面向21世紀(jì)的睡眠中藥藥物研發(fā)

1、面向21世紀(jì)的睡眠中藥藥物研發(fā)中醫(yī)睡眠醫(yī)學(xué)第一版首次將睡眠中藥進(jìn)行初步分類，將 睡眠中藥分為促睡眠藥、促覺醒藥、消夢藥、息鼾藥、強志藥、 止夜啼夜驚藥、止遺尿止遺精藥、安魂鎮(zhèn)魄藥，使人們對睡眠 的藥物有了更深一步的認(rèn)識。今天，隨看睡眠中草藥學(xué)的發(fā)展, 睡眠中藥的分類將更加系統(tǒng)、完善，必將為睡眠醫(yī)學(xué)的發(fā)展奠 定藥學(xué)基礎(chǔ)。任何新事物的發(fā)現(xiàn)都是有偶然的過程，人們對促眠藥物的 發(fā)現(xiàn)也是如此。人們在觀察動物行為時發(fā)現(xiàn)某些動物吃了某種 植物會引發(fā)睡眠,有些藥物會產(chǎn)生興奮,人們把這些現(xiàn)象記述 下來，通過臨床實踐應(yīng)用于失眠的患者。就如有神農(nóng)嘗百草， 才會有神農(nóng)本草經(jīng)。中醫(yī)許多藥物的療效是從人體實驗得來 的，這

2、一點與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有著明顯的不同。其實，首先提出中藥 消夢作用的書籍并不是醫(yī)書，而首次將中藥消夢作用記錄到醫(yī) 書中的是神農(nóng)本草經(jīng),在書中詳細(xì)闡述治療失眠藥物的是 梁陶弘景的名醫(yī)別錄。此后，在歷代的本草書中治療失眠的 藥物才陸續(xù)提及。中藥的配伍，最早有伊尹制湯劑，才有后世 復(fù)方的出現(xiàn),由自然的配伍，再到中醫(yī)理論指導(dǎo)下的靈活配伍, 臨床配伍的實踐,中藥配伍的發(fā)展不斷豐富著中醫(yī)治療方劑。當(dāng)然，中國古人并沒有刻意追求人體實驗，而是在醫(yī)療實 踐中不自覺地進(jìn)行，從實踐中積累關(guān)于中藥配伍以后產(chǎn)生的各 種結(jié)果，并把這些結(jié)果記錄下來，不斷地提煉并加以傳承,在 傳承過程中因人不同就會出現(xiàn)不同的結(jié)果。如,葉天士景岳全

3、書發(fā)揮中對失眠的見解與張景岳景岳全書的有些觀點是不 同的，當(dāng)然用藥也不同。藥物促眠作用的發(fā)現(xiàn)/除了不同時代醫(yī)者之間的傳承外， 還有賴于技術(shù)的進(jìn)步。如，最初的酸棗仁可能是從用酸棗開始 的，以后在臨床實踐過程中發(fā)現(xiàn)酸棗仁的效果比酸棗肉要好z 逐漸又發(fā)現(xiàn)炒熟以后作用才會發(fā)揮到最佳。但為什么炒熟就能 發(fā)揮作用呢？古人沒有解釋。我們可以從種子的休眠特點上找 到答案，保持種子中休眠物質(zhì)而減少覺醒物質(zhì)的方法，就是用 炒法，所以現(xiàn)代中醫(yī)應(yīng)用酸棗仁助眠時多用炒棗仁。而現(xiàn)代人 通過PSG檢測技術(shù)發(fā)現(xiàn):酸棗仁對于睡眠的影響主要是延長睡 眠時間，而對促進(jìn)睡眠影響不大,這在許多中藥藥理學(xué)的著作 中已經(jīng)有所論述。同時人們

4、也發(fā)現(xiàn)在酸棗仁湯加入適量的茯苓, 可以使酸棗仁更好地發(fā)揮作用。原因在于茯苓可以減輕因大量 服用酸棗仁后引起的浮腫現(xiàn)象，可見古人的配伍應(yīng)用是很有道 理的。1睡眠醫(yī)學(xué)發(fā)展伴隨睡眠藥物新理念的改變近現(xiàn)代神經(jīng)藥理學(xué)的發(fā)展模式及方法，為中醫(yī)睡眠藥物的 研發(fā)，提供了新的思路，特別是睡眠藥物動物模型的研制,為 進(jìn)一步驗證中藥睡眠藥物的療效提供了新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。1.1民間方藥收集、整理研究通過整理古今文獻(xiàn),整理各 個省市自治區(qū)所產(chǎn)中藥的作用分析，發(fā)現(xiàn)新的促進(jìn)睡眠和維持 覺醒的方藥,這在清代已有先列，如趙學(xué)敏串雅中從民間搜 集治療老年失眠的處方是六味地堇丸加味。1.2古代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)輯述從古代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)輯述出，睡眠覺

5、 醒有作用的藥物和方劑按照現(xiàn)代臨床研究的要求，進(jìn)行臨床再 驗證。這方面的工作，已經(jīng)有人做部分研究，但還是不夠,畢 竟人們對睡眠的認(rèn)識還不夠深刻，需要反復(fù)地進(jìn)行學(xué)習(xí)。1.3現(xiàn)代中醫(yī)專家臨床常用處方的再驗證研究很多名家都 創(chuàng)造了自己治療睡眠障礙的經(jīng)典處方，可以依照中醫(yī)傳承的方 法進(jìn)行統(tǒng)計分析。然后，通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，找出最佳組合， 進(jìn)而研發(fā)新的藥物。2傳統(tǒng)經(jīng)典處方與新藥研究2.1傳統(tǒng)的中醫(yī)治療睡眠障礙處方，將得到進(jìn)一步重視系 統(tǒng)研究睡眠中藥的文獻(xiàn)，特別是本書中的一些研究成果，會得 到很多的中藥藥理學(xué)家重視。國家已經(jīng)公布了關(guān)于經(jīng)典處方基 礎(chǔ)與臨床路徑的相關(guān)內(nèi)容C2.2傳統(tǒng)的睡眠中藥包括植物藥、動物藥

6、、礦物藥,而礦 物藥常是中醫(yī)臨床處方中的必備藥物，如龍骨、牡蠣、紫貝齒、 石決明等，我們在臨床實踐中將礦物藥物研粉與含有淀粉類的 中藥一起使用,這樣就提高了臨床療效。這一靈感來自化學(xué)藥 用環(huán)糊精包裹而產(chǎn)生的效果。2.3傳統(tǒng)中醫(yī)方劑其中睡眠覺醒有作用的藥物組合對藥 （藥對）對睡眠與覺醒的研究，將是研究的一種側(cè)重點。2種中 藥單獨使用并不對睡眠產(chǎn)生作用,而配合以后則對睡眠產(chǎn)生影 響。以交泰丸為例，堇連對睡眠沒有直接作用，肉桂對神經(jīng)系 統(tǒng)有一定的興奮作用，黃連與肉桂按照6 : 1比例使用則對睡眠有良好的作用。2.4以治療為目的的睡眠神經(jīng)藥理學(xué)研究此類研究將進(jìn)一 步分析睡眠中藥對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用。藥

7、物治療的目的就是 調(diào)整神經(jīng)功能的異常，抑制神經(jīng)系統(tǒng)的過度興奮，或激活活動 能力低下的神經(jīng)。對于藥物化學(xué)家來說，最簡單的方法是調(diào)節(jié) 酶（一直酶的生合成和生降解）、受體（用合成的內(nèi)源性神經(jīng) 遞質(zhì)類似物激活或者阻斷受體）和轉(zhuǎn)運系統(tǒng)（用結(jié)構(gòu)相似物質(zhì) 抑制神經(jīng)遞質(zhì)的再攝?。┑乃健Ｓ捎谶@些系統(tǒng)被進(jìn)行過充分 研究，而且大多數(shù)初步實驗是在體外進(jìn)行的。因此，可以對大 量化合物進(jìn)行評價，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新藥開發(fā)也就相對比較容 易。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研究的難點在于藥代動力學(xué)方面，也就 是說一個理想的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物要達(dá)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，必須 通過血腦屏障（Blood-brain Barrier , BBB ） 0另一方

8、面，還要 防止藥物過早地被代謝降解，而且藥物還應(yīng)該是不易被分布末 梢作用的部位。而中藥與西藥有著明顯的不同，中藥對睡眠的 作用是調(diào)節(jié)睡眠促進(jìn)睡眠節(jié)律的恢復(fù)。那么，中藥中的何種成分，又通過何種途徑進(jìn)入大腦,尚不明確。中藥究竟如何起 效,還有很多問題有待解決。2.5量效關(guān)系研究 量-效關(guān)系研究將藥物應(yīng)用于整體動物 或人體時，藥物劑量與效應(yīng)強度之間并不一定是單一的關(guān)系， 劑量效應(yīng)曲線可以是直線形的，也可以是向上或向下凹的曲線, 或者S形的曲線。另外，同一群體使用相同劑量的同一藥物, 不同個體之間的反應(yīng)強度也不同，即在所有動物或患者中，產(chǎn) 生的藥效絕對不會完全一致的，或者說，要使所有個體都產(chǎn)生 指定強

9、度的藥效,需要有一個劑量范圍。同一組個體應(yīng)用相同 劑量的藥物，可以產(chǎn)生不同強度的效果。這樣就可以確定藥物 在每一個體產(chǎn)生一定藥效所需要的劑量，即產(chǎn)生一定強度藥效 的個體有效劑量（例如給動物注射一種催眠藥，出現(xiàn)或不出現(xiàn) 睡眠），產(chǎn)生一定藥效的個體百分比對log （劑量）（mg/kg ） 作用，得到S形的量效曲線能引起5096個體出現(xiàn)一走強度的藥效 被稱為半數(shù)有效量。中藥的臨床療效有量-效關(guān)系，處方的主要 藥物隨著劑量的增大，而顯示出良好的效果。只要處方配伍合 理,君臣佐使符合堇帝內(nèi)經(jīng)的要求，就會隨著劑量的增加而 顯示明顯的效果。但有效成分往往是某個主要成分比較強的中藥。2.6代藥物的研究筆者從1

10、994年開始探討安眠藥物的替代治療，逐步形成了抗組胺類藥物替代、維生素C和維生素B6 替代、使用戒毒方藥的替代、針刺替代和他人使用的心理替代 治療相結(jié)合，替代治療取得了良好療效。而中藥抗過敏藥物， 大多數(shù)是清熱祛濕藥物，說明清熱祛濕類中藥中含有可以助眠 的物質(zhì)。3未來睡眠中藥發(fā)展展望21世紀(jì)后的睡眠中藥學(xué),在借鑒現(xiàn)代神經(jīng)藥理學(xué)研究成果 的基礎(chǔ)，將會有更多的人從中藥中尋找可以促進(jìn)睡眠和維持覺 醒的藥物。3.1依靠互聯(lián)網(wǎng)+大數(shù)據(jù)的睡眠藥物研究 我們研究目前已 經(jīng)有了初步的結(jié)果，今后傳統(tǒng)用藥與現(xiàn)代研究可相互參考。在 劉保延研究員多項自然科學(xué)基金的支持下，通過基于真實世界 研究的系統(tǒng)總結(jié)名老中醫(yī)治療失

11、眠癥的經(jīng)驗，結(jié)合劉艷驕所承 擔(dān)國家973課題分課題中關(guān)于醫(yī)案方面的思維研究,站在睡眠 醫(yī)學(xué)的角度，對中醫(yī)治療障礙的藥物進(jìn)行了重新梳理，總結(jié)出 了促覺醒中藥和促進(jìn)睡眠的中藥，以及在某些經(jīng)典醫(yī)案中對情 緒的調(diào)節(jié)作用，創(chuàng)造性運用香花類藥物診治抑郁癥所伴隨的失 眠;從而提高了臨床療效C3.2個體化與智能化的治療我們在尊重個體化治療的基礎(chǔ) 上z充分運用智能化手段，開展了 CPC的臨床初步研究，并與 PSG的檢查結(jié)果進(jìn)行對照，發(fā)現(xiàn)了各自的不足,也為進(jìn)一步運 用CPC技術(shù)創(chuàng)造了條件。如何更加體現(xiàn)個體化，除了對基因特 征的研究外，還需要從藥物靶入手，找到藥物效應(yīng)產(chǎn)生的機(jī)制, 并將積累的數(shù)據(jù)/進(jìn)行智能化分析，找

12、出睡眠中藥的新的復(fù)方, 進(jìn)而再經(jīng)過臨床反復(fù)驗證，以便得以推廣。3.3名老中醫(yī)經(jīng)驗傳承基礎(chǔ)上的計算機(jī)輔助篩選藥物研究以現(xiàn)有的水平研發(fā)名中醫(yī)的經(jīng)驗，可以更好地減少研究的彎顯 而藥物效果的測定與表示，則是隨著技術(shù)的發(fā)展而改變，計算 機(jī)輔助篩選和設(shè)計睡眠藥物就成為一種可能。3.4網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中國已經(jīng)建成中藥化學(xué)成分的數(shù)據(jù)庫,睡 眠中藥臨床網(wǎng)絡(luò)監(jiān)測與分析研究已經(jīng)具備初步的基礎(chǔ)。關(guān)鍵問 題是從受體考慮/還是從配體考慮。睡眠藥物大多數(shù)是配體z 就是與受體結(jié)合的外源性睡眠物質(zhì)。3.5定性與定量關(guān)系的藥物構(gòu)效研究 睡眠中藥中的主要藥 物的劑量大小直接影響臨床效果，也與人的體質(zhì)特點有關(guān)。所 以，要根據(jù)人的體質(zhì)特征，

13、研究適合不同人群體質(zhì)的基本使用 量”這樣才能使定性與定量研究更加完美。3.6中藥種質(zhì)資源數(shù)據(jù)庫該數(shù)據(jù)庫正在建設(shè)中，是否將睡 眠中藥進(jìn)行單列是藥物學(xué)家的事情，但保留不同地區(qū)的同一種 藥物，如酸棗仁的品種繁多，研究那一個品種酸棗仁所含促進(jìn) 睡眠的物質(zhì)更多,則是未來需要解決的問題。3.7基于神經(jīng)藥理學(xué)研究的睡眠中藥研究人們已經(jīng)清楚地 知道礦物藥主要是礦物質(zhì)（如鈣、鎂、磷、鈉、鐵等微量元 素），如何把睡眠中藥中的這些物質(zhì)，通過與動物藥中的性激 素（鹿茸、蜂王漿）,維生素A和維生素E （深海魚油）等物質(zhì) 的有機(jī)結(jié)合，發(fā)現(xiàn)并合成更為簡單的類似物，再與植物中的特 定物質(zhì)的有機(jī)結(jié)合,形成新的不良反應(yīng)較小的睡眠

14、藥物。3.8中藥化合物數(shù)據(jù)庫中的篩選運用計算機(jī)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù), 通過對以往睡眠中藥的篩選，也許能夠發(fā)現(xiàn)某些先導(dǎo)化合物, 以最快的方法尋找中藥中的睡眠物質(zhì)，更好地解決人類健康問 題。這些方法似乎不符合中醫(yī)的常規(guī)，但也許對人類睡眠的研 究更有用。有人已經(jīng)提出了化學(xué)信息學(xué)在藥物研發(fā)中的作用， 并提出了藥物發(fā)現(xiàn)的過程:1 ）靶標(biāo)識別；2 ）靶標(biāo)驗證；3）發(fā) 現(xiàn)先導(dǎo)化合物（包括設(shè)計和合成化合物庫,還有化合物庫的檢 索）；4）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（適當(dāng)?shù)乃幋鷦恿W(xué)性質(zhì)）；5 ） 臨床前研究；6 ）臨床研究；7 ） FDA批準(zhǔn)。3.9針對特定病因或睡眠物質(zhì)缺乏所研制的睡眠藥物臨床 實踐中發(fā)現(xiàn)z很多個失冃民患者存在

15、5HT降低的情況,可以針對 這種情況選擇那些含有5-HT的藥物,通過胃腸的吸收、增效, 進(jìn)而更好地對抗失眠。3.10基于臨床經(jīng)驗與中藥藥理學(xué)研究成果的睡眠藥物發(fā)現(xiàn) 從20世紀(jì)初期到現(xiàn)在，中藥藥理學(xué)的研究方向就是從傳統(tǒng)中藥 中發(fā)現(xiàn)某個有效成分的藥物研究而來，其結(jié)果就是某種有效成 分清楚，臨床有效，逐漸成為化學(xué)藥物的一部分。但隨之而來 的，就是中藥中的提取物在臨床應(yīng)用中也出現(xiàn)很多的藥物不良 反應(yīng)，使中藥成為被攻擊的對象。這種研究方法，完全背離了 中醫(yī)的本意，而最終睡眠中成藥的發(fā)現(xiàn)，仍然是基于臨床真實 世界研究方法,探尋無或少不良反應(yīng)的中藥復(fù)方。雖然我們不是研究藥物的，但是我們所提出的觀點，只要 是合理的，符合中藥發(fā)展規(guī)律的，終會被后人采用。與此同時, 保護(hù)好我國中藥種質(zhì)基因也是非常重要的。步入創(chuàng)新時代，睡 眠中藥藥理研究進(jìn)入