遺傳性血管性水腫的診斷和治療專家共識

1、遺傳性血管性水腫的診斷和治療專家共識1888年William Osler首次報道了遺傳性血管性水腫（hereditary angioedema ,HAE） f當(dāng)時對此病的描述是此病具有非常強的遺傳傾向，水S中可以發(fā)生在任何部位，具有局限性，伴有胃腸道癥狀，認為該病病因不清。隨著對C1酯酶抑制物（Clinhibitor,C1-INH）的認識，逐漸對HAE發(fā)病機制有了深入了解,并繼之研發(fā)出了有效的治療藥物。我國張宏譽等從20世紀80年代起開始對此病進行報道，但因其罕見，至今醫(yī)生和患者 對HAE認知度仍然很低,因此本病常被誤診、誤治,嚴重影響看患者的生活質(zhì)呈和壽命r 為家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)

2、。1病因和流行病學(xué)HAE是一種常染色體顯性遺傳病，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的皮膚和黏膜水腫。文獻報道患病率約1.5/100000W ,我國目前仍然缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)。目前所知，HAE發(fā)病是由于Cl-INH. FXII、ANGPT1. PLG基因突變，導(dǎo)致相應(yīng)的蛋白質(zhì)水平和（或）功能異常，進而引起緩激肽等水平增高，毛細血管擴張，最終導(dǎo)致水腫的 發(fā)生。部分患者發(fā)病機制至今不明。根據(jù)致病機制不同，目前國際上將HAE分為C1-INH 缺乏型(HAE-C1-INH)和非C1-INH缺乏型(HAEnClINH)。HAE-C1-INH型是由于C1-INH基因突變導(dǎo)致C1-INH水平降低或者功能缺陷，臨床上分為1型和

3、2型。HAE 1型患者C1-INH濃度及功能均降低，約占85% ; HAE 2型患者C1-INH濃度正?；蛟龈?但功能降低，約占15%0 2000年德國學(xué)者Bork等發(fā)現(xiàn)了 C1-INH濃度和功能均正常的HAE患者，此類患者絕大多數(shù)發(fā)生于女性，稱為HAE-nCINH，具中部分患者是由于FXII基因突變所致的HAE-FXU。最近又發(fā)現(xiàn)血管生成素-1基因（ANGPT1）突變和纖溶酶原基 因（PLG）18）突變導(dǎo)致的HAE ,而且發(fā)現(xiàn)HAE-PLG患者以面部和舌體腫脹為多見。此外，還有些患者致病基因不明。北京協(xié)和醫(yī)院研究結(jié)果表明我國患者HAE 1型比例更高，占98.73% 2型僅占1.27% ; 目

4、前尚未見HAE-nCl-INH型報道2臨床表現(xiàn)HAE的臨床表現(xiàn)具有很大的異質(zhì)性,甚至同一家系中的患者也有很大差異。HAE通常 在30歲前起病,青春期加重，水腫常呈急性發(fā)作。臨床上以反復(fù)發(fā)作、難以預(yù)測的皮膚和 黏膜下水腫為特征。水腫的特點是發(fā)作性,自限性，一般35d自然緩解,呈非對稱性, 非可凹性。水腫可累及身體任何部位,以四肢、顏面、生殖器、呼吸道和胃腸道黏膜較為常 見。其中最致命的是上呼吸道黏膜水腫(upper airway angioedema , UAE),可因喉水腫 迅速進展導(dǎo)致呼吸困難或窒息，如搶救不及時可窒息死亡，致死率高達11%-40%，是HAE 的主要死因之一。消化道黏膜水腫發(fā)

5、作表現(xiàn)為劇烈腹痛，伴惡心、嘔吐，因此常被誤診為急 腹癥，導(dǎo)致不必要的腹部手術(shù)。由于HAE相對罕見,醫(yī)生和患者認知度極低，本病常被誤診、誤治，患者經(jīng)常多次癩 轉(zhuǎn)就醫(yī)仍不能確診。北京協(xié)和醫(yī)院研究表明，患者從發(fā)病到明確診斷,約需13年【8】。 3診斷3.1家族史HAE是常染色體顯性遺傳,因此家族史對HAE的診斷非常重要，但有近25%的患者 因自發(fā)突變所致，因此這部分患者沒有HAE家族史。3.2典型的臨床表現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性的皮膚和黏膜水腫，且抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素和腎上腺素均無效。3.3 C1酯酶抑制物及補體檢查1型HAE患者r血清補體C4. C1-INH濃度和功能均低下；2型患者，血清補體C4 和C1-I

6、NH功能低下但C1-INH濃度正?；蛏栽龈?。HAE-nCl-INH型患者血清C4水平, C1-INH濃度和功能均正常。以上補體檢查均需重復(fù)1次。3.4基因檢測對于HAE-nCl-INH患者，需要進行相關(guān)基因(HAE-FXII. ANGPT1. PLG)的檢測, 以明確診斷。對于1歲以下嬰幼兒,C1-INH濃度及功能正常不能排除HAE的診斷,需在 滿1歲后重復(fù)檢查。HAE診斷流程如圖10圖1遺傳性血管性水腫診斷流程HAE :遺傳性血管性水腫；Cl INH : C1酯酶抑制物；C4 :補體C4 ; ACEI :血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；AE :血管性水腫4鑒別診斷HAE主要與獲得性血管水腫(acqu

7、ired angioedema f AAE)相鑒別。4.1C1-INH1 氐下的 AAE臨床表現(xiàn)HAE 1/2型相似,但沒有HAE家族史，并且常發(fā)生于40歲后，主要見于淋巴瘤和良性單克隆免疫球蛋白病。實驗室檢查C1-INH抗原水平和功能均低于正常，但 多數(shù)情況下Clq水平低于正常。如果檢測到腫瘤或C1-INH自身抗體，則強烈支持AAE的 診斷。4.2 C1-INH 正常的 AAE4.2.1血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制割導(dǎo)致的血管水腫(angiote nsin convert! ng en zyme in hibitor-induced an gioedema , ACEI-AE):此類水 腫多發(fā)生在面

8、部、口唇和舌部，較少累及胃腸道和四肢。這類患者有明確的ACEIs用藥史。 實驗室檢查C1-INH抗原濃度和功能均正常，C4和Clq水平亦正常。4.2.2過敏所致水腫：多伴有風(fēng)團疹，且有明確過敏史,實驗室檢查C1-INH抗原濃度 和功能均正常，C4和Clq水平亦正常,而且抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素多有效。4.2.3特發(fā)性血管水腫：基于除外已知原因的血管水§中。5治療盡管遺傳性血管性水腫的發(fā)病率較低，但由于近半數(shù)患者可出現(xiàn)UAE而引發(fā)窒息而危 及生命,因此對HAE的預(yù)防和治療尤為重要。5.1急性發(fā)作期治療隨著對HAE發(fā)病機制硏究的不斷深入，用于治療HAE急性發(fā)作的藥物也應(yīng)運而生, 其直接作用于HAE病理生理機制中的某一介質(zhì),起效快,療效好。急性期治療目的在于緩 解癥狀。主要藥物:(l)Cl-INH替代療法，包括血源性Cl-INH(pd-Cl-INH)和重組人 Cl-INH(rhCl-INH) ; (2)緩激肽受體拮抗列爰替班特(ecatibant)和血漿激肽釋放酶抑制 列艾卡拉肽(ecallantide)i?！俊＿@些藥物對HAE急性發(fā)作均具有很好的控制作用，美國FDA 已經(jīng)批準上市，遺憾的是我國目前尚未扌出準