細(xì)胞因子在免疫治療中的應(yīng)用概述

1、細(xì)胞因子在免疫治療中得應(yīng)用概述細(xì)胞因子一般就是由受到刺激得細(xì)胞產(chǎn)生,主要為免疫細(xì)胞。細(xì)胞因子具有高效性,在微摩爾甚至皮摩爾都可以起作用。單個(gè)細(xì)胞因子對(duì)免疫得作用取決于如下得條件 :局部細(xì)胞因 子濃度、 其受體表達(dá)得模式及多個(gè)信號(hào)通路在免疫應(yīng)答細(xì)胞中得整合。 細(xì)胞因子作為分子信 使,允許免疫系統(tǒng)細(xì)胞彼此通信 ,以產(chǎn)生對(duì)靶抗原得協(xié)調(diào) ,在許多疾病中具有調(diào)節(jié)與效應(yīng)功能,因此細(xì)胞因子及其受體可用于免疫治療。在免疫治療過程中 ,細(xì)胞因子直接刺激腫瘤部位得免疫效應(yīng)細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞,增強(qiáng)細(xì)胞毒性。通過對(duì)動(dòng)物腫瘤模型研究 ,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子具有廣泛得抗腫瘤活性,已經(jīng)有很多細(xì)胞因子用于癌癥得治療。獲得 FDA 批準(zhǔn)上

2、市得細(xì)胞因子藥物已有多個(gè),如高劑量得 IL2 用于治療黑素瘤與腎細(xì)胞癌，IFN a用于III期黑素瘤得輔助治療。 還有更多得細(xì)胞因子已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階 段,如 GMCSF、IL7、IL12、IL15、IL18 與 IL2。細(xì)胞因子作為一種免疫調(diào)節(jié)劑 ，可以用于激活免疫療法、 抑制免疫療法等 ，包括各種重組、 合成與天然得制劑。如白細(xì)胞介素類 （IL2、 IL7、 IL12）, 趨化因子 （CCL3、 CCL26、 CXCL7） 及其它細(xì)胞因子 （干擾素、粒細(xì)胞集落刺激因子 ）等。在激活免疫療法中如粒細(xì)胞集落刺激因子（GCSF）可以刺激外周血干細(xì)胞（從病人血液中提?。┊a(chǎn)生淋巴細(xì) 胞,經(jīng)過體外與腫

3、瘤抗原共培養(yǎng)后 ,再輸回到病人體內(nèi) ,并結(jié)合刺激性得細(xì)胞因子以增強(qiáng)免疫 效應(yīng) ,這樣得細(xì)胞就可以摧毀攜帶相同抗原得腫瘤細(xì)胞,從而達(dá)到治療得效果。白細(xì)胞介素 2 可以與抗 CD3 與同種異體反應(yīng)性細(xì)胞融合 ,生成過繼 T 細(xì)胞。這種細(xì)胞可 以轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi) ,可以進(jìn)一步提高 IL2 得抗癌活性。白細(xì)胞介素 7 與白細(xì)胞介素 2 可以用 來恢復(fù)免疫功能缺陷患者得免疫系統(tǒng) ,這一研究已經(jīng)進(jìn)如臨床試驗(yàn)階段。在抑制免疫療法中主要抑制自體免疫疾病中得異常免疫反應(yīng)，或者降低正常免疫反應(yīng)以阻止細(xì)胞或者器官移植中得排斥反應(yīng)。如免疫抑制藥物、免疫耐受、過敏治療等。接下來，我們將分別介紹一些在免疫治療中經(jīng)常用到得細(xì)

4、胞因子得特性。白細(xì)胞介素1(IL1):白細(xì)胞介素1(IL1)就是一種多效細(xì)胞因子，涉及皮質(zhì)得炎癥反應(yīng)、細(xì)胞生長與組織修復(fù)。IL1超家族有11個(gè)成員，如IL1A、IL1B、ILIRa、IL18等。IL1就是一些癌癥得藥物靶點(diǎn)，也 用于細(xì)胞治療。在細(xì)胞免疫治療方面，IL1可體外刺激CD4+T細(xì)胞得增殖，誘導(dǎo)IL2得產(chǎn)生，共刺激CD8 +/IL1R +T細(xì)胞活化，并刺激成熟得B細(xì)胞增殖與免疫球蛋白得分泌。當(dāng)IL1 a與IFN 丫與激活性CD3單抗合用時(shí)，可以明顯提高 CIK得細(xì)胞毒作用。MacraphagetWanocytesDCsBidothelial cdlEpithelial callT ce

5、llFibroblast cellFndcftiPlldl cdlEpfthial cellHandlQpole&l$nducticn erf proinflismmBiory 何atH ns/iinctiOfiSDlffeientidtkMi THL7 tellsCeltIL4Auh>krirrKineInflarnrndtcry tiLecsaRA DiiAafi aiiaCiati&n16DPSOrtMlSCfff/ tarotsIblRI/IL4RII J白細(xì)胞介素2(IL2):白細(xì)胞介素2也稱為T細(xì)胞生長因子，由T細(xì)胞響應(yīng)于抗原或有絲分裂刺激產(chǎn)生，廣泛應(yīng)用于促進(jìn)

6、T細(xì)胞與NK細(xì)胞得活化與增殖。IL2能夠刺激NK細(xì)胞增殖、增加細(xì)胞毒作用并 刺激NK細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子。但就是進(jìn)一步得研究發(fā)現(xiàn)，IL2可以引起T細(xì)胞過度分化與誘導(dǎo)活化得T細(xì)胞凋亡，還可以激活CD4+ FoxP3 Treg調(diào)節(jié)細(xì)胞，進(jìn)而抑制T細(xì)胞得活化與腫瘤殺傷活性，因此認(rèn)為IL2屬于T細(xì)胞調(diào)節(jié)因子而不單單就是激活因子，所以現(xiàn)在有得研究已經(jīng)用IL7,IL15,IL21來代替IL2 了。Development of 卄的 cell&prdtfcrdtlDn of effector r and u cc i-.- /Hjar functionsSFfermtlatton and prolt

7、feraHon <jf NK ce IsPtomote the CTL functionCe/I fagreesI-LEll-nfedidlHd dUtulnirriiiiu dfd inflarnfrattxy d scalesXdlnkuJ m血retuinbliitx! I'lirriurtudd'kkJiK.yT訥弓NK UfcDCsNKT cdts白細(xì)胞介素 7(IL7):CtH(J Cel IsNK Cd IsTCdb白細(xì)胞介素7屬于造血生長因子由骨髓與胸腺中得基質(zhì)細(xì)胞分泌，與白細(xì)胞介素2共用Y受體亞單位，刺激淋巴祖細(xì)胞得增殖。IL7可以為Na?ve T細(xì)胞與

8、記憶T細(xì)胞提供持續(xù)得 刺激信號(hào)。如上所述,IL7在激活CD8 + T細(xì)胞過程中，不會(huì)激活CD4 + FoxP3+ Treg 細(xì)胞。在臨床上，IL7還可以應(yīng)用于化療或造血干細(xì)胞移植后T細(xì)胞數(shù)量得恢復(fù)。并且IL7在B細(xì)胞成熟得某些階段具有重要作用，可以影響其增殖。IL7還可以作為腸粘膜淋巴細(xì)胞得調(diào)節(jié)因 子。Partklpdle In early harndtomlesbSupports T, B and NKcell survival and devdcpmefitVDJ reorggnk世ion/Ylajor funcCeil sources& CellsAlergies auto<

9、;mrnur>e 川冏礙IL-7Dendritic CallsFlbtcbUsU KeratiwcyteMacfcphaoesMonocytesIL 7RReCptrsIL 7RCell tercetsB OilsNK Celts白細(xì)胞介素15(IL15):白細(xì)胞介素15與白細(xì)胞介素2具有相似得結(jié)構(gòu)，共用yC受體亞單位，屬于具有4個(gè)a helix螺旋束家族(其它得如IL2,IL4,IL7,IL9,GCSF 與GMCSF)。IL15調(diào)節(jié)T與NK細(xì)胞得激活與增殖。IL15在先天免疫系統(tǒng)中主要就是殺死病毒感染得細(xì)胞。同時(shí)IL15可活化NKT細(xì)胞與丫汀細(xì)胞。在免疫細(xì)胞治療中,IL15不會(huì)引起活化

10、得 T細(xì)胞凋亡，激活CD8 +效應(yīng)T細(xì)胞。IL15維持記憶性T細(xì)胞存活，從而對(duì)長期抗腫瘤活性中起重要作用。ft-omertp Th? cdl diffprwitiationT cell attlvatJun創(chuàng)ajx futic tionsPromote NK cdlditterentlatlan and prollferatlo<iCell sourcesAutoimmune diseasesnflammattoriDisease associationIL-15ManocytfisMacrophagesKe 牌 tinocytesDendritic Cellsf ItxoUflsLiK

11、eratinocytpsU-15AReceptorCH targetsNKT «ll$NK milsI Cells白細(xì)胞介素21(IL21):白細(xì)胞介素21同樣屬于白細(xì)胞介素 2家族，共用yC受體亞單位，對(duì)免疫系統(tǒng)得細(xì)胞有很強(qiáng)得調(diào)節(jié)作用，可以在其靶細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞分裂、增殖。在細(xì)胞免疫治療中，IL21可以促進(jìn)CD4+與CD8+ T細(xì)胞得增殖，增強(qiáng)CD8 + T細(xì)胞與NK細(xì)胞得細(xì)胞毒性，不會(huì)因活化造成細(xì)胞凋亡。IL21會(huì)優(yōu)先擴(kuò)增“年輕態(tài)”得 CD27 +CD28 + 得CD8 + T細(xì)胞，這類細(xì)胞具有更強(qiáng)得細(xì)胞毒性。 當(dāng)然,IL21也不會(huì)引起Treg得擴(kuò)增，因此,IL21 在細(xì)胞免疫治療

12、中得應(yīng)用越來越廣泛。gimuiflte theof NK cells and ctlCaII 上“Mrd昌VmCT CellsCytotoxic ty潸咖 f fiinc右巾nhibmon ofTH cell 彳肝口世rrtlaticn?L,"，ibfnkRheum.加d arttwltisII 21H ReceptorCell targetsT沁M(jìn)dcroplvqeK円祁wjtf哼DendHic Grfs白細(xì)胞介素4(IL4):白細(xì)胞介素4激活活化得B細(xì)胞與T細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞上Fc受體得表達(dá)。IL4誘導(dǎo)Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化。IL4 刺激 Th2 細(xì)胞分泌 IL

13、4、IL5、IL6、IL10與IL13。IL4通過抑制巨噬細(xì)胞得生長，從而引導(dǎo)單核細(xì)胞向 DC方向分化。培養(yǎng)體系中不加 IL4時(shí)單核細(xì)胞將分化為巨噬細(xì)胞。IL4在調(diào)節(jié)體液免疫與適應(yīng)性免疫中起關(guān)鍵作用，誘導(dǎo)B細(xì)胞抗體類別轉(zhuǎn)換向IgE，上調(diào)MHC II類分子得產(chǎn)生。IL4與GMCSF共同作用可使單核細(xì) 胞定向分化為未成熟 DC,此時(shí)得DC具有較強(qiáng)得抗原攝取與加工能力，但抗原遞呈能力較弱,IL4與TNF a順序使用可以促進(jìn) DC成熟。induction of l H2 山他irehtut»onfYlajar functioni巾 2 ceiiiJpreQulaDon of class 11

14、 MrtLejcpreiditNi an B cellsCell saurCASlg£ dafia ivriEchHwuf 尿慣刮飼Iri甩nwwtl&nNKTulMast celsBasophilsEostnophllfInflammatwy and sJtafrnmiJiw dteeasesD污aSSOCieticnrhrnn c l/-iphrxv7?導(dǎo)二存弓B CidkCU targetsTOIkIL-4R type J白細(xì)胞介素12(IL12):白細(xì)胞介素12作用于活化得T與NK細(xì)胞,具有廣泛得生物活性，通過轉(zhuǎn)錄蛋白STAT4得活化劑介導(dǎo)來對(duì)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生作用。IL1

15、2就是IFN 丫得T細(xì)胞非依賴性誘導(dǎo)所必需得 ，對(duì)于Th1與Th2細(xì)胞得分化有重要作用。IL12B與IL23A結(jié)合形成IL23白介素，具有先天與適 應(yīng)性免疫功能。IL12屬于藥物靶點(diǎn)。在細(xì)胞免疫治療中,IL12促進(jìn)CD4+ T細(xì)胞分化為CD4 + Th1 T細(xì)胞,增強(qiáng)CD8 + CTLs細(xì)胞活性。IL12得治療效果與其劑量、作用時(shí)間以及其它相互作用得細(xì)胞因子等有關(guān)，通過多種機(jī)制促進(jìn)免疫細(xì)胞得腫瘤殺傷活性。在小鼠抗黑色素瘤模型中，高劑量得IL12通過NK細(xì)胞起作用，而低劑量得IL12則通過NKT起到腫瘤殺傷作用。Induce Pd<oii diffpr?ntlatk)n major fur

16、)Cti$ActNeNK cellsAntkrtcer tigent >isc asc association!L-12RblReceptorILl?Rb?Dendritic Gelbs1CellMDrocytes© /銘IL42J'MacrophegesNutrophllsMehnocytetNKCelksCeil tarotsT Cells白細(xì)胞介素18(IL18):白細(xì)胞介素18也稱為干擾素丫誘導(dǎo)因子，屬于促炎細(xì)胞因子，由巨噬細(xì)胞與其她細(xì)胞產(chǎn)生。IL18能夠刺激NK細(xì)胞與CD8+ T細(xì)胞分泌IFN 丫,增強(qiáng)NK細(xì)胞與CD8 + T細(xì)胞得細(xì)胞毒作用。IL18還可以活

17、化巨噬細(xì)胞 促進(jìn)Th1 CD4 + T細(xì)胞得發(fā)育促進(jìn)淋巴細(xì)胞表達(dá) FasL 等功能。IL18可為過敏性疾病提供潛在得治療靶點(diǎn)。此外,IL18、IL12與IL15協(xié)同作用可以維持自身免疫疾病中得 Th1應(yīng)答與單核因子生成。NK 口11$ nd T 牌胯Induced FW yParticipdLe in Thl diffa-entidljonfunc tion$C&H sourcesAutoinirnijn diseaseInflrrNYMtlonRheumatoid Arthritis Ft*PsoriasisT/pe 1 diabetes rndlrtLKD/saase. assoc

18、iationIL48IL 18RRecsptt?尸Dendrttk; Gel 號(hào)AstrocytesKeratinocytesKupffer CellsMddophd 搭OsbebkEwCho(idrcryt)f?sEpithdidl Cd IsMacfofihidgesHK CelKT Cdls伽馬干擾素(IFN 丫):伽馬干擾素屬于II型干擾素，主要由NK與NKT細(xì)胞產(chǎn)生，具有抗病毒、抗腫瘤與免疫調(diào)節(jié)作用。IFN 丫對(duì)轉(zhuǎn)化細(xì)胞具有抗增殖作用，可加強(qiáng)I型干擾素得抗病毒與抗腫瘤作用。IFN 丫通過激活巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞（APCs）上得MHC I、MHC II與共激活分子表達(dá)。此 外,I

19、FN 丫可以誘導(dǎo)蛋白酶體得表達(dá)變化從而增強(qiáng)抗原呈遞能力。IFN 丫還可以促進(jìn)CD4+ T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，阻遏依賴于IL4得B細(xì)胞亞型切換。IFN 丫通過磷酸化JAK1與JAK2蛋 白進(jìn)而激活JAKSTAT細(xì)胞途徑。在細(xì)胞免疫治療中，IFN 丫作用于宿主免疫細(xì)胞，對(duì)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞與NK細(xì)胞 等均有一定作用。IFN 丫通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞MHC H類分子得表達(dá)，或使某些正常情況不表達(dá) MHC n類分子得細(xì)胞（如血管內(nèi)皮細(xì)胞、某些上皮細(xì)胞與結(jié)締組織細(xì)胞）表達(dá)MHC n類分子，進(jìn)而增強(qiáng)抗原遞呈能力。IFN 丫可以促進(jìn)B細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞得分化，但不能促進(jìn)其增殖。IFN丫能增強(qiáng)TH1細(xì)胞得

20、活性及免疫功能。IFN 丫增強(qiáng)中性粒細(xì)胞吞噬能力及活化NK細(xì)胞，增強(qiáng)其細(xì)胞毒作用。IFN 丫表達(dá)異常與許多自身炎癥與自身免疫性疾病有關(guān)。AntivirailAtiti-turnorI ii omodiilikn Js 南咖尸 functionAEtivator of mdcraphagesInducsr of MHC rnoleiEule expressionHepatitis C VirusAtopic dermatiiljsAutoi nfhmmatoryDismsbAutoimmune diseasesTsc2 AngtomyolipomasChronic granulamataus d

21、lssaise粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GMCSF）:粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（CSF2,GMCSF）在胚胎移植及其發(fā)育中具有關(guān)鍵作用。GMCSF就是最早發(fā)現(xiàn)得對(duì)于 DC有作用得細(xì)胞因子之一。在DC培養(yǎng)中,GMCSF促進(jìn)單核n Colls CtJ! fOiirtSVT CellsAstrocytesFib mob lastsMacrophagesDendritic CellsEndothelial CellsL1 NGR1IFNGR2細(xì)胞向大巨噬樣細(xì)胞分化，促進(jìn)細(xì)胞表面MHC II類分子得表達(dá)，從而增強(qiáng)細(xì)胞得抗原遞呈功能。此外，GMCSF還可促進(jìn)DC得存活。在細(xì)胞免疫治療方面,GMCSF可

22、以激活免疫反應(yīng)，通過激活巨噬細(xì)胞與 DC而產(chǎn)生抗腫 瘤活性。在抗原呈遞方面,GMCSF可以促進(jìn)DC細(xì)胞成熟，促進(jìn)共刺激分子上調(diào)與 CD1d受 體表達(dá)。近期研究發(fā)現(xiàn),GMCSF刺激造血祖細(xì)胞分化為單核細(xì)胞與嗜中性粒細(xì)胞，從而降低癌癥患者發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少得風(fēng)險(xiǎn)。還有研究證明GMCSF可以誘導(dǎo)骨髓 DC得分化,促進(jìn)Th1細(xì)胞偏向免疫應(yīng)答，促進(jìn)血管生成，影響過敏性炎癥與自身免疫疾病得發(fā)展。因此,GMCSF在臨床上被用來治療惡性腫瘤。Frnbrynnic dewlopmentSignal triisduur dM actiwitlor of tiirinKTlptiorWhite blood cell growth口Effects of 審商 imrnurto- *51 wnStliriLilatC4喇Is to produce grwuiHocytes arid mowcytM0 CdlsHdiniOcytKEndotheliial CH IsFibrobktsC«ilsNK -J CellsGM-esmMucositis('rliXl Mlri GRlXiat刊EosinafriillsMvetaid