制藥工程專業(yè)英語翻譯知識(shí)分享

1、P61 Unit 5 藥物研發(fā)藥物代謝作用和藥代動(dòng)力學(xué)藥物代謝和制藥學(xué)研究需要建立一套關(guān)于化合物代謝和方式的知識(shí),化合物水平及其代謝產(chǎn)物根據(jù)藥物給予量和施用時(shí)間長(zhǎng)度變化的方式?jīng)Q定.在早期藥物臨床開展臨床階段,很少有代謝數(shù)據(jù)權(quán)威性的治理要求.然而, 新陳代謝研究有助于解釋毒理學(xué)結(jié)果和研究設(shè)計(jì),以及有助于將動(dòng)物平安性效率 數(shù)據(jù)進(jìn)行外插.在生物學(xué)流體或組織中需要開發(fā)測(cè)定法測(cè)量藥物和主要代謝產(chǎn)物水平.目的是快速開發(fā)可重現(xiàn)性方法.高效液相色譜通常用于別離,但其他技術(shù)如氣相色譜 在試用時(shí)也可以使用.例如檢測(cè)法可以是紫外光,熒光測(cè)定法,電化學(xué)方法,質(zhì) 譜法.當(dāng)化合物的活性很高時(shí),體液和組織液中僅存痕量物質(zhì),

2、 檢測(cè)可能出現(xiàn)問 題.放射免疫測(cè)定法可以提供更高的靈敏度, 以及在給定時(shí)間內(nèi)有可能分析出更 多的化合物.然而,放射免疫測(cè)定法有可能花很長(zhǎng)時(shí)間來顯影, 并且缺少特異性 將是一個(gè)問題.需要關(guān)于化合物/代謝物血漿濃度的信息來支持毒理學(xué)研究,以及幫助選擇 劑量水平.有最初需要建立藥代動(dòng)力學(xué)的線性區(qū)域, 即其中劑量對(duì)AUCT被認(rèn)為 是一個(gè)線性的范圍.對(duì)非線性原因確實(shí)定例如代謝飽和的吸收 /消除將有助于理 解毒理學(xué)或藥理學(xué)現(xiàn)象.臨床學(xué)一旦已經(jīng)完成并分析充分的動(dòng)物試驗(yàn),藥物公司將決定是否將藥物投入人體 研究階段.這一步通常包括公司專家,臨床研究者和臨床委員會(huì)的批準(zhǔn),并且在 某些國(guó)家,例如在美國(guó),還需要政府機(jī)

3、構(gòu)如 FDA美國(guó)食品和藥品監(jiān)督治理局 的審查.當(dāng)出資公司向FDAIg出一種新藥的調(diào)查申請(qǐng)時(shí),這種新藥就首先被 FDA 審查.FDA必須在30天內(nèi)讓出資者知道以他們的判斷這個(gè)臨床研究是否足夠安 全.如果足夠平安,實(shí)際上IND可考慮在其中并且臨床可以繼續(xù)進(jìn)行. 如果不安 全,FD心將這個(gè)臨床研究暫停直到他們的擔(dān)憂成功解決.規(guī)劃這個(gè)臨床方案時(shí),很重要的是參考目標(biāo)性質(zhì)并且探究藥物的潛在臨床效 益,盡可能早地參考這些,以便去除掉未能到達(dá)預(yù)期效果的候選藥物.新候選藥物最初在人體內(nèi)試用應(yīng)遵循以下主要原那么：確定藥物在人體內(nèi)的平安性和耐受性.確定一系列劑量的藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度.確定藥理學(xué)特性曲線.在人體內(nèi)

4、精心設(shè)計(jì)和進(jìn)行早期研究是很重要的,由于這些結(jié)果在稍后的研發(fā) 中就劑量范圍和給藥頻率而言能夠進(jìn)行更好的設(shè)計(jì),并且更好的監(jiān)視副作用和毒 性.最初的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)保證從研究中以最少的受試者數(shù)目獲得最大的信息 量,以便降低風(fēng)險(xiǎn)的傳播.首先,給少數(shù)受試者使用單一的,逐漸增加劑量的候選藥物,并對(duì)這些受試 者嚴(yán)密監(jiān)督.以這種方法獲得最大耐受劑量的指標(biāo). 受試者通常是年輕的,健康 的男性志愿者.使用健康的志愿者的一個(gè)好處是更容易定義任何不良反響的起 因.不良反響包括毒性作用存在于人體器官或組織的有害物質(zhì)削弱他們的功能 或者足以引起細(xì)胞死亡和副作用的或預(yù)期的藥理作用在治療劑量附近引 起不期望的和不利的作用.有生

5、育水平的婦女志愿者不用于臨床試驗(yàn)直到在動(dòng)物中有足夠的可重復(fù)性的母體試驗(yàn).通常這些測(cè)試在臨床I期之前是不可用的, 并且志愿者研究通常是在男性中實(shí)施. 在美國(guó)和英國(guó),臨床試驗(yàn)可在男性中進(jìn)行 而不需要?jiǎng)游镏械娜魏慰芍貜?fù)數(shù)據(jù).相反,在日本,志愿者在臨床I期試驗(yàn)前, 動(dòng)物雄性能育性研究是必須的.盡管大多數(shù)最初的臨床試驗(yàn)是在正常的健康的男性受試者中進(jìn)行,存在不合實(shí)際的一些情況,例如,用于癌癥化療或AIDS 得藥物.在I期11t驗(yàn)中,除了平安數(shù)據(jù)外,藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)可以從單劑量和隨后的 重復(fù)劑量研究中對(duì)體液抽樣來獲得.半衰期,曲線下的區(qū)域、空隙和積累可以被 確定.研究使用無線電套接材料常常進(jìn)行建立人體中的代

6、謝物側(cè)面以及排泄的路 徑,并且與在毒物學(xué)種類中獲得的數(shù)據(jù)相比擬.療效很少可以在第一階段測(cè)量,盡管藥理作用可檢測(cè)到.這樣的數(shù)據(jù),如果有效,可以提供有價(jià)值的臨床有效性治 顯示并提供療劑量范圍以及幫助方案和設(shè)計(jì)后來的臨床試驗(yàn).在某些情況下,不能耐受的志愿者中潛在的藥理活性對(duì)疾病有效可以通過包括在內(nèi)的效果的療法 來證實(shí).在人體中給藥途徑應(yīng)該與它在毒理學(xué)研究中的使用是一樣的.使用的配方觀念上應(yīng)該是最簡(jiǎn)單的描述符合研究的目的. 在人體中開始劑量可以通過不同的方 式得到；從動(dòng)物數(shù)據(jù)：例如,1%的劑量單位重量在動(dòng)物中產(chǎn)生所有的影響,10%- 20%勺動(dòng)物最大耐受劑量,或者有效的監(jiān)視以及在人體中密切相關(guān)化合物的

7、平安 劑量.當(dāng)符合要求的單劑量人體數(shù)據(jù)可供利用,重復(fù)劑量一期研究可以進(jìn)行.給予 志愿者劑量的數(shù)目應(yīng)該是最低限度,那樣將產(chǎn)生所需的信息 ,并且將會(huì)被已完成 的兩種動(dòng)物毒理學(xué)研究的持續(xù)時(shí)間所抑制. 在多劑量研究中,劑量之間的間隔通 常是大約一個(gè)半衰期四舍五入到常規(guī)給藥方案,例如,每日一次或8每小時(shí)一 次.在一期研究中撫慰劑實(shí)施起到限制的作用以及隨機(jī)的、 有對(duì)照的的研究提供 了有力的設(shè)計(jì)由于它將受試者的分配偏差轉(zhuǎn)移到對(duì)照組或藥物治療組 ,提供可比 較組,并允許有效的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn).臨床I、葭田試驗(yàn)階段間的cup-off節(jié)指點(diǎn)在一定程度上有些主觀和武斷. 臨床第二期實(shí)驗(yàn)是用以評(píng)估藥物在患者的平安性和有效性.

8、他們確認(rèn)了有效劑量 和治療比.給藥通常開始是以低于預(yù)期劑量的單治療劑量,將吸收、分布、以及 代泄的差異考慮在內(nèi),這些可能是由于疾病過程的異常引起的.最初的研究通常是小規(guī)模的,并對(duì)患者進(jìn)行密集的監(jiān)控以觀察藥物的療效和 不良反響.通常,最初的研究是在醫(yī)院的患者上進(jìn)行的, 住院病人而不是門診病 人.在第二期臨床實(shí)驗(yàn)后必須對(duì)藥物的療效進(jìn)行更加嚴(yán)格的論證.這些研究通常是拿撫慰劑或者是競(jìng)爭(zhēng)化合物來對(duì)照的后者的相對(duì)優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)是建立在新的醫(yī) 療產(chǎn)品上的.在第一個(gè)例子中,如果被試者的任何靶器官的功能不全,這些 靶器官或者其他重要的器官特別的腎臟和肝臟將會(huì)受到該候選藥物藥理作用 的影響,必須將其排除在外,除非這種

9、類型的異常是疾病過程的整體局部.在患者中進(jìn)行研究需要藥品限制委員會(huì)藥品平安委員會(huì)衛(wèi)生部的批準(zhǔn). 制藥公司要求獲得臨床試驗(yàn)的免除或臨床試驗(yàn)證書,為了需要關(guān)于化合物在化 學(xué),藥學(xué)和臨床學(xué)上平安性的信息. CTX的允許或拒絕需要經(jīng)過35天的申請(qǐng), 除非MCAS求延期.多劑量研究將涉及給藥頻率和間隔時(shí)間. 化合物在血液中的半衰期和藥理學(xué) 中的持續(xù)時(shí)間將決定給藥頻率.就患者數(shù)目來看,階段田的研究是大型的.他們的目的是創(chuàng)立一種平安有效 的療法,以便證實(shí)其是對(duì)患者最好的治療方法. 持續(xù)的治療時(shí)間應(yīng)該足夠長(zhǎng)以便 形成一個(gè)對(duì)目標(biāo)疾病引起滿意的反響, 以及與患者的可能用途相關(guān).這個(gè)試驗(yàn)通 常包括與其它可用的給藥進(jìn)

10、行比擬.因此這些數(shù)據(jù)不僅解決了候選藥物如何平安 有效,而且還解決了它相對(duì)于其他藥物的相對(duì)有效性.比擬性數(shù)據(jù)不僅在藥物銷售方面有用,而且在評(píng)估候選藥物的本錢效益和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中日漸有用.無論是撫慰劑或是其他藥物用作對(duì)照也將取決于對(duì)疾病的治療和倫理學(xué)的試驗(yàn).在英國(guó)和歐洲,如果存在有效的治療方法,那么通常認(rèn)為在長(zhǎng)時(shí)間研究中使用撫慰劑是 不合倫理的.然而,FDA仍然需要至少一個(gè)精心設(shè)計(jì)的的以撫慰劑作對(duì)照的試驗(yàn) 獲得注冊(cè)登記.撫慰劑應(yīng)該在物理外觀方面與有活性的藥物相匹配,使得患者和 臨床研究者不能區(qū)分它們.在田期實(shí)驗(yàn)中的患者數(shù)基于需要候選藥物與活性對(duì)照或撫慰組效率和平安 性不同/差異.對(duì)于活性的比擬性試驗(yàn)

11、來說,有必要對(duì)預(yù)期平安性和有效性有很 好的了解,以便預(yù)測(cè)與預(yù)期候選藥物相關(guān)的區(qū)別以及預(yù)測(cè)所需的樣本樣.跨國(guó)公司通常會(huì)進(jìn)行多民族的田期臨床試驗(yàn).額外的臨床試驗(yàn)與R期和田期的試驗(yàn)平行 進(jìn)行.這種平行試驗(yàn)包括與可能同時(shí)規(guī)定的藥物相互作用研究,食物相互作用研究和特殊群體例如老年人,在腎功能或肝功能不全的患者.這些試驗(yàn)的結(jié)果將翻 譯在藥物的標(biāo)簽上處方信息.例如禁忌癥的警示和不良反響.I期和田期試驗(yàn)的任務(wù)是嘗試和確定候選藥物的有效性和副作用程度.進(jìn)行所有的臨床試驗(yàn)的目的是使新藥能夠上市. 在每一個(gè)打的國(guó)家都有一個(gè)來審查這 些數(shù)據(jù)的政府部門,一決定是否授予生產(chǎn)證書.盡管在世界各國(guó)關(guān)于批準(zhǔn)所必須 指導(dǎo)方針不同

12、,但是三個(gè)根本的標(biāo)準(zhǔn)必須符合；產(chǎn)品必須具有質(zhì)量認(rèn)證,平安性 和有效性.當(dāng)今大多是市場(chǎng)批準(zhǔn)的文件都是以紙質(zhì)版提供的, 但是現(xiàn)在越來越多 的公司正在實(shí)施電子版提交.這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)文檔時(shí)多年工作的積累；數(shù)據(jù)的質(zhì)量以及 靶標(biāo)疾病的治療需要將在很大程度上決定批準(zhǔn)藥物上市的時(shí)間.值得強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是在產(chǎn)品注冊(cè)登記以及產(chǎn)品定價(jià)回本的時(shí)候越來越需要藥 物經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù).就更好的健康和節(jié)省費(fèi)用方面而言,需要衡量新藥的有益效果的 價(jià)值,例如,從需要外科手術(shù)介入或居住護(hù)理方面,需要收集數(shù)據(jù).在將來,對(duì) 錢的價(jià)值的關(guān)注將不可能消退.健康護(hù)理支出的本錢限制是世界性的問題. 現(xiàn)在 的制藥公司需要給決策者,監(jiān)督機(jī)構(gòu),健康護(hù)理提供者,配方

13、持有者,保險(xiǎn)公司, 醫(yī)師,藥師和患者提供有明確價(jià)值的產(chǎn)品.在藥物上市時(shí),藥物的使用仍然限制在1000-2000個(gè)患者和這種限制要放在 較少的副作用方面.而且藥物一旦上市銷售,他就可供廣泛使用,并且這些使用 并不總是根據(jù)生產(chǎn)商的建議.這些方面通常會(huì)產(chǎn)生一些新效果的報(bào)道,更多的是 不利的報(bào)道.在藥物評(píng)價(jià)上市后階段的目標(biāo),除了繼續(xù)臨床試驗(yàn)外,還在藥物的一般的使 用效率和平安性方面進(jìn)行長(zhǎng)期的監(jiān)視.上市后的臨床試驗(yàn)通常涉及收集比試驗(yàn)n 試驗(yàn)田更少的臨床數(shù)據(jù).然而,這些試驗(yàn)必須具有足夠的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并且進(jìn)行充分 的記錄,匯編成一篇報(bào)道,這篇報(bào)道預(yù)期能在醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表.對(duì)不尋常效果的 記錄應(yīng)該有足夠的廣泛以便對(duì)

14、文件的任何回憶性分析將使得考慮可能造成不尋 常作用的因素.總之,藥物的開發(fā)需要對(duì)不同工作組的活動(dòng)有效整合和執(zhí)行.在要求苛刻的 花費(fèi),進(jìn)度和性能下.很重要的是,在開發(fā)開始時(shí)設(shè)定產(chǎn)品的目標(biāo)以及盡可能早 地探索這些優(yōu)勢(shì),以便將不滿足條件的候選藥物去除掉.開發(fā)新候選藥物的方案提供了一個(gè)對(duì)組織多規(guī)律性活動(dòng)預(yù)期效果很重要的指南. 它應(yīng)該標(biāo)明一系列的檢 測(cè)點(diǎn),在這些點(diǎn)上將對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行審查一評(píng)估目標(biāo)產(chǎn)品是否可能實(shí)現(xiàn). 關(guān)鍵的 是,保證任何新候選藥物證實(shí)在其開發(fā)和投資時(shí)合理的, 以及在目標(biāo)患者的醫(yī)療 保健中提供藥性是關(guān)鍵的.P96 Unit9 多重耐藥細(xì)菌感染據(jù)歷史記載,細(xì)菌感染已經(jīng)周期性地造成人口的重大傷亡

15、.在“黑死病期 問,淋巴腺鼠疫爆發(fā)于13471351年.在亞洲和歐洲耶爾森氏鼠疫桿菌估計(jì)造 成2500萬人死亡.美國(guó)公共衛(wèi)生署對(duì)1910年至1920年的統(tǒng)計(jì)數(shù)字說明,這個(gè)世 紀(jì)早期肺結(jié)核造成了每1000個(gè)美國(guó)公民中就有一人死亡.即使在今天,主要在發(fā) 展中國(guó)家,結(jié)核分枝桿菌依然是死亡的主要原因由于單一的傳染途徑,造成在世界范圍內(nèi)每年超過300萬人死亡.這樣的不間斷的微生物攻擊貫穿脊椎動(dòng)物進(jìn)化過程,已經(jīng)激起了令人驚訝地 復(fù)雜的防護(hù)免疫系統(tǒng)的進(jìn)化.伴隨人類的出現(xiàn),它們最終到達(dá)這樣的物種,即能 設(shè)法協(xié)助先天性的和獲得性免疫系統(tǒng)避開感染.通過利用微生物次級(jí)代謝物抗生素,人類已經(jīng)變得熟練于預(yù)防和醫(yī)治許多先

16、前致命的微生物疾病.在接下來的幾十年里,抗感染藥物的實(shí)用性為人類在恒量微生物攻擊下增強(qiáng) 他們的生存展望忽然提供了防止自然的經(jīng)時(shí)間考驗(yàn)的,生的死的進(jìn)化范例的可能,那些成員,就是先前應(yīng)該死的而現(xiàn)在借助于疫苗以及在免疫系統(tǒng)旁邊起作用 去反抗感染的抗生素輔助藥物活得更長(zhǎng).事實(shí)上,人類使用這些輔助劑可以看作 是他們的免疫防御系統(tǒng)中自身的人為的進(jìn)化舉例.曾經(jīng)在亞歷山大弗萊明盤尼西林的用處展示出來之后, 其他的從自然來源的 抗生素緊接著蜂擁出現(xiàn),其中一些證實(shí)適用于治療疾病,通常是在化學(xué)修飾以后 一高天然化合物的效力、平安性或藥動(dòng)學(xué)的性質(zhì).在過去50年的大局部時(shí)間以來,看上去藥物科學(xué)對(duì)于細(xì)菌疾病占了很大的 上

17、風(fēng).一些制藥企業(yè)和資助機(jī)構(gòu)決定減少對(duì)抗生素在發(fā)現(xiàn)研究上的投入,由于看上去醫(yī)生的抗菌藥庫已經(jīng)有很多的庫存.不過疾病的已經(jīng)證實(shí)是另一種情況.如今,多重抗生素耐藥性病原體的出現(xiàn)率迅速上升引起了全球十分嚴(yán)重的關(guān) 注.它的開展強(qiáng)調(diào)了在抗生素治療選擇性施加的壓力下細(xì)菌數(shù)量的強(qiáng)大進(jìn)化能 力.抗體問題可以革蘭氏陽性菌如大腸桿菌及革蘭氏陰性菌如金黃色釀膿 葡萄球菌看到,且目前最關(guān)心的是后者的病原體. 肺炎鏈球菌是一種呼吸性革 蘭氏陽性病菌,其造成僅美國(guó)每年40000例死亡的原因.現(xiàn)在在許多國(guó)家耐青霉 素的肺炎鏈球菌感染迅速流行上升,最糟糕的情況之一是匈牙利在1988-1989年經(jīng)驗(yàn)定的的孩子中隔離開的 70%勺

18、患者對(duì)盤尼西林有反抗 力.細(xì)菌已經(jīng)進(jìn)化形成了多種策略來對(duì)抗抗生素作用一一它們通過水解作用酰 化反響、磷酸化反響或者核甘酸反響,使得抗生素失去活性.它們也會(huì)改變抗生 素的靶標(biāo)部位,還會(huì)通過降低膜的通透性,將藥物主動(dòng)泵出細(xì)胞外,從而減少細(xì) 胞內(nèi)的藥物濃度.隨著人們通過分子生物學(xué)和生物化學(xué)技術(shù)對(duì)耐藥性機(jī)理熟悉的 提升給西藥化學(xué)家提供要求到達(dá)設(shè)法防止耐藥性問題的目標(biāo).主要的抗性機(jī)制對(duì)B內(nèi)酰胺藥物如青霉素涉及內(nèi)酰胺環(huán)形物酶的裂解. 美地西林開發(fā)是由于它能夠反抗這種作用,及 1961年出現(xiàn)的耐甲氧西林金黃色 葡萄球菌,僅兩年后青霉素得到廣泛使用.菌株發(fā)生進(jìn)化使得它們有額外的涉及細(xì)胞壁的生物合成的靶標(biāo)蛋白質(zhì)

19、,并且改變了的蛋白質(zhì)對(duì)幾乎所有的B 內(nèi)酰胺 具有很低的親和力.更糟的是,大局部 MRS陶株對(duì)許多其他類型的抗生素也有 耐藥性,唯出來糖肽萬古霉素.縱觀全球,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌在日本在 那里有些醫(yī)院60%勺別離金黃色葡萄球菌是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌一級(jí)西班牙、法國(guó)、意大利和美國(guó)史非常棘手的問題.每個(gè)國(guó)家都有超過30%勺發(fā)病率.1988年抗萬古霉素腸道球菌的出現(xiàn)是一個(gè)特別令人不安的重大事件.有些 萬古霉素腸道球菌至今沒有可用抗生素來應(yīng)對(duì).在美國(guó),腸道菌已經(jīng)成為第二大 最頻繁遇到的醫(yī)院獲得性病原體.在那里腸道球菌的發(fā)生率約占所有臨床發(fā)病率 的15%出現(xiàn)對(duì)萬古霉素的反抗是由于 D-丙氨酸-D-

20、乳酸酯剩余物萬古霉素與 之結(jié)合不好已經(jīng)代替了 D-丙氨酸-D-丙氨酸剩余物,此剩余物出現(xiàn)于參與細(xì)胞 壁合成的五肽前體物的末端.現(xiàn)在一個(gè)極大地?fù)?dān)憂是,附于VRE中糖肽如萬古霉素的耐藥性基因?qū)?huì)自然 地傳給金黃色葡萄球菌,這一點(diǎn)已由 Willian noble 在倫敦托馬斯醫(yī)院經(jīng)試驗(yàn) 證實(shí)其可能.人類使用抗生素極大地加速人類和細(xì)菌動(dòng)態(tài)進(jìn)化的相互影響.最近世界范圍內(nèi)的多耐藥性的革蘭氏陽性菌感染的快速增增強(qiáng)烈呼吁新的有的地療法的需求. 最新藥劑描述可以給醫(yī)師提供新的武器庫.通過基因組研究發(fā)現(xiàn)新細(xì)菌藥物靶標(biāo),以及我們理解細(xì)菌反抗機(jī)制的改善為 發(fā)現(xiàn)處理多藥性反抗細(xì)菌感染的新方法保持希望.如果給予足夠的的時(shí)

21、間,細(xì)菌最終能夠顯影對(duì)任何新抗細(xì)菌劑的反抗力.可通過新的機(jī)制攻擊病原體的那些 藥物可能會(huì)具有仍降低快速產(chǎn)生耐藥性的可能.Unit25藥物設(shè)計(jì)原理1、今天的藥物設(shè)計(jì)更多的是一種希望而不是成就.這意味著,先前熟悉到 的生物學(xué)與物理特性有關(guān)聯(lián)的廣泛應(yīng)用,期望仍未合成的藥理學(xué)成功的可能性可 以預(yù)測(cè)出來.當(dāng)今使用的少數(shù)藥物完全是以這種方式發(fā)現(xiàn)的. 膽堿酯酶抑制劑醛 歷,甲基叱噬,抗?jié)兯幬鬟涮娑『鸵恍┛拱籽〉目勾x劑都屬于這樣的例 子.這種方法的主要困難是不能預(yù)測(cè)藥物的毒性作用也不能幫助預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi) 的運(yùn)轉(zhuǎn)或代謝情況.這些,當(dāng)然,作為生產(chǎn)的體外細(xì)胞或藥店成功的藥物治療作 用的重要作用.2、我們的最大

22、的努力常常被對(duì)造成生物或化學(xué)根本疾病的無視所擊敗,我 們淪落到像路易斯在他的一篇挖苦性雜文中所說的半吊子技術(shù),涉及到了關(guān)于用于復(fù)雜的高代價(jià)的方法而對(duì)其根本原因不理解.治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,大多數(shù) 惡性月中瘤和精神性疾病屬于這一類,與處理大多數(shù)的感染性細(xì)菌疾病以及像小兒 麻痹的病毒性疾病的簡(jiǎn)單性形成鮮明的比照.3、盡管一些執(zhí)業(yè)藥物化學(xué)家及分子藥理學(xué)家仍然以傲慢和明顯的看不起的態(tài)度來看待在合理藥物設(shè)計(jì)投入方面,緩慢但而有前景的開展給出了新的希望, 即該領(lǐng)域的進(jìn)步將不會(huì)慢于生物與物理化學(xué)應(yīng)用于人與動(dòng)物的藥理學(xué).三維計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)突破性開展有希望進(jìn)入合理藥物設(shè)計(jì)時(shí)代.4、直到60年代初期,藥物設(shè)計(jì)是直觀的努力基于長(zhǎng)期的經(jīng)驗(yàn)、 敏銳的觀察、 意外的發(fā)現(xiàn)、純粹運(yùn)氣和很多堅(jiān)苦工作.發(fā)現(xiàn)一種臨床有用的藥物的可能性不大,據(jù)估計(jì)要合成的從3000種到5000種藥物以便來制備一種實(shí)用藥物. 隨著當(dāng) 今更加嚴(yán)格的藥物平安治理,比方更加糟糕,花費(fèi)像火箭一樣躥開對(duì)新藥的引入 延緩,到達(dá)了一個(gè)很危險(xiǎn)的程度.通常用于藥物開發(fā)的經(jīng)典方法是分子修飾一一 已經(jīng)證實(shí)了的先導(dǎo)化合物活性的類似物的設(shè)計(jì).指導(dǎo)方針是這樣的思想一一分子結(jié)構(gòu)細(xì)小改變導(dǎo)致其生物學(xué)效應(yīng)細(xì)小的定量的改變.盡管這在緊密相關(guān)的一系 列化合物中是事實(shí),但是取決于微小改變的定義.把兩個(gè)非常小的氫