溶出度指導(dǎo)原則

1、普通口服固體制劑溶出曲線 測(cè)定與比較指導(dǎo)原則| (2015-11-09 16:15:30)轉(zhuǎn)載分類：仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作方案普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則一、 概述為進(jìn)一步推進(jìn)仿制藥與原研藥品質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作的開(kāi)展，根據(jù)國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)( (國(guó)發(fā)201520154444 號(hào)) )要求，制定本指導(dǎo)原 貝 V V。本指導(dǎo)原則適用于仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)中普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定方法的建立和溶出曲線相似性的比較。二、 背景固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理?xiàng)l件下的溶解以及在胃腸道的滲透等，因此，藥物的體內(nèi)溶出

2、和溶解對(duì)吸收具有重要影響。體外溶出試驗(yàn)常用于指導(dǎo)藥物制劑的研發(fā)、評(píng)價(jià)制劑批內(nèi)批間質(zhì)量的一致性、評(píng)價(jià)藥品處方工藝變更前后質(zhì)量和療效的一致性等。普通口服固體制劑，可采用比較仿制制劑與參比制劑體外多條溶出曲線相似性的方法，評(píng)價(jià)仿制制劑的質(zhì)量。溶出曲線的相似并不意味著兩者一定具有生物等效，但該法可降低兩者出現(xiàn)臨床療效差異的風(fēng)險(xiǎn)三、溶出試驗(yàn)方法的建立溶出試驗(yàn)方法應(yīng)能客觀反映制劑特點(diǎn)、具有適當(dāng)?shù)撵`敏 度和 區(qū)分力?？蓞⒖加嘘P(guān)文獻(xiàn)，了解藥物的溶解性、滲透性、pKapKa 常數(shù)等理化性質(zhì)，考察 溶出裝置、介質(zhì)、攪拌速率和取 樣間隔期等 試驗(yàn)條件，確定適宜的試驗(yàn)方法。（一）溶出儀溶出儀需滿足相關(guān)的技術(shù)要求，應(yīng)能

3、夠通過(guò)機(jī)械驗(yàn)證及性能驗(yàn)證試驗(yàn)。必要時(shí)，可對(duì)溶出儀進(jìn)行適當(dāng)改裝，但需充分評(píng)價(jià)其必要性和可行性。溶出試驗(yàn)推薦使用槳法、籃法，一般槳法選擇 5050?7575 轉(zhuǎn)/ /分鐘，籃法選擇 5050?100100 轉(zhuǎn)/ /分鐘。在溶出試驗(yàn)方法建立的過(guò)程中，轉(zhuǎn)速的選擇推薦由低到高。若轉(zhuǎn)速超出上述規(guī)定應(yīng)提供充分說(shuō)明。（二）溶出介質(zhì)溶出介質(zhì)的研究應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)，充分考慮藥物在體 內(nèi)的 環(huán)境，選擇多種溶出介質(zhì)進(jìn)行，必要時(shí)可考慮加入適量 表面活性 劑、酶等添加物。1 1?介質(zhì)的選擇應(yīng)考察藥物在不同 pHpH 值溶出介質(zhì)中的溶解度，推薦繪 制藥物的 pH-pH-溶解度曲線。在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測(cè)定方法要求的前

4、提下，推薦選擇不少于 3 3 種 pHpH 值的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察，如選擇 pHpH值 1.21.2、4.54.5 和 6.86.8 的溶出介質(zhì)。對(duì)于溶解度受pHpH 值影響大的藥物，可能需在更多種pHpH 值的溶出介質(zhì)中進(jìn)行考察。推薦使用的各種 pHpH 值溶出介質(zhì)的制備方法見(jiàn)附件1 1。當(dāng)采用 pH7.5pH7.5 以上溶出介質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)提供充分的依據(jù)。水可作為溶出介質(zhì)，但使用時(shí)應(yīng)考察其pHpH 值和表面張力等因素對(duì)藥物及輔料的影響。2.2.介質(zhì)體積推薦選擇 500ml500ml、900ml900ml 或 1000ml1000ml。（三）溶出曲線的測(cè)定溶出曲線測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的選擇取樣

5、時(shí)間點(diǎn)可為 5 5 和/ /或 1010、1515 和/ /或 2020、3030、4545、6060、9090、120120 分鐘，此后每隔 1 1 小時(shí)進(jìn)行測(cè)定。溶出曲線考察截止時(shí)間點(diǎn)的選擇以下任何一個(gè)條件均可作為考察截止時(shí)間點(diǎn)選擇的依據(jù)。（1 1）連續(xù)兩點(diǎn)溶出量均達(dá)85/以上，且差值在 5%5%以內(nèi)。a.a. 一般在酸性溶出介質(zhì)（pHI.OpHI.O?3.03.0 ）中考察時(shí)間不超過(guò) 2 2 小時(shí)。（2 2） 在其他各 pHpH 值溶出介質(zhì)中考察時(shí)間不超過(guò)6 6 小時(shí)。（四）溶出條件的優(yōu)化在截止時(shí)間內(nèi)，藥物在所有溶出介質(zhì)中平均溶出量均達(dá)不到85%85%寸，可優(yōu)化溶出條件，直至出現(xiàn)一種溶出

6、介質(zhì)達(dá)到85%85%以上。優(yōu)化順序?yàn)樘岣咿D(zhuǎn)速，加入適量的表面活性劑、酶等添加物。表面活性劑濃度推薦在 0.010.01 % %?1.0%1.0%（W/V）范圍內(nèi)依次 遞 增，特殊品種可適度增加濃度。某些特殊藥品的溶出介質(zhì)可使用人工胃液和人工腸液。（五）溶出方法的驗(yàn)證方法建立后應(yīng)進(jìn)行必要的驗(yàn)證，如：準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、線性、范圍和耐用性等。四、溶出曲線相似性的比較溶出曲線相似性的比較，多采用非模型依賴法中的相似因子（f2f2 ）法。該法溶出曲線相似性的比較是將受試樣品的平均溶出量與參比樣品的平均溶出量進(jìn)行比較。平均溶出量應(yīng)為 1212 片（粒）的均值。計(jì)算公式：Rt為 t t 時(shí)間參比樣品平均溶出量；Tt為 t t 時(shí)間受試樣品平均溶出量；n為取樣時(shí)間點(diǎn)的個(gè)數(shù)。（一） 采用相似因子（f2f2 ）法比較溶出曲線相似性的要求相似因子（f2f2 ）法最適合采用 3 3?4 4 個(gè)或更多取樣點(diǎn)且應(yīng) 滿足 下列條件：1.1.應(yīng)在完全相同的條件下對(duì)受試樣品和參比樣品的溶出曲線進(jìn)行測(cè)定。2 2?兩條溶出曲線的取樣點(diǎn)應(yīng)相同。時(shí)間點(diǎn)的選取應(yīng)盡可 能以 溶出量等分為原則，并兼顧整數(shù)時(shí)間點(diǎn)，且溶出量超過(guò) 85%85%勺時(shí)間 點(diǎn)不超過(guò) 1 1 個(gè)。第 1 1 個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過(guò)20%20%自第 2 2 個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的相對(duì)