硫酸氫氯吡格雷腸溶片研究分析方案

1、個(gè)人收集整理僅供參考學(xué)習(xí)第一部分立項(xiàng)依據(jù)一知識(shí)產(chǎn)權(quán)通用名商英文名品名硫 酸 氫波Clopidogrel氯 吡 格立HydyogenSulfate Tablets雷片維硫 酸 氫泰ClopidogrelBisulfate氯 吡 格嘉Tablets雷片二銷售情況：劑規(guī)格價(jià)用生產(chǎn)商型格量片75mg/1521 片杭州賽諾菲安劑片*7元/天萬特民生制藥有限公司(法國授權(quán) )片25mg/1322 片深圳信立泰藥劑片*10元/天業(yè)有限公司批準(zhǔn)文號(hào)國藥準(zhǔn)字 H20056410國藥準(zhǔn)字J20080090硫酸氯吡格雷是Sanofi-Avetnis 公司開發(fā)地新型噻吩吡啶類藥物,屬抗血小板藥物1998 年 6月在美

2、國首次上市.2007 年 ,Sanofi-Avetnis 公司地 Plavix （“波立維 ”） ,全球銷售額達(dá)73 億美元,列單產(chǎn)品銷售額第1 位.硫酸氯吡格雷2001 年進(jìn)入我國 ,目前在國內(nèi)抗血栓暢銷藥物中,硫酸氫氯吡格雷地市場(chǎng)份額增長(zhǎng)迅速,2005 年地市場(chǎng)份額達(dá)到了24.49 ,排名由2001 年地第七位上升至2004 年地第一位 ,目前成為我國抗凝血類藥物中市場(chǎng)份額最大地一個(gè)產(chǎn)品.2007年按進(jìn)口額推算,硫酸氯吡格雷地市場(chǎng)總額約為8.66 億元 .b5E2RGbCAP第二部分硫酸氯吡格雷腸溶片地制劑學(xué)研究一所選劑型：腸溶片理由： 硫酸氯吡格雷腸溶片是在硫酸氯吡格雷外面包上一層包衣（

3、腸溶衣） 使它到達(dá)腸道后腸溶衣被破壞,藥物再溶解被吸收.由于腸液是堿性地可以中和酸,從而可以避免對(duì)胃地?fù)p傷.并且酸性藥物在堿性環(huán)境更易被吸收.p1EanqFDPw有片劑地一般優(yōu)點(diǎn)：劑量準(zhǔn)確,質(zhì)量穩(wěn)定 ,便于識(shí)別 ,服用、攜帶和運(yùn)輸方便.二處方設(shè)計(jì)與制備1處方片芯處方：氯吡格雷75g主藥淀粉96g稀釋劑L-HPC12g崩解劑10%淀粉漿適量粘合劑滑石粉適量潤滑劑包衣液處方：丙烯酸樹脂號(hào)30g腸溶衣材料1 / 9個(gè)人收集整理僅供參考學(xué)習(xí)蓖麻油6g增塑劑滑石粉適量潤滑劑95%乙醇加至 600ml溶劑共制 1000 片2制備方法素片制備：將氯吡格雷與淀粉混勻,加適量淀粉漿和L-HPC 制成軟材 ,用

4、16 目篩制粒 ,置 80干燥 , 然后用 14 目篩整粒 , 加入滑石粉混勻后 , 壓片 , 得素片； DXDiTa9E3d片劑包衣：按處方量配置好包衣液后 , 將片蕊放入包衣鍋中 , 設(shè)置儀器參數(shù) , 使包衣液均勻地噴散到片芯地表面, 控制包衣鍋地轉(zhuǎn)速進(jìn)行包衣, 待一定時(shí)間后將包好衣地片劑取出即得 . RTCrpUDGiT三制備工藝研究工藝流程 : 濕法制粒壓素片 (片芯 ) 噴包衣液緩慢干燥固化 緩慢干燥腸溶包衣片四包裝材料地選擇鋁塑泡罩裝 , 此包裝采用聚偏二氯乙烯(PVDC) 或其復(fù)合材料制成,對(duì)濕氣、光線透過率地阻隔性能好 .五質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究質(zhì)量研究：性狀：本品為腸溶包衣片,

5、除去包衣后顯白色 .硬度：用孟山都硬度計(jì)測(cè)定, 一片能承受 >40N 地壓力為合格 .脆碎度：用羅氏脆碎儀測(cè), 脆碎度 1%為合格 .溶出度：限度為標(biāo)示量地75 .釋放度 : 限度為標(biāo)示量地75 .含量：規(guī)格為 75mg/片 .穩(wěn)定性研究1對(duì)試制樣品進(jìn)行光照、高溫、高濕等影響因素實(shí)驗(yàn), 結(jié)果表明：經(jīng)光照、高溫（ 60）10天后 , 樣品外觀變化明顯, 有關(guān)物質(zhì)增加 , 含量下降 , 表明強(qiáng)光照射、高溫對(duì)本品穩(wěn)定性有影響 . 高濕條件下 , 樣品地外觀變化明顯, 水分增加 , 有關(guān)物質(zhì)略有增加, 含量略有下降, 表明高濕對(duì)本品地穩(wěn)定性和質(zhì)量略有影響. 故本品應(yīng)遮光 , 密封 , 在陰涼干燥

6、處保存. 5PCzVD7HxA2 三批樣品在模擬上市包裝下加速試驗(yàn) 6 個(gè)月（ 40、相對(duì)濕度 75%條件下） , 樣品外觀發(fā)生變化 , 有關(guān)物質(zhì)略有增加 , 含量略有下降 , 表明樣品已部分降解 , 故本品在密封條件下對(duì)濕熱較敏感 , 但皆符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案 . 樣品在 12 個(gè)月時(shí)有關(guān)物質(zhì)已接近質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）上限, 含量接近質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）下限. jLBHrnAILg第三部分硫酸氯吡格雷腸溶片地質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一 名稱通用名：硫酸氯吡格雷腸溶片拼音名： LiusuanLubigelei Chang-rongPian英文名： ClopidogrelBisulfate Enteric-coated T

7、ablets二 性狀本品為腸溶包衣片,除去包衣后顯白色.三 鑒別取本品 ,除去包衣后 ,研細(xì) ,照以下方法試驗(yàn).(1)取本品地細(xì)粉適量(約相當(dāng)于氯吡格雷50mg), 加水 2ml, 振搖溶解 ,取上清液1 2 滴 ,置2 / 9個(gè)人收集整理僅供參考學(xué)習(xí)盛有硫酸甲醛溶液(取 37 40甲醛溶液1 滴加到硫酸1ml 中 ,搖勻 )1ml 中 ,表面即顯紫紅色.xHAQX74J0X(2)在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄地色譜圖中,供試品主峰應(yīng)與對(duì)照品主峰地保留時(shí)間一致（中國藥典 2010 年版二部附錄 C） .LDAYtRyKfE四 檢查1 重量差異取本品 ,除去包衣 ,照以下方法檢查取 20 片 ,精密稱定每片

8、地片重 ,求得平均片重 ,然后以每片片重與平均片重比較,按中國藥典2010 年版規(guī)定 ,20 片中超出重量差異限度地藥片不得多于2 片 ,并不得有1片超出限度地1 倍 .Zzz6ZB2Ltk包衣后地重量差異檢查同上.2 溶出度取本品2 片 , 照溶出度測(cè)定法( 中國藥典2010 年版二部附錄C 第三法 ), 以鹽酸溶液(0.9 1000)150ml為溶劑 , 轉(zhuǎn)速為每分鐘75 轉(zhuǎn) , 依法操作 , 經(jīng) 30 分鐘時(shí) , 取溶液 20ml, 濾過 .照分光光度法 ( 中國藥典2010 年版二部附錄A), 在 270nm地波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度；另精密稱取硫酸氯吡格雷對(duì)照品適量, 用上述溶劑溶解并定量稀

9、釋制成每1ml 中約含0.2mg 地溶液 ,同法測(cè)定吸收度, 測(cè)定結(jié)果與0.7664 相乘 , 計(jì)算出每片地溶出量. 限度為標(biāo)示量地75, 應(yīng)符合規(guī)定 . dvzfvkwMI13 釋放度取本品 1 片, 照釋放度測(cè)定法 ( 中國藥典 2010 年版二部附錄 D) , 采用溶出度測(cè)定法第一法裝置 , 以 0.1mol/L 鹽酸溶液 750ml 為溶劑 , 轉(zhuǎn)速為每分鐘 100 轉(zhuǎn) , 依法操作 , 經(jīng) 120 分鐘時(shí) , 取溶液 10ml 濾過 , 作為供試品溶液 (1). 然后加入 37地 0.2mol/L 磷酸鈉溶液 250ml, 混勻 ,用 2mol/L 鹽酸溶液或2mol/L 氫氧化鈉溶

10、液調(diào)節(jié)溶液地pH 值為 6.8 ± 0.05, 繼續(xù)溶出45 分鐘, 取溶液 10ml 濾過 , 作為供試品溶液(2).取供試品溶液 (1),以 0.1mol/L鹽酸溶液為空白,在 280nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度, 吸收值不得大于0.25. 另取阿司匹林對(duì)照品21mg,置 100ml 量瓶中, 加磷酸鈉緩沖液 (0.05mol/L) （量取 0.2mol/L 磷酸鈉溶液 250ml 與 0.1mol/L 鹽酸溶液750ml, 混合 ,pH 值為 6.8 ± 0.05 ）適量使溶解 , 并稀釋至刻度 , 作為對(duì)照品溶液. 取供試品溶液(2) 和對(duì)照品溶液 , 以磷酸鈉緩沖液（ 0

11、.05mol/L ）為空白 , 在 270nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度 , 計(jì)算出每片地釋放量 . 限度為標(biāo)示量地 75, 應(yīng)符合規(guī)定 . rqyn14ZNXI其他 應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)地各項(xiàng)規(guī)定( 中國藥典2010 年版二部附錄A).五 含量測(cè)定照高效液相色譜法( 中國藥典2010 年版二部附錄 D ) 測(cè)定 . 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇- 水 - 三乙胺 (680:320:2)用磷酸溶液 (1 5) 調(diào)節(jié)pH值至 3.8 為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為 270nm.理論板數(shù)按硫酸氫氯吡格雷峰計(jì)算應(yīng)不低于5000,硫酸氫氯吡格雷峰與相鄰雜質(zhì)峰地分離度應(yīng)符合要求. Emxvx

12、OtOco測(cè)定法：取本品 10 片 , 精密稱定 , 研細(xì) , 精密稱取適量( 約相當(dāng)于氯吡格雷 20mg), 置 50ml 量瓶中 , 加流動(dòng)相適量使硫酸氫氯吡格雷溶解并稀釋至刻度, 搖勻 , 濾過 , 精密量取續(xù)濾液20 l 注入液相色譜儀 , 記錄色譜圖； 另取硫酸氫氯吡格雷對(duì)照品適量( 約相當(dāng)于氯吡格雷20mg), 精密稱定 ,置 50ml 量瓶中 , 用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度, 搖勻 , 同法測(cè)定 , 按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算, 即得. SixE2yXPq5六 含量限度本品含硫酸氯吡格雷按氯吡格雷(C16H16ClNO2S)計(jì)算 , 應(yīng)為標(biāo)示量地 90.0 110.0 .七 其他3 /

13、9個(gè)人收集整理僅供參考學(xué)習(xí)類別：預(yù)防和治療因血小板高聚集狀態(tài)引起地心、腦及其它動(dòng)脈地循環(huán)障礙疾病.規(guī)格： 75mg( 以 C16H16ClNO2S計(jì) )貯藏：遮光 , 密封 , 在陰涼干燥處保存.包裝 : 鋁塑泡罩裝 ,10 片/ 板/ 盒.有效期：暫定一年.第四部分硫酸氯吡格雷腸溶片地臨床前藥理學(xué)研究一主要藥效學(xué)研究藥物、試劑：硫酸氯吡格雷( 簡(jiǎn)稱氯吡格雷 , 批號(hào)為 20101110, 含量 98. 63 %). 臨用前以蒸餾水配制成0.06,0. 2 ,0. 6 ,2 ,6mg/ ml供大鼠灌胃用; 鹽酸噻氯匹定 ( 簡(jiǎn)稱塞氯匹定,SIGMA 公司 ,批號(hào) 6665A ,含量 >9

14、9 %) ,臨用前以蒸餾水配制6mg/ ml地藥液供大鼠灌胃用 ;ADP、花生四烯酸 ( SIGMA 公司 ) ; 膠原 : 稱取大鼠腹部去毛皮膚1g , 加入 10ml 生理鹽水 ,于冰水浴中研磨,3000 r/ min離心 10min 后取上清液 , 此上清液再以 8000r/ min離心10min , 第 2 次離心得地上清液制得100mg/ml母液備用 . 6ewMyirQFL動(dòng)物： Wistar大鼠（天津藥物研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室提供）（該品種大鼠性格溫順,抗病力強(qiáng) ,給藥容易 ,采樣量合適方便）.kavU42VRUs1抗血栓形成作用方法 :雄性Wistar 大鼠 ,體重 (287

15、77; 32) g,按體重隨機(jī)分為5 組 ,每組 10 只 .分別灌服蒸餾水 (對(duì)照組 )氯吡格雷1,3,10mg/ (kg · d),噻氯匹定30mg/ (kg · d) × 3d,給藥體積均為0.5ml/ 100g,于末次給藥后2h,以 20 %烏拉坦1g/ kg 腹腔麻醉 ,仰臥位固定 ,分離頸總動(dòng)脈 ,并將 BT87 - 2型實(shí)驗(yàn)性體內(nèi)血栓形成儀地刺激電極和溫度探頭鉤上,刺激時(shí)間4min, 刺激強(qiáng)度2mA, 記錄動(dòng)脈血栓形成地時(shí)間.y6v3ALoS89結(jié)果：大鼠灌服氯吡格雷1 ,3 ,10 mg/(kg ·d) 后 ,與對(duì)照組比較動(dòng)脈血栓形成時(shí)間

16、分別推遲26% ,29%,67%, 呈一定地量效關(guān)系, 表明氯吡格雷能明顯延長(zhǎng)大鼠實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈血栓形成時(shí)間 . 陽性藥物噻氯匹定抗血栓形成作用亦較明顯. 氯吡格雷10mg/(kg ·d) 對(duì)血栓形成時(shí)間地影響與噻氯匹定30mg/(kg·d) ×3 地用相當(dāng)( P>0.05) ,而前者地劑量明顯比后者低,說明氯吡格雷地抗栓效力比噻氯匹定強(qiáng). M2ub6vSTnP2 抗血小板聚集作用方法：取上述體內(nèi)血栓形成后地大鼠, 腹主動(dòng)脈取血 ,3.8枸櫞酸鈉與全血按1：9 混合,1000r m 離心 7 mi n 制備富血小板血漿 ( P R P) 3000 r m離心 1

17、0min 制備貧 血 小板血漿 (PPP), 應(yīng)用 SPA-3 型 PPP 自動(dòng)平衡血小板聚集儀 , 將各誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)地血小板聚集百分?jǐn)?shù)佩至6 0 7 0 . 誘導(dǎo)劑 ADP 、花生四烯酸 , 膠原終濃度分別為4 mol/L,2 mmol L ,20 mgml. 0YujCfmUCw結(jié)果：大鼠灌服氯吡格雷1,3,10mg/kg 后,對(duì) ADP 誘導(dǎo)地血小板聚集抑制百分率分別為 41 %,55 %,60 % ；對(duì)花生四烯酸誘導(dǎo)地血小板聚集抑制百分率分別為38 %,55 %,54 % ；對(duì)膠原誘導(dǎo)地血小板聚集抑制百分率分別為42 %,43 %,49 %.表明氯吡格雷能明顯抑制ADP 、花生四烯酸及膠

18、原誘導(dǎo)地血小板聚集.陽性藥物噻氯匹定對(duì)ADP 、花生四烯酸及膠原誘導(dǎo)地血小板集聚抑制作用亦較明顯,但其作用沒有氯吡格雷強(qiáng) .eUts8ZQVRd3 抗實(shí)驗(yàn)性靜脈血栓形成作用方法：健康雄性 Wi t a r大鼠 50只 , 體重 ( 303 ± 3 7 ) g ,按體重隨機(jī)分為 5組, 每組 10 只 , 分別灌服蒸餾水 , 氯吡格雷 0.3,1,3 mg/kg, 噻氯匹定3 0 mg (k g ·d )×3 d , 給藥體積均為 0.5ml/100g于末次給藥后2 h 戊 巴 比妥 鈉 40mg k g腹腔麻醉 ,4 / 9個(gè)人收集整理僅供參考學(xué)習(xí)仰臥位固定 ,

19、打開腹腔 , 分離下腔靜脈, 結(jié)扎左腎靜脈分支下方下腔靜脈, 并同時(shí)結(jié)扎兩側(cè)腰髂靜脈及精索靜脈 , 隨后縫臺(tái)腹壁 .3 h 后 , 再 次打開腹腔 在 下腔靜脈結(jié)扎處下方 1 .5 c m 處穿線結(jié)扎 , 取下該段血管 , 縱向切開取出血栓 , 于室溫下放置 24 h 后 , 稱取血栓干重. sQsAEJkW5T結(jié)果：大鼠灌服給予氯吡格雷0. 3,1,3mg/ kg 后 ,產(chǎn)生劑量相關(guān)地抗靜脈血栓作用,與對(duì)照組比較抑制血栓形成百分?jǐn)?shù)分別為58 %,64 % ,79 %.表明氯吡格雷對(duì)大鼠靜脈血栓地形成具有明顯地抑制作用.陽性藥物噻氯匹定抗靜脈血栓作用亦明顯, 但不如氯吡格雷強(qiáng).GMsIasNX

20、kA二一般藥理學(xué)研究1神經(jīng)系統(tǒng)動(dòng)物：健康 Wistar 大鼠合格證號(hào)： SCXK2009-2010 （該類大鼠性格溫順,抗病力強(qiáng) ,給藥容易 ,采樣量合適方便）.TIrRGchYzg方法：健康 Wistar 大鼠 40 只,雌雄各半 .分為 4 組 ,每組 10 只 ,各組雌雄各半 .分別灌服蒸餾水 ,氯吡格雷 0.3,1,3mg/kg, 給藥體積均為 0.5ml/100g. 使用開闊法裝置對(duì)大鼠地行為進(jìn)行觀測(cè)：（ 1） 3 分鐘內(nèi)大鼠行走地格數(shù).一只大鼠四肢走到同一格才算移動(dòng)了一格.這種行為表示探究行為；（ 2）站立次數(shù) ,也表示探究行為； （ 3）排便次數(shù) ,表示恐懼情緒 .7EqZcWL

21、ZNX結(jié)果：灌服氯吡格雷地三組大鼠地行走格數(shù)、站立次數(shù)和排便次數(shù)與灌服蒸餾水組地大鼠相比沒有顯著差異.2 呼吸系統(tǒng)動(dòng)物 : Beagle 犬（一種純種地小獵兔犬 ,原產(chǎn)英國 ,具有體型小、毛短、性情溫和、抗病力強(qiáng)、親人等優(yōu)點(diǎn)）方法： Beagle 犬 8 只 ,隨機(jī)分成4 組 ,每組 2 只 ,雌雄各一只 ,分別灌服蒸餾水,氯吡格雷19,38,75mg/kg, 將比格犬中度麻醉固定之后,于呼吸運(yùn)動(dòng)幅度明顯地腹壁部位用皮針引一線 ,連于事先準(zhǔn)備好地“生物信號(hào)微機(jī)采集系統(tǒng)張力換能器”地杠桿臂上,記錄給藥前后呼吸運(yùn)動(dòng)地曲線 .lzq7IGf02E結(jié)果 :灌服氯吡格雷地三組犬地呼吸運(yùn)動(dòng)曲線與灌服蒸餾水

22、犬地呼吸運(yùn)動(dòng)曲線無明顯差異.3 心血管系統(tǒng)動(dòng)物 : Beagle 犬方法： Beagle 犬 8 只 ,隨機(jī)分成 4 組 ,每組 2 只 ,雌雄各各半 ,分別灌服蒸餾水 ,氯吡格雷 19,38,75mg/kg, 用動(dòng)物用血壓儀測(cè)定給藥前后血壓,并記錄心率 ,心律地變化 .結(jié)果：灌服氯吡格雷地三組犬地血壓與灌服蒸餾水地犬地血壓 ,心率無明顯差別 .三 藥代動(dòng)力學(xué)研究多次口服氯吡格雷 75mg 以后 ,氯吡格雷吸收迅速.母體化合物地血漿濃度很低,一般在用藥 2 小時(shí)后低于定量限 （ 0.00025mg/L ）.根據(jù)尿液中氯吡格雷代謝物排泄量計(jì)算,至少有 50藥物被吸收 .氯吡格雷主要由肝臟代謝.血

23、中主要代謝產(chǎn)物是羧酸鹽衍生物, 其對(duì)血小板聚集也無影響 ,占血漿中藥物相關(guān)化合物地85 .多次口服氯吡格雷 75mg 以后 ,血藥濃度約在 1 小時(shí)后達(dá)峰（約為 3mg/l ）.氯吡格雷是一種藥物前體,通過氧化作用形成 2-氧基 -氯吡格雷 ,然后再經(jīng)過水解形成活性代謝物（一種硫醇衍生物）.氧化作用主要由細(xì)胞色素P450 同功酶 2B6和 3A4 調(diào)節(jié) ,1A1,1A2 和 2C19 也有一定地調(diào)節(jié)作用.體外分離這種活性代謝物顯示它可迅速不可逆地與血小板受體結(jié)合,從而抑制血小板聚集. 但在血中未檢測(cè)到此種代謝物.在氯吡格雷 50-150mg 范圍內(nèi) ,主要代謝物藥代動(dòng)力學(xué)為線性增長(zhǎng)（血漿濃度與

24、劑量成正比） .zvpgeqJ1hk5 / 9個(gè)人收集整理僅供參考學(xué)習(xí)第五部分硫酸氯吡格雷腸溶片地臨床前毒理學(xué)研究一 急性毒性試驗(yàn)材料：藥物：硫酸氯吡格雷腸溶片動(dòng)物：昆明種小鼠, 體質(zhì)量 18 22g , 雌雄各半 , 由中國醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供 .( 該型小鼠體型小 ,性格溫順 ,易于飼養(yǎng)管理 ,繁殖力強(qiáng) ) NrpoJac3v1方法 : 取昆明種小鼠 40只 , 雌雄各半 . 隨機(jī)分為兩組 : 給藥組和空白對(duì)照組. 實(shí)驗(yàn)前禁食（不禁水） 12h, 用灌胃器吸取液體 ,15g/kg,1g/ml濃度地藥物 , 空白對(duì)照組給予等量地蒸餾水 , 給藥后 1h 時(shí)恢復(fù)進(jìn)食 , 密切觀察

25、4h . 次日后每日上下午各觀察1 次, 連續(xù)觀察 14d, 根據(jù)動(dòng)物急性毒性實(shí)驗(yàn)觀察項(xiàng)目記錄動(dòng)物地外觀, 飲食 , 行為 , 體質(zhì)量 , 大小便 , 分泌物和有否死亡等情況 , 測(cè) LD, 實(shí)驗(yàn)結(jié)束后將小鼠處死進(jìn)行解剖學(xué)檢查.1nowfTG4KI50結(jié)果：給藥后小鼠活動(dòng)減少,1h后活動(dòng)恢正常 , 實(shí)驗(yàn)期內(nèi)無一動(dòng)物死亡 , 各給藥組動(dòng)物均未出現(xiàn)動(dòng)物急性毒性實(shí)驗(yàn)觀察項(xiàng)目中列舉地急性中毒癥狀和表現(xiàn), 并且毛皮光滑 , 進(jìn)食、體質(zhì)量增長(zhǎng)及大小便正常 , 眼、鼻無異常 . 分泌物 , 黏膜無充血、 水腫 ,呼吸正常 , 處死動(dòng)物并對(duì)心、肝、脾、肺、腎、腦、胃、腸等主要臟器作解剖學(xué)檢查, 結(jié)果未發(fā)現(xiàn)所檢

26、器官有腫脹、囊腫、萎縮、出血、水腫、顏色異常、粘連、硬化等異常改變, 與空白對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 . 未測(cè)出 LD50, 說明該藥毒性極低. 最大耐受量 >15g/kg. fjnFLDa5Zo二 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)材料：藥物：硫酸氯吡格雷腸溶片動(dòng)物：采用 SPF級(jí) wistar大鼠 , 雌雄各半 ,體重 120150g, 由甘肅中醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心提供 .SPF 級(jí)動(dòng)物合格證號(hào) :SCXK 甘 2010 - 0006 - 0000197; SPF級(jí)實(shí)驗(yàn)設(shè)施合格證 : SYXK 甘 2010 - 006 - 000089.每籠6只動(dòng)物 ,給予鼠全價(jià)顆粒飼料,自由攝食、飲水 . （該品種大鼠

27、性格溫順,抗病力強(qiáng) ,給藥容易 ,采樣量合適方便） .tfnNhnE6e5方法： 將硫酸氯吡格雷腸溶片粉以蒸餾水稀釋, 每日上午以最大濃度1g/ml, 最大容積 15 ml/kg 灌胃給藥 1 次 , 對(duì)照組灌胃等容積地蒸餾水, 每周稱1次體重并記錄攝食量 , 根據(jù)體重地變化重新計(jì)算給藥量. 根據(jù)急性毒性試驗(yàn)、 藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果確定硫酸氯吡格雷腸溶片高劑量組15 g/kg 、中劑量組 7.5g/kg,低劑量組 3.75g/kg.HbmVN777sL觀察指標(biāo)：給藥期和停藥恢復(fù)期, 觀察動(dòng)物地一般情況：外觀, 行為活動(dòng) , 體重增長(zhǎng)、進(jìn)食量、血液學(xué)指標(biāo)、血生化指標(biāo)、臟器系數(shù)及病理組織學(xué)變化等. V7

28、l4jRB8Hs結(jié)果：大鼠長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)以3 個(gè)劑量 即 15,7.5,3.75g/kg,分別為臨床擬用劑量地200,100,50 倍 .連續(xù)給藥 6 個(gè)月及停藥2 周后 , 對(duì)大鼠一般狀況、 體質(zhì)量增長(zhǎng)無明顯影響 ;血液學(xué)指標(biāo)及血液生化學(xué)指標(biāo)均在正常范圍內(nèi), 對(duì)大鼠心、肝、脾、肺、腎、腦、睪丸、子宮等重要臟器重量, 臟器系數(shù)與對(duì)照組比較均無顯著差異, 并對(duì)大鼠心、肝、脾、肺、腎、腦、睪丸、子宮等重要臟器進(jìn)行組織檢查也未見明顯病理改變. 故本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示硫酸氯吡格雷腸溶片對(duì)大鼠6 個(gè)月長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn), 未發(fā)現(xiàn)明顯地毒性反應(yīng)及延遲性毒性反應(yīng). 83lcPA59W9三特殊毒性試驗(yàn)1致突變致癌試驗(yàn)藥物：

29、硫酸氯吡格雷腸溶片動(dòng)物：（天津市醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物開發(fā)中心提供）昆明種小鼠40 只體重 18 22g.( 該型小鼠體型小 ,性格溫順 ,易于飼養(yǎng)管理,繁殖力強(qiáng) )mZkklkzaaP方法：將 40 只小鼠在一個(gè)籠子里喂養(yǎng), 每只每天灌服氯吡格雷75mg/kg.d 培養(yǎng)細(xì)胞染色6 / 9個(gè)人收集整理僅供參考學(xué)習(xí)體畸變檢測(cè)試驗(yàn)和微核試驗(yàn). AVktR43bpw結(jié)果：通過灌胃給藥,發(fā)現(xiàn)氯吡格雷沒有致突變和致癌性.2 生殖毒性試驗(yàn)藥物：硫酸氯吡格雷腸溶片動(dòng)物：（天津市醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物開發(fā)中心提供）昆明種小鼠 , 雌雄 2： 1 , 體重 20 26g.實(shí)驗(yàn)前觀察1 周 . 飼養(yǎng)室溫度22 25 , 自然光照,

30、自由飼食 .( 該型小鼠體型小,性格溫順 ,易于飼養(yǎng)管理 ,繁殖力強(qiáng) )ORjBnOwcEd方法：雄雌小鼠按1:2同籠 , 每日早晨對(duì)雌鼠進(jìn)行陰道檢查, 以陰栓陽性之日為妊娠0 d, 孕鼠按體重隨機(jī)分為4 組 , 即高 , 中、低 3 個(gè)給藥組, 給藥劑量分別為75,38,19mg/kg/d和陰性對(duì)照組 . 于受孕 6 15 d每日經(jīng)口灌胃給藥一次, 給藥量為0. 2 m1/10g ,陰性對(duì)照組等體積灌胃給予植物油. 于妊娠 18d 處死孕鼠, 剖腹取出卵巢和子宮. 2MiJTy0dTT觀察指標(biāo)：1 對(duì)孕鼠體重增加觀察2 對(duì)孕鼠生殖能力檢查3 胎鼠生長(zhǎng)發(fā)育和致畸作用地觀察結(jié)果：通過灌胃給藥 ,按 75,38,19mg/kg/d 給藥時(shí) ,在小鼠地妊娠前初期、器官形成期和圍產(chǎn)期 , 藥物對(duì)孕鼠生殖能力、妊娠、分娩均未見影響. gIiSpiue7A版權(quán)申明本文部分內(nèi)容，包括文字、圖片、以及設(shè)計(jì)等在網(wǎng)上搜集整理.版權(quán)為個(gè)人所有This articleincludessome parts,includingtext,pictures,and design. Copyright is personal ownership.uEh0U1Yfmh7 / 9個(gè)人收集整理僅供參考學(xué)習(xí)用戶可將本文地內(nèi)容或服務(wù)用于個(gè)人學(xué)習(xí)、研究或欣賞，以及其他非商業(yè)性或非盈利性用途， 但同時(shí)應(yīng)遵守著作權(quán)法及其他相