侵襲性肺部真菌感染的診斷與治療探討

1、侵襲性肺部真菌感染侵襲性肺部真菌感染的診斷與治療的診斷與治療解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院 文仲光肺部真菌感染的病原菌念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬卡氏肺孢子菌鐮孢菌屬賽多孢菌接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）70% 80%IFI導(dǎo)致的死亡率不斷攀升McNeil MM, Nash SL, Hajjeh RA.et al. Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States, 1980-1997. Clin Infect Dis. 2001 Sep 1;33(5):641-71 1 .6 %8 .5 %3 0 .2 %1

2、 1 .5 %2 1 .2 %4 4 .7 %3 3 .4 %2 6 .8 %0 %1 0 %2 0 %3 0 %4 0 %5 0 %構(gòu)構(gòu) 成成 百百 分分 比比死死 亡亡 率率3 3 .0 %1 1 .3 %1 0 .7 %4 .2 %0 %5 %1 0 %1 5 %2 0 %2 5 %3 0 %3 5 %38.5%45.0%25.9%41.4%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%50%確診和臨床診斷IPA患者的病死率多重因素導(dǎo)致IFI發(fā)病率上升易感宿主數(shù)量增多1 新治療手段應(yīng)用 -HSCT-CD34+篩查 -器官移植患者免疫抑制劑的應(yīng)用23抗菌藥的用藥4實(shí)驗(yàn)室檢測和識別

3、能力的提高M(jìn)alcolm Richardson. Antifungal therapy 2008.Presented at The 17th Congress of The International Society for Human and Animal Mycology 2009. Tokyo, Japan. May25-29 2009肺部是念珠菌感染的好發(fā)部位8.3%6.5%1.9%83.3%肺肺部部感感染染口口腔腔感感染染腸腸道道感感染染泌泌尿尿道道感感染染16.1%7.3%7.3%69.3%肺肺部部感感染染口口腔腔感感染染腸腸道道感感染染泌泌尿尿道道感感染染老年老年(60歲歲)患者

4、患者(n=156)中青年患者中青年患者(n=124)劉永碧等。中華醫(yī)院感染學(xué)雜志。1998;8(1):31-32。一項(xiàng)對1980年1月至1997年6月間的280例深部念珠菌感染患者進(jìn)行的研究，其中156例為老年患者(年齡大于60歲)，124例為中青年患者。目的在于分析深部念珠菌感染的好發(fā)部位。肺部是IPA的主要感染部位Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M.et al. Invasive aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outcomes. I3 Aspergillus Stu

5、dy Group. Medicine (Baltimore). 2000 Jul;79(4):250-60IA和宿主的相互作用David W. Denning. Aspergillosis who gets what, why and when. Presented at Presented on 4th Trends in Medical Mycology (TIMM), Athens, Grace, Oct.18-21, 2009傳統(tǒng)診斷方法的應(yīng)用局限2008版IDSA曲霉病的治療指南診斷方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)培養(yǎng)可區(qū)分曲霉及其他絲狀真菌血培養(yǎng)作用有限，某些播散性感染常常獲得陰性結(jié)果全身使用抗真菌治

6、療或其他原因易導(dǎo)致假陽性細(xì)胞學(xué)檢查組織病理學(xué)檢查可獲取明確的曲霉病診斷依據(jù)需侵入性手段獲取標(biāo)本全身使用抗真菌治療或其他原因易導(dǎo)致假陽性CT檢查暈輪征、空氣新月征等有助于早期診斷其他某些真菌或細(xì)菌感染也有可能出現(xiàn)類似征象在免疫正常宿主的相關(guān)研究較少Thomas J. Walsh, Elias J. Anaissie,David W. Denning. Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. IDSA Guidelines for

7、Aspergillosis .CID 2008:46 (1 February) :327-360改變診斷觀念成功診治IFI的核心環(huán)節(jié)現(xiàn)代診斷觀念倡導(dǎo)分級診斷診斷構(gòu)成要素一主要危險(xiǎn)因素患患 者者環(huán)環(huán) 境境非醫(yī)院非醫(yī)院 因素因素危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素肺隱球菌病的高危因素Satishchandra P et al. Neurology India. 2007;55:226-232. *隱球菌感染高危因素還包括：糖尿病、腫瘤、原發(fā)性CD4淋巴細(xì)胞減少癥等。IA感染的主要危險(xiǎn)因素Georg Maschmeyer,1Antje Haas, Oliver A. Cornely. Invasive Aspergil

8、losis: Epidemiology, Diagnosis and Management in Immunocompromised Patients. Drugs 2007; 67 (11): 567-1601環(huán)境是IFI危險(xiǎn)因素之一Praz-Christinaz SM, Lazor-Blanchet C, Binet I,et al. Occupational risk assessment of aspergillosis after renal transplantation. Transpl Infect Dis. 2007 Sep;9(3):175-81.診斷構(gòu)成要素二 IFI感染

9、臨床特征臨臨床床特特征征肺念珠菌病的臨床表現(xiàn)n癥狀和體征n持續(xù)性不能解釋的發(fā)熱，呼吸道癥狀和體征一般輕微，隨病情進(jìn)展癥狀加重，咳嗽、咳痰增加n支氣管肺念珠菌病體征甚少，嚴(yán)重病例可聞及濕啰音n血源播散型常出現(xiàn)迅速進(jìn)展的念珠菌敗血癥和休克，最終導(dǎo)致呼吸衰竭肺念珠菌病的影像學(xué)特點(diǎn)nX線征象n支氣管炎型：多無異常表現(xiàn)，或僅有肺紋理增深，偶見肺門淋巴結(jié)腫大n支氣管肺炎型：兩中下肺野彌散性斑片狀、小片狀或片狀陰影n肺炎型：大量小片狀或大片狀陰影，常涉及整個(gè)肺葉；或有小片狀陰影的大片整合，甚至膿腫形成念珠菌肺炎的特征性表現(xiàn)肺隱球菌病的臨床表現(xiàn)秦啟賢主編。臨床真菌學(xué)。秦啟賢主編。臨床真菌學(xué)。2009-06-0

10、42009-10-172009-10-17Transverse CT scan in 46-year-old woman shows several nodules in the lung bases (7-mm-thick section). Most of the nodules have smooth margins. Transverse CT scan in 47-year-old man demonstrates multiple ill-defined irregularly marginated nodules in the upper lobes (arrows) (5-mm

11、-thick section). Transverse CT scan in 51-year-old woman (7-mm-thick section). (a) Scan obtained at level of the bronchus of the upper lobe in the right lung shows several nodules (thin arrows), one of which is cavitated (thick arrow). (b) Scan shows cavitated mass in the apex in the right lung (arr

12、ow). Solid and cavitated nodules are seen in the apex in the left lung. Contrast-enhanced transverse CT scan in 55-year-old man (5-mm-thick section). (a) Scan shows low-attenuating mass or lymphadenopathy in the hilum in the left lung (white arrow). The mass had an endoluminal component (black arrow

13、), which protruded into the bronchus of the upper lobe in the left lung. (b) Scan shows postobstructive consolidation (arrow) of the lingula distal to the mass. Patterns and Distribution of Pulmonary Abnormalities of Initial CT ScansPatten Patients, No. (%) Bilateral Unilateral Pulmonary nodules/mas

14、ses 21(72.4%) 14 7Airspace consolidation 17(58.6%) 11 6Reticular pattern 1(3.4%) 1 0 Ground-glass attenuation 5( 17.2 %) 4 1CHEST February 2006 vol. 129 no. 2 333-340 Immunocompromised patients often undergo an evolution to cavitary lesions that represent a more aggressive disease nature. 肺炎和持續(xù)高熱是IP

15、A主要臨床體征Georg Maschmeyer,1Antje Haas, Oliver A. Cornely. Invasive Aspergillosis: Epidemiology, Diagnosis and Management in Immunocompromised Patients. Drugs 2007; 67 (11): 567-1601CT影像學(xué)檢查有助于IPA的診斷0 01010202030304040505060607070808090901001001個(gè)大結(jié)節(jié)暈輪征實(shí)變梗死形狀的結(jié)節(jié)空洞空氣半月征組織病理學(xué)支持暈輪征是曲霉菌病的表現(xiàn)但是其他病原體感染也可引起暈輪征但是

16、其他病原體感染也可引起暈輪征有暈輪征的患者治療反應(yīng)好(成功率為成功率為52% ，而沒有者成功率為，而沒有者成功率為29%) 1.Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW.et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-92.Caillot D, Couaillier JF, Bernard A.et al. Increasing volume

17、 and changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia J Clin Oncol. 2001 Jan 1;19(1):253-994%61%30%27%20%10%早期CT檢查有助于提供IPA治療滿意率R. E. Greene, H. T. Schlamm, P. Stark, et al. Radiologic findings in acute invasive

18、 pulmonary aspergillosis: Utility and reliability of halo sign and air-crescent sign for diagnosis and treatment of IPA in high-risk patients. Presented at 13th ECCMID,10-13 May 2003, Glasgow, UK肺曲菌病暈輪征Halo sign肺曲菌病肺曲菌病- -新月征新月征( (確診和臨床診斷病人暈輪征分類 病人總數(shù) CT檢查例數(shù) 陽性例數(shù) 陽性率血液腫瘤病人 38 35 28 80% 其他病人 67 17 3 1

19、7%83例非血液病患者IPA的CT表現(xiàn)影像學(xué)改變 例數(shù)（%）正常 0彌漫性網(wǎng)狀小結(jié)節(jié)影 12（14%）非特異滲出和實(shí)變 42（50%）結(jié)節(jié)樣改變 25（30%）新月征 1（1%）暈論征 2（2%）空洞形成 1（1%）Crit Care. 2006; 10(1): R31 COPD合并IPA影像及纖支鏡下表現(xiàn)（54歲，男性期COPD合并IPA影像學(xué)（69歲，男性，期）COPD合并IPA79歲，診斷構(gòu)成要素三早期提示高?；颊甙l(fā)生侵襲性真菌感染微生微生物學(xué)物學(xué)172例下呼吸道真菌培養(yǎng)陽性ICU患者的最后診斷Crit Care 2006;10:R32呼吸道分泌物檢測結(jié)果有助于IFI早期診斷Perfec

20、t JR, Cox GM, Lee JY,.et al. The impact of culture isolation of Aspergillus species: a hospital-based survey of aspergillosis. Clin Infectious Diseases.2001;33:1824-1833GM檢測有助于IA快速診斷Kawazu M, et al. Prospective comparison of the diagnostic potential of real-time PCR, double-sandwich enzyme-linked im

21、munosorbent assay for galactomannan, and a (1-3)-D-glucan test in weekly screening for invasive aspergillosis in patients with hematological disorders. J Clin Microbiol 2004; 42:2733-2741.ICU確診和臨床診斷IA病人GM結(jié)果分類 病人總數(shù) GM測定例數(shù) 陽性例數(shù) 陽性率血液腫瘤病人 38 35 28 80% 其他病人 67 51 27 53%BAL及血清GM結(jié)果比較BALF血清American Journal

22、 of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 177. pp. 27-34, (2008)肺泡灌洗液GM優(yōu)于血清GM患者數(shù)（198人）敏感性（%）特異性（%）PPV（%）NPV（%）血清47937382BAL8510010088Becker M.J.,Lugtenburg E.J.,Cornelissen J.J.,et al. Galactomannan detection in computerized tomography-based broncho-alveolar lavage fluid and serum in haematolog

23、ical patients at risk for invasive pulmonary aspergillosis. Br.J.Haematol 2003. ,121,pp.448-45772例病理診斷患者GM和培養(yǎng)的比較項(xiàng)目 IA（26例）non-IA（46例）總計(jì)（72例）血清GM陽性 11(42%) 3(6%) 14陰性 15(58% 43(94%) 58BAL-GM陽性 23(88%) 6(13%) 29陰性 3 (12%) 40(87%) 43BAL鏡檢和培養(yǎng)陽性 15(57%) 14(30%) 29陰性 11(43%) 32(70%) 43American Journal of

24、Respiratory and Critical Care Medicine Vol 177. pp. 27-34, (2008)GM可系統(tǒng)性評價(jià)抗真菌治療效果姚佳峰,蘇東,黃勇等.血清半乳甘露聚糖試驗(yàn)對侵襲性曲霉菌感染早期診斷和治療的價(jià)值.中華血液學(xué)雜志2009年9月第30卷第9期592-595侵襲性真菌感染中葡聚糖侵襲性真菌感染中葡聚糖( (glucan)glucan)檢測檢測AML, MDSReceiving antifungal prophylaxisClin Infect Dis 2004;39:199-205GM和G試驗(yàn)的診斷價(jià)值中華結(jié)核呼吸雜志中華結(jié)核呼吸雜志 2007 2007

25、；11 11：821-834821-834診斷構(gòu)成要素四在組織切片中發(fā)現(xiàn)真菌菌絲和(或)孢子是診斷的有力證據(jù)組織組織病理學(xué)病理學(xué)p多烯類多烯類p兩性霉素兩性霉素B B及含脂制劑及含脂制劑p制霉菌素脂質(zhì)體（制霉菌素脂質(zhì)體（Liposomal nystatinLiposomal nystatin）p吡咯類（吡咯類（azoleazole）( (三唑類三唑類, , triazole triazole）p氟康唑氟康唑p伊曲康唑伊曲康唑p伏立康唑伏立康唑p泊沙康唑泊沙康唑(Posaconazole)(Posaconazole)p棘白菌素類棘白菌素類（EchinocandinsEchinocandins）p

26、卡泊芬凈卡泊芬凈p米卡芬凈米卡芬凈(Micafungin,)(Micafungin,)p阿尼芬凈阿尼芬凈(Anidulafungin)(Anidulafungin)p氟胞嘧啶氟胞嘧啶兩性霉素兩性霉素B B脂質(zhì)體脂質(zhì)體nLFABsLFABs在美國及歐洲批準(zhǔn)的三種劑型：在美國及歐洲批準(zhǔn)的三種劑型： L-AMB L-AMB 、 ABLC ABLC、 ABCD;ABCD;n同等療效下，同等療效下，LFABsLFABs的使用劑量較其普通劑型大（的使用劑量較其普通劑型大（LFABsLFABs較較多的被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞吞噬）；多的被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞吞噬）；nLFABsLFABs較普通劑型腎毒性小（較普通劑型

27、腎毒性?。↙FABsLFABs與腎小管上皮細(xì)胞的親與腎小管上皮細(xì)胞的親附性低）；附性低）；n不良反應(yīng)：胸部不適、季肋部疼痛及氣促；不良反應(yīng)：胸部不適、季肋部疼痛及氣促；n劑量：劑量：3 35mg/kg/d5mg/kg/d，但一項(xiàng)關(guān)于，但一項(xiàng)關(guān)于L-AMBL-AMB前瞻性、隨機(jī)性前瞻性、隨機(jī)性臨床試驗(yàn)證實(shí)臨床試驗(yàn)證實(shí)3mg/kg/d3mg/kg/d與與10mg/kg/d10mg/kg/d的療效相同，故目前的療效相同，故目前推薦使用劑量推薦使用劑量3mg/kg/d3mg/kg/d。伊曲康唑n為一種高分子量、脂溶性藥物；n低PH及脂類飲食有利于藥物吸收；n危重病人不推薦使用；n劑量：200mg 靜脈

28、滴注 bid 2天，繼之以200mg 靜脈滴注 qd 12天泊沙康唑n僅有口服制劑；n起效慢，線性代謝動(dòng)力學(xué)和飽和吸收特性，服藥至少1周才達(dá)到藥物穩(wěn)態(tài)；n血藥濃度監(jiān)測相當(dāng)重要；n劑量：200mg tid po棘球白素n截然不同的抗真菌靜脈制劑，作為全身抗侵襲性真菌的藥物；n卡泊芬凈適用于確診和對其他藥物耐藥的侵襲性曲霉感染的首選藥物或聯(lián)合治療；n推薦劑量：70mg 靜脈滴注 D1,繼之50mg/d 靜脈滴注。伏立康唑n靜脈使用時(shí)由于環(huán)糊精在腎臟的累積而對腎功能產(chǎn)生影響，口服無此效應(yīng)；nCYP2C19單基因多態(tài)性可能造成代謝減慢，形成肝臟毒副作用；n推薦劑量：6mg/kg/12h，后4mg/kg

29、/12h或擇期口服序貫治療n副作用：閃光感、肝毒性、皮疹。IDSA治療指南疾病分類首選非粒缺念珠菌血癥非粒缺念珠菌病經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療慢性播散性念珠菌病病情穩(wěn)定者泌尿系統(tǒng)、骨關(guān)節(jié)念珠菌感染皮膚粘膜念珠菌感染兩性霉素B或棘白菌素治療穩(wěn)定后的序貫用藥800mg (12mg/kg) +400 mg (6 mg/kg) 800mg (12mg/kg) +400 mg (6 mg/kg) QdQd4 .8 %0 .0 %0 .3 %0 .6 %1 .6 %0 .2 %0 %1 %2 %3 %4 %5 %6 %兩兩 性性 霉霉 素素 B B氟氟 康康 唑唑伊伊 曲曲 康康 唑唑感染類型感染類型 治療治療首選

30、首選備選備選侵襲性肺曲霉病侵襲性肺曲霉病伏立康唑伏立康唑（第一天（第一天6mg/kgIV q12h,6mg/kgIV q12h,隨后隨后4mg/kg IV q12h4mg/kg IV q12h；口服劑；口服劑量為量為200mg q12h 200mg q12h 一次）一次）L-AMBL-AMB (3-5 mg/kg/d (3-5 mg/kg/d IV),IV),ABLCABLC(5 mg/kg/d IV),(5 mg/kg/d IV),卡泊卡泊芬凈芬凈（第一天（第一天 70mg IV, 70mg IV,隨后隨后50 50 mg/d IV),mg/d IV),米卡芬凈米卡芬凈（100100150

31、150 mg/d IVmg/d IV；尚未確定標(biāo)準(zhǔn)劑量；尚未確定標(biāo)準(zhǔn)劑量c c),),泊沙康唑泊沙康唑（初始劑量（初始劑量200mg QID,200mg QID,病情穩(wěn)定后改為病情穩(wěn)定后改為400mg BID 400mg BID po.po.d d) )伊曲康唑伊曲康唑（劑量根據(jù)不同（劑量根據(jù)不同的劑型來確定的劑型來確定) )e ea 大部分類型曲霉病的最佳療程尚未確定。治療肺部曲霉感染時(shí)，治療至所有的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)消失或穩(wěn)定。b 備選（補(bǔ)救）治療用于首選治療無效或不能耐受的患者c 已評價(jià)了米卡芬凈作為侵襲性曲霉病補(bǔ)救治療的療效，但這一適應(yīng)癥尚需進(jìn)一步研究，而且劑量尚未確定。d 泊沙康唑已得

32、到歐盟批準(zhǔn)可用于侵襲性曲霉病的補(bǔ)救治療，但對其是否可作為曲霉病的首選治療尚未進(jìn)行評價(jià)。e 伊曲康唑治療侵襲性肺曲霉病的劑量決定于其劑型。片劑劑量為600mg/dX3天，隨后400mg/d。雖然有一些病例報(bào)道中應(yīng)用了伊曲康唑口服液，但其實(shí)口服液尚未被批準(zhǔn)用于侵襲性曲霉病。侵襲性肺曲霉病治療指南 在高度懷疑侵襲性曲霉病的患者中在高度懷疑侵襲性曲霉病的患者中,應(yīng)在診斷評價(jià)的同時(shí)及早進(jìn)行抗真菌治應(yīng)在診斷評價(jià)的同時(shí)及早進(jìn)行抗真菌治療療(A-I).推薦靜脈或口服推薦靜脈或口服伏立康唑伏立康唑作為大部分侵襲性肺曲霉病患者的作為大部分侵襲性肺曲霉病患者的首選首選初始初始治療治療(A-I). 補(bǔ)救治療補(bǔ)救治療的

33、藥物包括的藥物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬、卡泊芬凈凈(B-II)或米卡芬凈或米卡芬凈(B-II).需在明確診斷的情況下進(jìn)行補(bǔ)救治療需在明確診斷的情況下進(jìn)行補(bǔ)救治療.然而在伏立康唑初始治療失敗的侵襲性肺然而在伏立康唑初始治療失敗的侵襲性肺曲霉病患者中曲霉病患者中不推薦不推薦使用伊曲康唑作為補(bǔ)救治療使用伊曲康唑作為補(bǔ)救治療. 由于缺乏嚴(yán)格的前瞻性對照試驗(yàn)由于缺乏嚴(yán)格的前瞻性對照試驗(yàn),不推薦常規(guī)進(jìn)行初始聯(lián)合治療不推薦常規(guī)進(jìn)行初始聯(lián)合治療(B-II).對于侵對于侵襲性肺肺曲霉病治療成功至關(guān)重要的一點(diǎn)是逆轉(zhuǎn)免疫缺陷狀態(tài)襲性肺肺曲霉病

34、治療成功至關(guān)重要的一點(diǎn)是逆轉(zhuǎn)免疫缺陷狀態(tài)(如減少皮質(zhì)激如減少皮質(zhì)激素的劑量素的劑量)或從粒缺中恢復(fù)或從粒缺中恢復(fù).侵襲性肺曲霉病治療指南侵襲性肺曲霉病的最短為6-12周;在免疫缺陷患者,應(yīng)在免疫缺陷時(shí)期持續(xù)治療直至病灶消散在病情穩(wěn)定的患者中,口服伏立康唑使長期治療變得更加方便在已治療成功的侵襲性曲霉病患者中,若預(yù)期將發(fā)生免疫抑制,重新應(yīng)用抗真菌治療能預(yù)防感染復(fù)發(fā)(A-III).侵襲性肺曲霉病治療指南-療程連續(xù)的臨床評價(jià)連續(xù)的臨床評價(jià)( (癥狀和體征癥狀和體征) )影像學(xué)評價(jià)影像學(xué)評價(jià)( (通常是定期肺通常是定期肺CTCT檢查檢查). ).肺肺CTCT檢查的頻率應(yīng)檢查的頻率應(yīng)個(gè)體化個(gè)體化, ,視

35、肺部炎癥浸潤速度而定視肺部炎癥浸潤速度而定. .在治療的最初在治療的最初7-107-10天天, ,尤其是在粒缺恢復(fù)的情況下尤其是在粒缺恢復(fù)的情況下, ,肺部炎性滲出的范圍肺部炎性滲出的范圍有可能有可能增大增大. .連續(xù)的血清半乳甘露聚糖連續(xù)的血清半乳甘露聚糖( (一種曲霉抗原一種曲霉抗原) )測定在治療監(jiān)測定在治療監(jiān)測中很有應(yīng)用前景測中很有應(yīng)用前景. .雖然半乳甘露聚糖隨時(shí)間不斷升高提雖然半乳甘露聚糖隨時(shí)間不斷升高提示預(yù)后不良示預(yù)后不良, ,但半乳甘露聚糖恢復(fù)至正常水平并不能作為但半乳甘露聚糖恢復(fù)至正常水平并不能作為停止抗真菌治療的唯一標(biāo)準(zhǔn)停止抗真菌治療的唯一標(biāo)準(zhǔn)(B-III).(B-III)

36、.侵襲性肺曲霉病治療指南-療效監(jiān)測侵襲性肺曲霉病治療指南侵襲性肺曲霉病治療指南- -曲霉種類曲霉種類 n在選擇曲霉病時(shí)在選擇曲霉病時(shí)也需要考慮不同也需要考慮不同曲霉種的影響曲霉種的影響. .n煙曲霉煙曲霉 Aspergillus Aspergillus fumigatusfumigatusn黃曲霉黃曲霉 Aspergillus flavus Aspergillus flavusn黑曲霉黑曲霉 Aspergillus niger Aspergillus nigern土曲霉土曲霉 Aspergillus Aspergillus terreusterreusn其中其中 A.terreusA.terreus對兩性霉對兩性霉素耐藥素耐藥咯