合成工藝的優(yōu)化

1、合成工藝的優(yōu)化有機合成工藝優(yōu)化是物理化學與有機化學相結(jié)合的產(chǎn)物,是用化 學動力學的方法解決有機合成的實際問題, 是將化學動力學的根本概 念轉(zhuǎn)化為有機合成的實用技術(shù).轉(zhuǎn)化率是消耗的原料的摩爾數(shù)除于原料的初始摩爾數(shù).選擇性為生成目標產(chǎn)物所消耗的原料摩爾數(shù)除于消耗的原料的 摩爾數(shù).收率為反響生成目標產(chǎn)物所消耗的原料的摩爾數(shù)除于原料的初始摩爾數(shù).轉(zhuǎn)化率X選擇性=收率反響中消耗的原料一局部生成了目標產(chǎn)物,一局部生成了雜質(zhì), 少量原料依然存在于反響體系中.反響的目標是提升收率,但是影響收率的因素較多,使問題復雜 化.化學動力學的研究目標是提升選擇性,即盡量使消耗的原料轉(zhuǎn)化 為主產(chǎn)物.只有溫度和濃度是影響選

2、擇性的主要因素. 在一定轉(zhuǎn)化率下,主 副產(chǎn)物之和是一個常數(shù),副產(chǎn)物減少必然帶來主產(chǎn)物增加.提升轉(zhuǎn)化率可以采取延長反響時間,升高溫度,增加反響物的濃 度,從反響體系中移出產(chǎn)物等舉措.而選擇性雖只是溫度和濃度的函數(shù), 看似簡單,卻遠比轉(zhuǎn)化率關(guān) 系復雜.因此將研究復雜的收率問題轉(zhuǎn)化為研究選擇性和轉(zhuǎn)化率的問題,可簡化研究過程.2 .選擇性研究的主要影響因素提升主反響的選擇性就是抑制副反響,副反響不外平行副反響和 連串副反響兩種類型.平行副反響是指副反響與主反響同時進行, 一 般消耗一種或幾種相同的原料,而連串副反響是指主產(chǎn)物繼續(xù)與某一 組分進行反響.主副反響的競爭是主副反響速度的競爭, 反響速度取 決

3、于反響的活化能和各反響組分的反響級數(shù), 兩個因素與溫度和各組 分的濃度有關(guān).因此選擇性取決于溫度效應(yīng)和濃度效應(yīng).可是,活化 能與反響級數(shù)的絕對值很難確定.但是我們沒有必要知道它們的絕對 值,只需知道主副反響之間活化能的相對大小與主副反響對某一組分 的反響級數(shù)的相對大小就行了.我們知道,升高溫度有利于活化能高 的反響,降低溫度有利于活化能低的反響, 因此選擇反響溫度條件的 理論依據(jù)是主副反響活化能的相對大小,而不是絕對大小.1溫度范圍的選擇：在兩個反響溫度下做同一合成實驗時, 可以根據(jù)監(jiān)測主副產(chǎn)物的相對含量來判斷主副反響活化能的相對大 小,由此判斷是低溫還是高溫有利于主反響, 從而縮小了溫度選擇

4、的 范圍.實際經(jīng)驗中,一般采取極限溫度的方式,低溫和高溫,再加上 二者的中間溫度,可判斷出反響溫度對反響選擇性的影響趨勢.2某一組分濃度的選擇：在同一溫度下第一步已經(jīng)選擇好 的溫度下,將某一組分滴加此組分為低濃度,其他組分就是高濃 度或一次性參加此組分為高濃度,其他組分就是低濃度進行反 應(yīng),就可根據(jù)監(jiān)測主副產(chǎn)物的相對含量來判斷該組分是低濃度還是高濃度有利于主反響.確定了某一組分的濃度影響,接下來就是研究該 組分的最正確配比問題.相同的條件下,再確定其他組分濃度的影響.3 .定性反響產(chǎn)物動力學研究方法要求副反響最小,而其他方法要求主反響最大. 因此研究反響的選擇性,搞清副反響的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)是必要地前

5、提. 在條 件允許的情況下,應(yīng)盡量分析反響混合物的全部組分,包括主產(chǎn)物, 各種副產(chǎn)物,分析他們在氣相色譜、液相色譜或薄層色譜上的相對位 置和相對大小.從而可以看出各組分的相對大小及各組分隨溫度和濃 度條件不同的變化.對不同的副反響采取不同的抑制方法.1首先搞清反響過程中那些副產(chǎn)物生成；2重點找出含量 較多的副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu),由于只有抑制了主要副反響,才能顯著提升主 反響的選擇性；3根據(jù)主要副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu),研究其生成的機理,速 度方程和比照選擇性方程,并據(jù)此進行溫度效應(yīng)、濃度效應(yīng)分析；4 由比照選擇性方程確定局部工藝條件,并據(jù)此設(shè)計獲取活化能相對大 小和反響級數(shù)相對上下的試驗方按.5也應(yīng)該找出最難除去

6、的雜質(zhì) 的結(jié)構(gòu),進行3, 4的方法研究.4 .跟蹤定量反響產(chǎn)物在定分析的根底上,對同一實驗不同時刻各組分的含量進行跟蹤 測試,根據(jù)跟蹤測試結(jié)果熟悉影響因素,再根據(jù)影響因素調(diào)整實驗方 按.1可在同一實驗中考察原料、中間體、產(chǎn)物,各副產(chǎn)物在不 同條件下的變化趨勢,從一個實驗中盡可能獲取更多的信息, 實驗效 率大大提升.(2)根據(jù)實驗過程中的新現(xiàn)象調(diào)整和修改預定方按,使每一具 體實驗的目標多元化,即可使每一次實驗的目的在實驗中調(diào)整和增 加,從而提升工作效率和研究開發(fā)進度.(3)將不同時刻、不同組分的相對含量,整理成表格或曲線, 從數(shù)據(jù)表或曲線中觀察不同組分的數(shù)量,各組分在不同階段依不同條 件的變化趨

7、勢和變化率,從而找出宏觀動力學影響因素,并根據(jù)這些 因素去調(diào)整溫度、濃度因素,以提升選擇性.這里的定量并非真正的含量,只是各組分的相對值.5 .分階段研究反響過程和別離過程大多數(shù)人習慣于每次實驗局部都別離提純產(chǎn)品并計算收率.然 而,除非簡單的實驗外這是不科學的.(1)研究開發(fā)的初始階段,別離過程是不成熟的,很難估算分 離過程損失,這樣,所得產(chǎn)品不能代表反響收率.(2)實驗的最終結(jié)果是反響過程與別離過程的總結(jié)果,影響因 素太多,考察某一影響因素太難.(3) 一個實驗真正做到完成別離提純的程度很難,往往后處理 時間多于反響時間,假設(shè)每個實驗都做到提純別離,那么工作效率降低.(4)為降低費用,往往進

8、行微量制備,而微量制備的實驗幾乎 不能完成全過程.比方精儲,沒有一定數(shù)量就無法進行.(5)反響過程中直接取反響液進行中控分析最接近于反響過程的在線測試,最能反映出過程的實際狀態(tài),對于某一因素的變化的影 響也最敏感,應(yīng)用起來方便.(6)做好反響過程是別離過程研究的根底.副產(chǎn)物越少,那么分 離過程越簡單.總之,在研究開發(fā)的最初階段,應(yīng)先回避別離過程而僅研究反響 過程.可以在反響過程中得到一系列的色譜分析譜圖和定性分析結(jié) 果,根據(jù)原料、中間體、產(chǎn)品、副產(chǎn)品出峰的相對大小來初步定量, 根據(jù)不同反響溫度條件下不同組分的消漲來判斷活化能的相對大??； 根據(jù)副產(chǎn)物結(jié)構(gòu)機不同的加料方式引起的副產(chǎn)物的消漲來判斷活

9、性 組分的反響級數(shù)的相對上下.從理論到實踐實現(xiàn)了動力學所要求的溫 度效應(yīng)、濃度效應(yīng),再實現(xiàn)最大轉(zhuǎn)化率,最后研究別離過程.這是一 種循序漸進的、條理清楚的、理性的和簡單化的工藝優(yōu)化程序.6 .程序升溫法確定溫度范圍程序升溫法是另一種反響溫度的優(yōu)化方法. 其是在實驗的最初階 段采用的.一般采用微量制備,物料以滿足分析測試即可.為使放熱 反響的溫度可限制,反響物料不必成比例(一般使某一種原料微量)在跟蹤測試的根底上,采取程序升溫方法,往往一次實驗即可測 得反響所適合的溫度范圍,并可得到主反響與某一特定副反響活化能 的相對大小和確認反響溫度最正確限制條件.程序升溫過程如下圖.在Ti溫度下反響一段時間,

10、取樣a分析；假設(shè)未發(fā)生反響,那么升 溫至T2后反響一段時間后取樣b分析；假設(shè)發(fā)現(xiàn)反響已經(jīng)發(fā)生,但不 完全,那么此時應(yīng)鑒別發(fā)生的是否是主反響；假設(shè)在溫度T2下先發(fā)生的 是主反響,那么繼續(xù)取樣c分析；假設(shè)反響仍不完全,升溫至 T3后反響 一段時間取樣d分析；假設(shè)仍不完全那么升溫至T4,取樣e分析,直至反 應(yīng)結(jié)束.假設(shè)樣品d中無副產(chǎn)物,e中有副產(chǎn)物,那么主反響的活化能小于副 反響的活化能,反響溫度為 T4以下,再在T3上下選擇溫控范圍.假設(shè)樣品b中發(fā)生的是副反響,那么應(yīng)立即升溫,并適時補加原料, 邊升溫邊取樣f,g,h等,直至主反響發(fā)生.假設(shè)主反響在較高溫度時發(fā) 生了,說明主反響的活化能大于副反響的

11、活化能,反響應(yīng)避開較低溫 度段.此時的程序升溫過程應(yīng)在缺少易發(fā)生副反響的那種主原料下進 行,即預先加熱反響底物至一定溫度,再滴加未參加的原料,后滴加 的原料用溶劑稀釋效果更加.可見,一次程序升溫過程便可根本搞清主副反響活化能的相對大 小和反響溫度限制的大致范圍,取得了事半功倍的效果.在低溫有利于主反響的過程中, 隨著反響的進行,反響物的濃度 逐漸降低,反響速度逐漸減慢,為保持一定的反響速度和轉(zhuǎn)化率以保 證生產(chǎn)水平,就必須逐漸緩慢升溫以加速化學反響的進行,直至轉(zhuǎn)化率到達目標,這才實現(xiàn)最正確限制.7 .調(diào)節(jié)加料法滴加的作用：(1)對于放熱反響,可減慢反響速度,使溫度易于限制.(2)限制反響的選擇性

12、,對每種原料都應(yīng)采取是滴加還是一次性參加對反響選擇性影響的研究.如果滴加有利于選擇性,那么滴加時 間越慢越好.如不利于選擇性的提升,那么改為一次性的參加.溫度效應(yīng)、濃度效應(yīng)對反響選擇性的影響是個普遍存在的一般規(guī) 律,但在不同的具體實例中表達出特殊性,有時某一種效應(yīng)更重要, 而另一種效應(yīng)不顯著.因此必須具體問題具體分析,在普遍的理論原 那么指導下解決特殊的問題.7.動力學方法的工藝優(yōu)化次序(1)反響原料的選擇反響原料的選擇除了考慮廉價易得的主要因素外,另一個必須考慮的因素是副產(chǎn)物的形成,所用的原料應(yīng)該盡可能以不過多產(chǎn)生副反 應(yīng)為準,原料的活性應(yīng)該適當,活性高了相應(yīng)的副反響形成的速度也 就加大了,

13、原料的反響點位應(yīng)該盡可能少,以防進行主反響的同時進 行副反響.(2)溶劑的選擇：主要根據(jù)反響的性質(zhì)和類型來考慮：非質(zhì)子極性溶劑：乙睛、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、N,N-二甲基 乙酰胺、N 甲基毗咯烷酮；質(zhì)子極性溶劑：水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等；極性非常小的溶劑：石油醍、正己烷、乙酸乙酯、鹵代煌類、芳 香煌類等.(3)重復文獻條件,對反響產(chǎn)物定性分析.(4)變化反響溫度確認主副反響活化能的相對大小并確定溫度 限制曲線.(5)根據(jù)副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改變加料方式,以確定主副反響對某一組分的反響級數(shù)的相對大小并確定原料的加料方式. 此時反響選擇性 已達最正確.(6)選擇轉(zhuǎn)化率的上下.力求轉(zhuǎn)化完全或回收再用.此時反響 收率最正確.(7)選擇簡單的別離方式并使別離過程產(chǎn)物損失最小.此時優(yōu) 化的工藝大到了.(8)