不精確率（如，截點(diǎn)所在的值域范圍）。不精確性性質(zhì)的研究表明，應(yīng)用不同器材 和方法時(shí)，低至10 -20ng/L的值可以在總分析不精確率 15%的情況下檢測得，而截點(diǎn)范圍的 不精確率則更低。12,18因此，

35、NT- proBNP適合于心力衰竭篩查的檢測值的分析不精確率符合這 些規(guī)范。此外，由于檢測方法的線性規(guī)律，最高至 35, 000ng/L的樣本在檢測前不需稀釋。 在血液中通過現(xiàn)在的檢測發(fā)現(xiàn)的是各種不同BNP分子中的哪種分子是實(shí)驗(yàn)室專業(yè)人員和臨床醫(yī)生都十分感興趣的事物。對于哪些利鈉肽形式在循環(huán)中起生理作用的理解尚處于萌芽期。利用 質(zhì)量分光光度技術(shù)分析表明，在嚴(yán)重心衰患者中可能缺乏成熟BNP.,但商業(yè)性BNP檢測中仍然在這些個(gè)體中發(fā)現(xiàn) BNP-32的存在，19在血液中還發(fā)現(xiàn)了 BNP （BNP/）的蛋白質(zhì)水解形式。20 由于proBNP1-108氨基末端區(qū)域包含的序列允許低聚反應(yīng)，有一個(gè) NT-p

36、roBNP的三聚體形式被描 述。21如前所述，4NT-proBNP分解的發(fā)生是因?yàn)榈鞍踪|(zhì)水解在分子的竣基和氨基末端都能發(fā) 生。因此，一些比NT-proBNR76大和小的分子都在血液中存在；低聚和分解都可能會(huì)暴露或隱藏可由檢測中應(yīng)用的抗體識別的抗原表位。最后，完整的proBNP1-108也在血液中發(fā)現(xiàn)。22重要的是這些代謝問題不會(huì)減少通過現(xiàn)有的檢測而建立起來的在BNP與NT-proBNP之間的檢測,診斷和結(jié)果的聯(lián)系。目前可用的NT-proBNP檢測是基于Roche Diagnostics（位于瑞士的Basel ）初始檢驗(yàn)基礎(chǔ)上的一組檢驗(yàn)方法。他們使用相同的一對多克隆抗體（即，直接針對NT-pro

37、BNP分子氨基末端氨基酸1-21的捕獲抗體和針對 NT-proBNP中央部分氨基酸39-50的抗體）。利用這些抗體， 這些檢測應(yīng)不僅能識別 NT-proBNP還能識別proBNP成和可能已分解的NT-proBN咪式，因?yàn)榇?多數(shù)較小的分子形式可以由抗體識別到NT-proBNP勺氨基酸序列10-29。4,23目前，新版本的NT-proBNP僉測法利用了 一對單克隆抗體正在接受多中心評價(jià)?，F(xiàn)在有3種NT-proBNP的床邊診斷儀器（Cardiac reader,羅氏診斷，瑞士 ； RAMP,Response Biomedical Corporation,力口拿大;Stratus CS, curre

38、ntly Siemens MedicalSolutions, 德國）在歐洲和美國上市。床邊診斷儀器能夠迅速得到檢測結(jié)果，且與自動(dòng)化檢 測設(shè)備的結(jié)果非常一致，因?yàn)樗羞@三種儀器都是基于羅氏診斷初始的NT-proBNM血清檢驗(yàn)方法。對于基于初始羅氏診斷檢測基礎(chǔ)上的現(xiàn)有檢測設(shè)備的獨(dú)立評價(jià)表明，方法間的最大偏倚 只有20% （圖2） 18;偏倚主要是由于不同檢驗(yàn)者采用的不同方法。在此基礎(chǔ)上，要將在不同實(shí) 驗(yàn)室應(yīng)用不同檢測方法但使用相同抗體和定標(biāo)設(shè)備而得到的結(jié)果統(tǒng)一也將會(huì)是容易辦到的事 情，而且這種情況下NT-proBNP異質(zhì)性對檢測造成的影響也會(huì)降至最低。不幸的是，BNP的情況并非如此，因?yàn)槟壳吧鲜械?/p>

39、檢測方法均基于不同的認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)，使用 針對原始BNP分子不同部分的抗體，且定標(biāo)器也不同。血液中利鈉肽形式的異質(zhì)性也可能是造 成方法間差異的進(jìn)一步原因。24因此，同一樣本通過不同的方法檢測BNP吉果的差異可能40%。24根據(jù)這些情況，所能期待的就是一個(gè)更復(fù)雜的程序（比 NT-proBNP復(fù)雜）來標(biāo)準(zhǔn) 化BNP最后，雖然這兩種肽按等分子比分泌，但它們的半衰期差異很大。因?yàn)榘胨テ诘牟町愐约?許多上述的眾多分析因素，循環(huán)內(nèi) NT-proBNP和BN瞰度之間的比較是無法預(yù)測的，其檢測方 法也不能通用。分析后因素參考值與健康患者： 當(dāng)在考慮截點(diǎn)的應(yīng)用時(shí)，往往需要了解其適用的人群25;因此，來自健康人群的截點(diǎn)

40、不一定適用于一個(gè)患急性病的人群。因此，影響NT-proBNP濃度的協(xié)變量也會(huì)在不同人群中有所不同。這會(huì)在本文中進(jìn)一步討論，在明顯健康患者中的重要協(xié)變量包括性別（表1 ） 26,27;健康女性的NT-proBNP濃度通常比男性高 1.4倍。26,28應(yīng)當(dāng)指出的是，通過心臟超聲排除心功能不全的正常人的數(shù)據(jù)仍較少。18然而，在急性呼吸困難時(shí)，不需要根據(jù)性別調(diào)整截定點(diǎn)。29在參考個(gè)體中，年齡是另一個(gè)能預(yù)測NT-proBNP水平增高的有力因素。無論在男性或女性中，年齡65歲的個(gè)體其 NT-proBNP中位值比那些65歲的人高1.5倍。26當(dāng)NT-proBNP 在臨床作為急性失代償性心力衰竭的診斷工具時(shí)，

41、按年齡調(diào)整是恰當(dāng)?shù)?，這將會(huì)在本增刊關(guān)于HF診斷的文章中加以討論。30關(guān)于種族，在懷疑急性冠脈綜合征的人群中，NT-proBNP輕度增高的白人較黑人多 31;類似的白人比黑人多的結(jié)果在急性呼吸困難癥狀中也有描述。29在這兩種情況下，當(dāng)進(jìn)行多元分析后，差異似乎與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)或生理學(xué)變量（如年齡或腎功能）更有 關(guān)，而非種族。29生物學(xué)變異：連續(xù)生物學(xué)標(biāo)志物檢測常用于監(jiān)測疾病的發(fā)生和嚴(yán)重性。重要的是，連續(xù)檢 測中的差異是否有顯著意義的解釋需要考慮到整體的生物學(xué)變異（即包括檢測和正常生理變 異）。個(gè)體差異是出現(xiàn)生物學(xué)變異的主要原因；它可以在參考或患病個(gè)人中通過連續(xù)檢測變量來評價(jià)。如前所述，分析前變異也是造

42、成生物學(xué)變異的部分原因，雖然知道要控制造成變異的所 有原因很難，但在計(jì)算生物學(xué)變異時(shí)它通常被假定為0% （或接近0%）。這種假設(shè)強(qiáng)調(diào)了必須精確控制分析前變異情況。一旦知曉存在生物學(xué)變異，在連續(xù)檢測中被視為顯著的關(guān)鍵差異（也稱為參考變化值）就可以計(jì)算。在穩(wěn)定性HF患者中關(guān)于NT-proBNP的初始數(shù)據(jù)提示生物學(xué)變異高達(dá)98% 11,32; BNpf應(yīng)的變化率是132%和113 %。要明確疾病的嚴(yán)重性發(fā)生改變需要這么大變化率的情況受到了質(zhì) 疑。雖然用來監(jiān)測健康個(gè)人更具潛在的重要性，但連續(xù)利鈉肽檢測主要在監(jiān)測HF患者方面受到關(guān)注。為了獲得最準(zhǔn)確的能夠表明患者狀態(tài)產(chǎn)生顯著變化的最小參考變化值，估計(jì)心衰

43、患者 生物學(xué)變異率時(shí)需要在其最穩(wěn)定的狀態(tài)下進(jìn)行。在一組得到良好控制的HF患者中，報(bào)道了較低白1 1周參考變化值23%的NT-proBNP和43%的BNp3;同樣，NT-proBNP比BNP的個(gè)體變化 率更小。有趣的是，NT-proBN限度的最低生物學(xué)變異出現(xiàn)在 NT-proBNP>1300ng/L時(shí)。34結(jié)論關(guān)鍵點(diǎn)一一檢驗(yàn)分析需考慮的問題 NT-proBNP在臨床實(shí)驗(yàn)室檢測非常方便，在各種溫度下都穩(wěn)定，并可使用多種標(biāo)本種 多種分子形式的NT-proBNP和相關(guān)的肽類都存在于血循環(huán)中；但是，分子異質(zhì)性對NT-proBNP檢測的潛在影響被減弱，因?yàn)榇蠖鄶?shù)的本驗(yàn)都用同一種抗體檢測NT-proB

44、NP 。 如果檢測NT-proBNP的不同方法采用同等的抗體和定標(biāo)器，所得的結(jié)果的一致性好， 不同檢測方法的檢測差異降至最小。 NT-proBNP即時(shí)床邊診斷儀器已上市；這些儀器與自動(dòng)化NT-proBNP檢測法的結(jié)果值能達(dá)到一致。 NT-proBNP自動(dòng)化檢測法的分析不精確率符合現(xiàn)有建議標(biāo)準(zhǔn)，也足以診斷有癥狀的失 代償性心衰患者。 NT-proBNP的參考值在女性中較高，然而在兩種性別中其均隨年齡而升高，在患者中 評彳t NT-proBNP水平時(shí)只應(yīng)考慮年齡這一因素，而不是性別。 在評估NT-proBNP值變化的顯著性時(shí)，還應(yīng)考慮其生物學(xué)變異。在分析穩(wěn)定型心衰患 者時(shí)，其生物學(xué)變異為 25%

45、40%。A 120100SOGO40200B 12010060604020 0C 120100806。40200圖1 :不同溫度下在乙二胺四乙酸（EDTA ）化血漿中氨基末端B型利鈉肽前體（ NT-proBNP ）和B型利鈉肽（BNP ）的短期和長期穩(wěn)定性（數(shù)據(jù)通過基礎(chǔ)值的百分比來表達(dá)） （摘自 Clin Chem Acta12）Room te m pcratu re NT-proB NP BNPBasal 482448Hours2-8nCHoursBasal 1 卻 6090120Days圖2.氨基末端B型利鈉肽前體NT-proBNP）和B型利鈉肽（BNR）檢測方法?，F(xiàn)已上市的檢測試劑盒的百

46、分比差異比較,Basel, Switzerland, and （California USA.u Method(A) Roche Elecsys NT-proBNP, Roche Diagnostics,B Biosite Triage BNP Biosite Inc., San Diego, 不同的方法均應(yīng)用臨床試驗(yàn)推薦的截定點(diǎn)1 Mettiod 2 Method 38500 ng/L總表1.氨基末端 B型利鈉肽前體(NT-proBNP )在4076歲健康個(gè)體中的參考值：年齡和性別的效MenWonwiiMcdum 切 g/mLj97.5 Ih Perccnlilet咽口95% Cl (g/m

47、L)Median (ng/rnLl97. Sih PmH杷 (ng/L)州拓Cl (ng/mL)140-6354184L62-206792解228-JI445-59SO10078281>6040172144-1737g225180-25466-767926g223-306115冽339-446Adapted fnam C'tin 屈dn產(chǎn) and Ear fieu/f /?氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNB：在普通人群中的篩查James A. de Lemos, MD, a, * and Per Hildebrandt, MD bNT-proBN

48、M'希望作為一種工具在普通人群中篩查一系列有意義的潛在心臟結(jié)構(gòu)和功能異常以 及一些心血管事件，包括死亡，心衰，可能還有中風(fēng)和心肌梗死。在迄今為止的比較研究中， NT-proBNPB普通人群心臟疾病的檢測和預(yù)估方面至少與BNP4羊有效，并在一些研究和亞組中其在人群中的篩查能力還優(yōu)于BNR在“狀況尚好”的人群中，需要了解更多關(guān)于非心臟源性的變異。更好地理解這些因素能優(yōu)化閾值和更好地劃定不適于應(yīng)用NT-proBNPW查的人群。？2008 ElsevierInc. All rights reserved. （Am J Cardiol 2008;101suppl:16AW0A）氨基末端B型利鈉肽

49、（NT-proBNP）的檢測，無論是單獨(dú)進(jìn)行或與其他標(biāo)志物聯(lián)合使用， 都是一種不昂貴的人群篩檢檢測工具。確定無癥狀的心臟結(jié)構(gòu)和功能異常，包括左室收縮功能 障礙（LVSD與左心室肥厚（LVH）,使得在臨床前期這些疾病就可得到預(yù)防性治療，以延緩 或防止進(jìn)展至心力衰竭（HF）。1,2此外，最近的數(shù)據(jù)表明，某些生物標(biāo)志物，包括 NT- proBNP, 也可確定沒有明顯心臟異常但心血管疾病發(fā)病率和病死率增加的個(gè)體。3精確篩查亞臨床疾病需要明確劃定生物檢測的正常范圍。此外，應(yīng)明確在人群中重要的心 臟和非心臟來源的變異，以最大限度地應(yīng)用生物標(biāo)志物來篩查。氨基末端B型利鈉肽（NT-proBNP）正常值的研究G

50、alasko和他的同事4報(bào)道了 NT-proBNP的正常預(yù)期值。在普通人群中的734位年齡R 45歲的個(gè)體，只有那些無缺血性心臟病，周圍動(dòng)脈疾病，中風(fēng)，高血壓，糖尿病，心力衰竭病史 或神利尿劑應(yīng)用史的個(gè)體被招募入研究。其他條件包括血壓< 160/90 mm Hg ,預(yù)期腎小球?yàn)V過率（GFR > 60ml/min ,心超無明顯異常表現(xiàn)。4在正常范圍的數(shù)據(jù)（n =397）如表1所示。這些數(shù)據(jù)與 Olmsted County, Minnesota 5 和 Glostrurp, Denmark 。 6 的相似。人群中主要的心源性或非心源性變異在以普通人群為基礎(chǔ)的研究中，NT-proBNP與

51、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF ）負(fù)相關(guān)，與左心室質(zhì)量正相關(guān)。這些聯(lián)系是強(qiáng)烈和一貫的，而且也顯示出線性關(guān)系。然而重要的是一些非心臟因 素對循環(huán)血中的 NT-proBNP水平有重要的影響，包括年齡，性別，身體成分和腎功能。在無癥 狀個(gè)體中，這些非心臟因素對NT-proBNP變異的的影響可能與心臟因素一樣強(qiáng)烈。這些因素之間也是互相關(guān)聯(lián)的。例如，眾所周知的隨著衰老NT-proBNP會(huì)增高，可能部分是由于年長而引起的腎小球?yàn)V過率（GFR減少，也可能是由于與年齡有關(guān)心臟舒張功能的改變。BNP水平在肥胖人群中比非肥胖人群中低，7,8在脂肪細(xì)胞中存在利鈉肽清除受體解釋了這一獨(dú)特的觀察結(jié)果。但是，最近的一些研究報(bào)道

52、了NT-proBNP與肥胖也存在同樣的聯(lián)系，但其并不與清除受體結(jié)合。9,11因此，一定是身體成分而非其清除情況影響到了利鈉肽的合成和釋 放。此外，在 Dallas心臟研究中，他們應(yīng)用了雙能X線吸光測定法來評價(jià)身體成分，發(fā)現(xiàn)身體組織中非脂肪成分能完全解釋NT-proBNP,水平與體重負(fù)相關(guān)的情況。當(dāng)將非脂肪組織質(zhì)量算入后并沒有發(fā)現(xiàn)脂肪質(zhì)量和NT-proBNP水平有關(guān)聯(lián)（表2）。11健康女性的NT-proBNP明顯高于健康男性。這種差異被認(rèn)為是由雌激素介導(dǎo)，補(bǔ)充雌激素 的女性較那些沒有服用荷爾蒙的女性BNPK平高的觀察結(jié)果支持了此假說。12然而，最近的證據(jù)表明，是雄激素而不是雌激素有可能介導(dǎo)了性別

53、間的利鈉肽水平差異。在一個(gè)對相對年輕女 性人群為基礎(chǔ)的研究中，沒有發(fā)現(xiàn)雌激素水平與NT-proBNP水平有關(guān)。卻發(fā)現(xiàn)游離睪酮和NT-proBNP間存在強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)。13這些發(fā)現(xiàn)，盡管是間接的，表明男性中雄激素對proBNP合成的抑制是利鈉肽水平性別差異的主要因素，而非女性中雌激素對proBNP合成的刺激。此外，當(dāng)將睪酮水平加入包含了評估身體質(zhì)量和組成的多變量模型后，體重指數(shù)和非脂肪組織質(zhì)量的影響被顯著地消弱了，而睪酮依舊與NT-proBNP水平呈負(fù)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，雄激素可能介導(dǎo)了較高身重指數(shù)和較低 NT-proBNP和BNP水平之間白聯(lián)系。13腎功能對血液內(nèi) NT- proBNP和BN瞰度

54、都有重要影響。GFR在正常范圍內(nèi)時(shí)，其對 NT-proBNP和BNP的效果均類似，但在最低水平的GFR(例如，30ml/min每1.73cm2),其對 NT-proBNP 的影響似乎略微更大些。14腎功能和利鈉肽之間的關(guān)系并不復(fù)雜，因?yàn)榛颊呷找鎼夯?腎功能衰竭顯然也會(huì)伴有逐漸加劇的器質(zhì)性心臟病，也就很可能被利鈉肽檢測所發(fā)現(xiàn)。無癥狀左室收縮功能不全和左室肥厚的篩查為了建立BN冉LVER間的聯(lián)系，初期的研究評價(jià)了應(yīng)用BNFft普通人群中篩查LVS前范圍較小的LVH勺能力。這些研究都只得到了其為中等辨別能力的結(jié)果，并應(yīng)用了在受試者操作特 性曲線以下的區(qū)域作評估。15,16操作特性為中等并不奇怪，因

55、為在無癥狀個(gè)體中NT-proBNPBNP勺信噪比(Odds Ratio)明顯比有癥狀患者低。此外，在無癥狀LVS前LVHt者和正常心臟結(jié)構(gòu)功能個(gè)體中存在著許多利鈉肽N冰平的重疊。5,15-19NT-proBNP 和BNP勺操作特征經(jīng)過直接比較以檢測在Olmsted County, Minnesota人群中的LVSD 5兩種利鈉肽對于發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重 LVSD (LVEFC 0.40)的能力都優(yōu)于中度 LVSD ( LVEF0C 0.50)。在整體人群中 NT-proBNP至少與BN/目當(dāng)。在男性中，NT-proBNP的區(qū)分度比BN優(yōu)，但在女性中，這兩種檢測則類似。5應(yīng)該指出的是，利鈉肽的操作特征女性比

56、男性的明顯差，可能因?yàn)榕灾休^高的正常值范圍與亞臨床心臟結(jié)構(gòu)和功能異常的低水平升高有重疊。最近，其他研究者擴(kuò)大了NT-proBNP其原先只用來篩查 LVSD的應(yīng)用，高興地發(fā)現(xiàn)NT-proBNP水平在一系列不同的心臟病理狀態(tài)中都有可能上升，包括LVSD有或無舒張功能不全的LVH心臟瓣膜病，心房顫動(dòng)和肺動(dòng)脈高壓。將NT-proBNP檢測作為一種非特異性工具來篩查有意義的亞臨床心臟病的概念在Galasko等4的研究中得到了強(qiáng)調(diào)。當(dāng)包括所有心臟異常后，在各年齡和性另J分組 97.5 %的NT-proBNP水平能提供 99%的陰性預(yù)測值和56%的陽性預(yù)測值。此外，95%的個(gè)體當(dāng)其NT-proBNP水平高于正常值上限 4倍以上時(shí)，會(huì)有R 1種有意義的心血管 異常(圖1)。4 在普通人群中預(yù)測事件幾項(xiàng)研究已經(jīng)超前應(yīng)用利鈉肽來替代心臟超聲來檢測異