2020晚期結(jié)直腸癌免疫治療進(jìn)展

1、2020晚期結(jié)直腸癌免疫治療迸展結(jié)直腸癌是我國(guó)最常見的消化道惡性腫瘤之一。目前晩期腸癌進(jìn)入了在基 因狀態(tài)和原發(fā)部位(左右半)指導(dǎo)下的精準(zhǔn)一、二線治療時(shí)代，免疫治療 的應(yīng)用也在近幾年來開啟了另一條征程。結(jié)直腸癌作為大家熟知的冷腫瘤, 是否可以在免疫治療時(shí)代的浪潮中掀起新的波浪，仍還需要漫長(zhǎng)的探索時(shí) 期。關(guān)于微衛(wèi)星不穩(wěn)定談起晚期結(jié)直腸癌免疫治療,首先我們不得不提到的概念是微衛(wèi)星穩(wěn)定狀 態(tài)。微衛(wèi)星是分布基因組中小于10個(gè)核甘酸的簡(jiǎn)單重復(fù)序列，是一類呈高 度多態(tài)的遺傳標(biāo)記,非常容易出現(xiàn)復(fù)制錯(cuò)誤。DNA修復(fù)機(jī)制中存在錯(cuò)配修 復(fù)機(jī)制(mismatch repair, MMR ),在DNA復(fù)制出現(xiàn)錯(cuò)誤時(shí)進(jìn)行

2、糾錯(cuò)。 當(dāng)機(jī)體處于錯(cuò)配修復(fù)缺陷時(shí)無法糾正微衛(wèi)星復(fù)制錯(cuò)誤，會(huì)出現(xiàn)微衛(wèi)星突變, 進(jìn)一步導(dǎo)致基因的不穩(wěn)定即微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability , MSI )o通常情況我們通過免疫組化檢測(cè)MMR蛋白來判定微衛(wèi)星是否穩(wěn)定。 存在一個(gè)以上的蛋白缺失，就為錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR ) z dMMR基本等 同于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H )。在結(jié)腸癌中微衛(wèi)星不穩(wěn)定的比例隨看 腫瘤的分期而不同。II期腸癌患者M(jìn)SI-H/dMMR發(fā)生率為20% ,通常這 部分患者預(yù)后良好，而IV期患者發(fā)生率為4%5%，這就意味看臨床上大 約95%的患者為微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite s

3、tability , MSS )。MSI-H腸癌免疫治療研究進(jìn)展晚期結(jié)直腸癌免疫治療進(jìn)展,2015年5月30日ASCO年會(huì)的專場(chǎng)上匯報(bào) 了 KEYNOTE-016研究結(jié)果,并在當(dāng)天獲得新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（New England Journal of Med cine ）全文在線發(fā)表,應(yīng)該說這個(gè)研究 不僅開啟了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在dMMR泛癌種當(dāng)中的應(yīng)用，同時(shí)也打開了 腸癌免疫治療之門,并且將腸癌的免疫治療根據(jù)微衛(wèi)星穩(wěn)定的狀態(tài)分為2 種不同的結(jié)局。KEYNOTE-016研究將既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期患者根據(jù) MMR狀態(tài)分為3個(gè)隊(duì)列（MSI-H/dMMR腸癌隊(duì)列、MSI-H/dMMR非腸 癌隊(duì)列和MSI

4、-H/pMMR腸癌隊(duì)列）。每個(gè)隊(duì)列給予帕博利珠單抗 10mg/kg ,每2周治療。主要的研究終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR ）。結(jié)果顯 示 3 組 ORR 分別為 40% MSI-H/dMMR 腸癌隊(duì)列）、71% MSI-H/dMMR 非腸癌隊(duì)列）和0% （ MSI-H/pMMR腸癌隊(duì)列）?？梢姇娖赿MMR腸癌 患者可以從PD-1抑制劑單藥治療中獲益，而pMMR腸癌患者無法從抗 PD-1治療中獲益。同樣遙相呼應(yīng)的研究是Checkmate 142研究。2016年開始到2020年每 年都會(huì)更新Checkmate 142的研究結(jié)果,該研究是一個(gè)多中心、開放的、 多階段的納武利尤單抗單藥或納武利尤單抗土伊匹

5、木單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性 dMMR和/或MSI-H型結(jié)直腸癌（CRC） II期硏究。在2016年ASCO會(huì) 議上Overman教授初次報(bào)道了第一階段的數(shù)據(jù),70例接受納武利尤單抗 治療和30例接受納武利尤單抗+伊匹木單抗治療，接受單藥納武利尤單抗 患者的無進(jìn)展生存期（PFS ）約為6個(gè)月z ORR為31% ,而且12個(gè)月的 PFS高達(dá)45%。也有小部分隊(duì)列是20例MSS患者的隊(duì)列組,其中1例出 現(xiàn)緩解,PFS相當(dāng)短，約2個(gè)月。之后相繼報(bào)道Checkmate 142的結(jié)果, 2018年1月臨床腫瘤學(xué)雜志（Journal of Clinical Oncology）發(fā)表 了伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗隊(duì)列

6、在晚期dMMR腸癌患者三線及三線以 上治療的有效性數(shù)據(jù)。119例患者中，研究者評(píng)估的ORR為54.6%（ 95% CI 45.2%63.8% ）,完全緩解（CR ）率為3.4% ,部分緩解率（PR ）率為 51.3%。研究者評(píng)估的療效和獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)評(píng)估的療效一致性為91%?；谶@個(gè)研究，CSCO指南目前推薦免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于dMMR晚期腸 癌患者二、三線治療。同年ESMO會(huì)議（10月）上Lenz教授首次報(bào)道了 Checkmate 142研究中MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者接受一線免疫治療的 數(shù)據(jù)（LBA18_PR ）。該研究所采用的方案為納武利尤單抗3 mg/kg q2w , 伊匹木單抗

7、1 mg/kg q6w。入組患者共45人，研究結(jié)果顯示ORR為60% , DCR為84% ,中位PFS和總生存期（OS ）均未達(dá)到，12個(gè)月PFS和12 個(gè)月OS分別為77%和83%。亞組分析發(fā)現(xiàn)無論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)、BRAF 或KRAS突變狀態(tài)、或診斷時(shí)是否有林奇綜合征，均觀察到疾病緩解。Checkmate 142這個(gè)研究再次將免疫治療從三線治療前移到一線治療，具 有時(shí)代性的意義。那么到底免疫抑制劑是否可以取代化療用于dMMR晩期腸癌患者的一線治 療，2020年的KEYNOTE-177研究似乎告訴了我們答案。KEYNOTE-177 研究6】是既往沒有接受治療的晚期MSI-H/dMMR腸癌患

8、者隨機(jī)分組為 帕博利珠單抗組和標(biāo)準(zhǔn)治療一線治療組，帕博利珠單抗組給予200mg Q3W，直至35周期，化療組進(jìn)展后交叉到帕博利珠單抗組，直到35周期。 研究的主要終點(diǎn)是PFS和OS。早在2020年4月份默沙東（MSD ）宣布KEYNOTE-177試驗(yàn)達(dá)到雙重主要終點(diǎn)PFS和OS。帕博利珠單抗較標(biāo)準(zhǔn)化療顯著延長(zhǎng)PFS，中位PFS 16.5個(gè)月（5.4-32.4個(gè)月）vs 8.2個(gè)月（6.1-10.2 個(gè)月）。帕博利珠單抗組ORR高達(dá)67% ,而化療組為51%。帕博利珠單 抗組3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生較低。亞組分析發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗獲益見于各 個(gè)亞組，尤以年齡v 70歲、ECOG PS 0分、KRAS/

9、NRAS野生型、右半結(jié) 腸癌的患者獲益更多。當(dāng)然我們也發(fā)現(xiàn)在Kaplan-Meire曲線中2組在早 期出現(xiàn)交叉，有部分患者在接受帕博利珠單抗治療后并沒有較化療得到PFS 獲益。這可能是目前困擾大家最多的難題，也是亟待解決的問題。為何會(huì) 出現(xiàn)生存上的交叉,有部分專家認(rèn)為是當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室對(duì)dMMR檢測(cè)的誤差， 但是大部分專家對(duì)這一現(xiàn)象并不能做出很好的解釋。這種交叉的出現(xiàn)只能 告訴我們需要找到相應(yīng)的分子生物標(biāo)志物來鑒別出這部分人群。免疫治療在早期腸癌的研究探索免疫治療在晩期MSI-H/dMMR腸癌一線治療的成功嘗試,讓更多的研究 去探索免疫治療在新輔助化療和輔助化療的應(yīng)用前景。2018年來自荷蘭的 NI

10、CHE研究就是當(dāng)前免疫治療在腸癌新輔助治療的開山研究,旨在探索 納武利尤單抗+伊匹木單抗用于早期結(jié)腸癌術(shù)前新輔助治療的安全性及有 效性。dMMR和pMMR腸癌患者各30例，安全性結(jié)果顯示所有患者對(duì)術(shù) 前免疫治療的耐受性均很好,全部患者均順利接受手術(shù)，手術(shù)時(shí)間沒有延 遲,納武利尤單抗+伊匹木單抗新輔助治療100% dMMR腫瘤明顯緩解， 而pMMR腫瘤幾乎沒有緩解。免疫治療在MSI-H早期結(jié)腸癌術(shù)前帶來的腫瘤消退，不管速度還是深度都是史無前例的。目前關(guān)于免疫治療在輔助治療的應(yīng)用的ATOMIC研究正在開展當(dāng)中，我們也期待結(jié)果的公布。MSS腸癌免疫治療研究探索對(duì)于95%的MSS晩期腸癌患者,免疫治療

11、并沒有如MSI-H/dMMR晚期 腸癌的數(shù)據(jù)那樣讓人振奮。相反，MSS腸癌仍被業(yè)界稱為冷腫瘤，單藥免 疫對(duì)晩期腸癌幾乎沒有效果?；A(chǔ)硏究認(rèn)為MSS腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)淋巴細(xì) 胞水平低，免疫反應(yīng)弱。在KEYNOTE-016 II期研究和KEYNOTE-028 I B研究中我們也看到錯(cuò)配修復(fù)正常（pMMR ）的腸癌患者對(duì)帕博利珠單抗 單藥治療沒有應(yīng)答。如何改變免疫微環(huán)境,如何讓冷腫瘤變成熱腫瘤，成 為晩期腸癌免疫治療最大的瓶頸。目前大多數(shù)研究都圍繞這一話題展開。聯(lián)合治療模式似乎為微環(huán)境的改變帶來些許曙光。在晩期腸癌三線及后線 治療中,NCCN指南及CSCO指南推薦瑞戈非尼或咲哇替尼或TAS-102為

12、有限的治療方案，但是三線以后生存獲益時(shí)間并不理想。2019年 REGONIVO I b期硏究在腸癌隊(duì)列中納武利尤單抗（PD-1抑制劑）+ 瑞戈非尼的抗腫瘤活性令人鼓舞。25例晩期腸癌患者ORR 36% （ MSS患 者的ORR為33% ）,中位PFS 7.9個(gè)月（95% CI 2.9NR）,中位OS沒 有達(dá)到，12個(gè)月的OS率達(dá)68%。這是目前迄今為止腸癌三線治療有效率 最高的方案，也備受大家關(guān)注。進(jìn)一步分析獲益的人群發(fā)現(xiàn)8例患者全都 伴有肺轉(zhuǎn)移，僅1例肝轉(zhuǎn)移，這也提示我們是否肺轉(zhuǎn)移的患者更能從免疫 聯(lián)合抗血管生成的模式中獲益。PD-L1抑制劑聯(lián)合瑞戈非尼是否也重復(fù)相同的數(shù)據(jù)結(jié)果，2020年A

13、SCO大會(huì)上REGOMUNE研究是瑞戈非尼+avelumab （ PD-L1抑制劑）2L+治 療MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的研究。對(duì)于既往治療失敗的腸癌患者瑞戈非尼 160mg/d ,用 3 周停 1 周，Avelumab 10mg/kg iv ,第 1 周期的第 15 天 開始，每2周1次，共28天1個(gè)周期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Avelumab+瑞戈非尼治 療后患者PFS和OS與既往瑞戈非尼單藥治療數(shù)據(jù)相似，中位PFS 3.6個(gè) 月（95%CI1.85.4 個(gè)月），中位 OS 10.8 個(gè)月（95% CI 5.9 個(gè)月 NA ）, ORR為0。所以PD-L1抑制劑和PD-1抑制劑雖然都作用在PD-1/PD-L

14、1 通路上,還是存在抗腫瘤活性上的差異。我們中心今年ASCO上也回顧性分析了咲嗟替尼聯(lián)合信迪利單抗（PD-1抑 制）在三線及三線以后的晚期腸癌的有效性和生物標(biāo)志物探索口°】,結(jié)果并 不如REGONIVO研究那樣驚艷，但是也看到了一定的有效性，ORR為 15.38% ,疾病控制率（DCR ） 57.69% ,中位 PFS 108 天。還有在PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成基礎(chǔ)上再聯(lián)合Binimetinib（ MEK抑制 劑）的研究。2020年ASCO上報(bào)道了帕博利珠單抗+ Binimetinib （ MEK 抑制劑）+貝伐珠單抗治療既往多線治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的II期 研究結(jié)果，結(jié)

15、果表明在免疫治療難治的患者人群中14例（82% ）患者疾病 穩(wěn)定（SD），臨床獲益率為94%。PFS中位數(shù)為6.4個(gè)月（95% CI 4.28.9 個(gè)月）。還有雙免疫聯(lián)合的探索，比如CCTG CO.26研究】,該研究是探索度伐利 尤單抗聯(lián)合Tremelimumab+最佳支持治療（BSC ）對(duì)比BSC用于對(duì)所有 可行治療不敏感的晚期結(jié)直腸癌患者的II期研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)，度伐利尤單 抗+Tremelimumab較最佳支持治療顯著延長(zhǎng)OS 2個(gè)月，但未改善PFS 和ORR。能夠解釋這一現(xiàn)象的原因可能是免疫治療起效慢，作用在后期發(fā) 揮最大?？梢钥闯鲈诙嗑€治療后的聯(lián)合模式探索雖然目前沒有更多的皿期 數(shù)據(jù)去

16、改變指南,但是在漫長(zhǎng)的探索過程中也取得了進(jìn)展。在有標(biāo)準(zhǔn)一、二線治療的晩期腸癌的時(shí)代,免疫是否可以撼動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)治療, 2020年ASCO-GI上AVETUX研究就是Avelumab +西妥昔單抗+化療一 線治療KRAS野生型腸癌患者的II期研究?；颊呓邮蹵velumab +西妥昔單 抗+mFOLFOX6治療，30例患者出現(xiàn)早期腫瘤縮小(8周內(nèi)至少20% ) 早期腫瘤退縮(ETS )率 81% ZCR11% , PR 70% , SD 11% ,中位 PFS 為11.1個(gè)月，對(duì)比Crystal研究西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI數(shù)據(jù)，ORR為 66.3% ,中位PFS為11.4個(gè)月，在客觀緩解率上略高一籌，但是PFS并無 太大差異。2020 年 ASCO 大會(huì)上報(bào)道了 FOLFOX + Durvalumab + Tremelimumab 一線治療未經(jīng)治療的 RAS 突變 的MSS轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的數(shù)據(jù)"I ,結(jié)果DCR 87.5% , ORR 62.5% , CR 25% ,6 個(gè)月 PFS 率 62.5%( 95% CI 35%-81 % ) ,12 個(gè)月 PFS 率 50% (95% CI 25%71%)。這個(gè)數(shù)據(jù)已經(jīng)超越了單純FOLFOX的緩解率和PFSO那么一線治療之后是否可用免疫維持,2018年ESMO上報(bào)道的MODUL II期研究是在誘導(dǎo)化療后穩(wěn)定的