《藥學概論》-論述藥物制劑對藥物藥效的影響 (2)

1、裝 訂 處南開大學現(xiàn)代遠程教育學院考試卷 2019年度春季學期期末(2020.2) 藥學概論主講教師： 李月明一 、請同學們在下列（15）題目中任選一題，寫成期末論文。1） 試論有機合成在新藥創(chuàng)制中的作用2） 試論述藥學與化學和醫(yī)學的關系3） 試論述中藥與天然藥物的區(qū)別4） 簡述天然藥物化學在新藥研究中的作用5） 結(jié)合自己的專業(yè)背景論述中藥現(xiàn)代化的方法6） 試論述藥物化學在新藥研究中的作用7） 簡述先導化合物的發(fā)現(xiàn)的主要途徑8） 簡述藥理學研究在新藥創(chuàng)制過程中的作用9） 簡述人類基因組計劃對新藥創(chuàng)制的影響10） 論述藥物制劑對藥物藥效的影響11） 試總結(jié)近二十年來藥物制劑方面出現(xiàn)的新技術12）

2、 結(jié)合反應停事件論述藥物安全性評價的重要性13） 簡述高效液相色譜在藥物分析中的作用14） 簡述藥理學在新藥創(chuàng)制中的作用15） 簡述生物工程在新藥創(chuàng)制中的作用。二、論文寫作要求論文題目應為授課教師指定題目，論文要層次清晰、論點清楚、論據(jù)準確；論文寫作要理論聯(lián)系實際，同學們應結(jié)合課堂講授內(nèi)容，廣泛收集與論文有關資料，含有一定案例，參考一定文獻資料。 三、論文寫作格式要求：論文題目要求為宋體三號字，加粗居中；正文部分要求為宋體小四號字，標題加粗，行間距為1.5倍行距；論文字數(shù)要控制在35004000字；論文標題書寫順序依次為一、（一）、1. 。四、論文提交注意事項：1、論文一律以此文件為封面，寫明

3、學習中心、專業(yè)、姓名、學號等信息。論文保存為word文件，以“課程名+學號+姓名”命名。2、論文一律采用線上提交方式，在學院規(guī)定時間內(nèi)上傳到教學教務平臺，逾期平臺關閉，將不接受補交。3、不接受紙質(zhì)論文。4、 如有抄襲雷同現(xiàn)象，將按學院規(guī)定嚴肅處理。論述藥物制劑對藥物藥效的影響實例自從組合化學與基于結(jié)構(gòu)的藥物設計相結(jié)合以來, 目前已經(jīng)報道了不少采用如上策略尋找高活性化合物的例子,充分顯示了這種策略的威力。由于“由內(nèi)向外”策略應用的比較廣泛,下面舉兩個這方面的例子來說明。非肽類凝血酶( thrombin)抑制劑的設計凝血酶抑制劑可用于心血管疾病的治療。1999年, Bo hm等27 報道了采用基于

4、結(jié)構(gòu)的組合庫設計策略,首次獲得了分子量小于400且Ki (抑制常數(shù))小于100nmol /L的thrombin抑制劑。他們采用的合成路線為醛與伯胺反應,形成亞胺,然后將亞胺還原得到最終產(chǎn)物(仲胺)。· 758· 化學通報 2004年 第 10期h ttp: / /w ww . hx tb. o rg根據(jù)合成路線,他們從ACD數(shù)據(jù)庫中按照一定的要求(MW < 300,二醛及含有超過C6的脂肪碳鏈除外)選出了5300種伯胺及540種取代苯甲醛,則可能庫的容量為5300× 540= 2862000。然后用程序CORIN A 28 產(chǎn)生每一種構(gòu)建塊( buildin

5、g block)的3D結(jié)構(gòu)。為了連接的方便,將ArCHO轉(zhuǎn)變?yōu)锳rCH2 ,然后通過亞甲基上C H鍵與N H鍵的疊加將兩個構(gòu)建塊連接起來。在庫的設計時,首先采用LUDI算法29, 30 將伯胺對接到thrombin的結(jié)合位點上。然后,根據(jù)一定的規(guī)則(與thrombin底端的Asp189側(cè)鏈至少有一個氫鍵,且預測的Ki < 1mmol /L)過濾后,命中65個化合物。這個過程在SGIR5000工作站上耗時8min。活性最高的4個胺見表1。接著,又將余下的構(gòu)建塊連接到化合物1中氨基的氮原子上,然后再與結(jié)合位點對接。這個過程耗時20min,命中98種醛。根據(jù)打分函數(shù)值及易得性,選擇10種醛用于

6、最終合成(化合物5 14) ,活性數(shù)據(jù)列于表1。從結(jié)果可以看出,采用“由內(nèi)向外”的基于結(jié)構(gòu)的組合庫設計策略,僅合成一個含有十種化合物的組合庫,就找到了抑制能力達Ki < 100nmol /L且MW < 400的化合物,顯示了這種策略在新藥創(chuàng)制中的應用價值。新藥創(chuàng)制中所需要的先導化合物( leadcompounds)出現(xiàn)的速度卻越來越慢。組合化學及高通量篩選( Hig h Th ro ugh put Screening )技術出現(xiàn)以后,由于它們能使人們在短時間內(nèi)合成與篩選大量的化合物,使新藥創(chuàng)制發(fā)生了戲劇性的變化。通過這種方法,化學家們確實發(fā)現(xiàn)了一些先導化合物 1, 2。2000年4

7、月,第一個完全采用組合化學技術發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的抗生素類藥物Zyv ox ( 1inezo lid )經(jīng)美國食品與藥物管理局( FDA)批準上市,顯示了組合化學對新藥創(chuàng)制的巨大促進作用。但是,人們也逐漸認識到組合化學是具有一定的“非理性”的行為,單純地增加合成與篩選化合物的數(shù)量,并不能提高發(fā)現(xiàn)新的先導化合物的命中率( hi t rate)。實際上,從未進行優(yōu)化的化合物庫中發(fā)現(xiàn)先導化合物的幾率遠遠低于采用傳統(tǒng)手段· 756· 化學通報 2004年 第 10期h ttp: / /w ww . hx tb. o rgDOI : 10. 14159 /j . cnki . 0441 -3

8、776. 2004. 10. 008所獲得的先導化合物的幾率。近些年來,人們?yōu)榱颂岣邔ο葘Щ衔锏拿新?開始將計算化學引入到組合化學中來,有目的地設計與合成一些針對特定靶標的化合物庫(集中庫, focused libra ry)。如瑞士的Cafi sch 小組與Norva rtis公司合作,正在從事這方面的研究; Kim等則采用這種方法尋找CDK2( Cyclin-dependent Kinase 2)的抑制劑4 。一旦靶標的三維結(jié)構(gòu)通過X射線衍射或NM R等手段確定后,基于結(jié)構(gòu)的組合庫設計就成為人們進行新藥創(chuàng)制的有力工具。依據(jù)有關靶標的信息,如構(gòu)效關系( SAR)、小分子與生物大分子相互作

9、用的結(jié)合位點等,集中庫的設計可以采用幾種方式進行。多年來,傳統(tǒng)的基于結(jié)構(gòu)的藥物設計在新藥創(chuàng)制中得到了廣泛的應用5, 6 。初期的基于結(jié)構(gòu)的藥物設計和對接( docking )主要是在一些公司法人數(shù)據(jù)庫或商業(yè)的化合物庫中搜尋針對特定蛋白質(zhì)的結(jié)合位點的化合物。采用對接的方法,所獲得的先導化合物命中率也很低,通常在2%左右。近幾年來,隨著科學技術的進步,這個幾率可以提高到10% 7, 8 。采用基于結(jié)構(gòu)的組合庫設計策略將在組合庫設計時引入關于靶標的有價值的信息,因此將會提高所得化合物庫對高活性化合物的命中率,同時降低了因合成與篩選大量化合物所消耗的成本。非肽類凝血酶( thrombin)抑制劑隨后,

10、他們又通過X射線衍射測定了化合物11與thrombin的復合物的結(jié)構(gòu),并與模擬的結(jié)構(gòu)制劑的模板Fig. 1The templateof inhibitors ofthrombin作了對比,可以看出,搭建的化合物11與受體的模型與實際的極為相似,小分子的構(gòu)象預測很準確,但由于在對接時將受體定為剛性的,因此預測的結(jié)果和實測結(jié)果有一定的差別。非肽類caspase抑制劑的設計與合成Head等 31 在以圖1為模板的-硫代甲基酮類化合物可作為caspase 1 /ICE抑制劑的基礎上,采用基于結(jié)構(gòu)的組合庫設計策略,設計并合成了caspase 3和caspase 8的潛在抑制劑。他們首先從ACD數(shù)據(jù)庫中按

11、照一定的要求(MW < 500,分子中最多有1個肽鍵且沒有四個連續(xù)的可旋轉(zhuǎn)的鍵)選擇了近7000個一元羧酸。然后將模板( R= R= Me)對接到caspase 3和caspase 8中,最后將所選擇的一元羧酸連接至模板上進行對接, 得到兩個虛擬庫。其中一個針對caspase 3, 另外一個針對aspase 8?？梢杂靡詧D3來表示這個過程。圖2化合物11與thrombin復合物的結(jié)構(gòu)Fig. 2Comparis on of the observed X-ray structureof compound 11 bound to thrombin ( bold lines)wi th the

12、 predicted s tructure f romthecombinatorial docking procedure粗線為實測結(jié)構(gòu)caspase抑制劑庫的設計與構(gòu)建藥學專業(yè)正處于專升本的轉(zhuǎn)型階段，過去的?？颇Ｊ绞遣荒苓m合現(xiàn)有本科的發(fā)展的。傳統(tǒng)實踐教學模式已經(jīng)存在很大的問題與不足。傳統(tǒng)的實踐教學一般先介紹實踐教學的實驗目的、實驗原理、實驗藥品及儀器、實驗步驟、實驗內(nèi)容、實驗數(shù)據(jù)處理、實驗報告等，教學模式上是以教師為中心，學生被動完成，教學目的、教學內(nèi)容、教學過程完全由教師決定，或者是由教學大綱及統(tǒng)一的教材決定。這種模式是沿用“以教師為中心”的“灌輸式”、“填鴨式”的教學，培養(yǎng)出來的學生重記

13、憶、輕理解，重理論、輕實踐，忽視了對學生潛能的開發(fā)，導致學生所學的理論知識與實踐應用嚴重脫節(jié)，使學生的自主性和能動意識受到很大的制約，創(chuàng)新意識也受到很大的約束，抑制本科教學的發(fā)展。Fig. 3The design and construction of l ibraryof inhibtor of caspase根據(jù)易得性、多樣性、易于合成等要求,他們選擇了8種R基團,則所得化合物庫的容量為( 8× 12= ) 96。最終合成的化合物庫含61個成員(經(jīng)MS、NMR驗證)。對所合成的化合物庫成員進行篩選, 5種化合物對caspase 3有活性, 2種化合物對caspase 8有活性。文

14、獻中還有很多這樣的例子,如低分子量的非肽類瘧原蟲天冬氨酰蛋白酶Plasmepsin 抑制劑的設計與合成32 、陳海峰等的基于分子對接的苯丙素甙( PPGs)類化合物的虛擬篩選和合理設計33 。最近, Klingler等34 采用這種策略設計并合成了凝血因子coagulatio n factor V IIa的抑制劑,其中活性最高的化合物抑制能力達Ki= 23nmol /L。再次展示了這種策略在新藥創(chuàng)制中的威力。結(jié)語從上面的例子可以看出,采用基于結(jié)構(gòu)的組合庫設計策略進行新藥創(chuàng)制,可以大幅度提高新藥· 760· 化學通報 2004年 第 10期h ttp: / /w ww . h

15、x tb. o rg創(chuàng)制的效率,同時降低了因需合成大量化合物而帶來的試劑、人力、篩選的成本。組合化學是非合理性藥物設計( i rratio nal drug design)。將基于結(jié)構(gòu)的設計策略引入組合庫的設計中后,使庫的設計更加合理?，F(xiàn)在人們已形成了普遍的共識 35: ( 1)基于結(jié)構(gòu)的組合庫設計是發(fā)現(xiàn)高活性抑制劑的極為有效的手段: ( 2)基于結(jié)構(gòu)的組合庫設計能極大地提高一個抑制劑的潛力。隨著測試手段(如X-ray、NMR)的發(fā)展,我們對受體結(jié)構(gòu)及受體與配體的復合物結(jié)構(gòu)的認識將不斷深入。另外,計算機硬件技術的進步、新的計算算法的出現(xiàn),必將使該策略在新藥創(chuàng)制的應用范圍越來越廣。參考文獻 1 R N Zuck ermann , E J Martin, D C Spel lmeyer et al. J. Med. Ch em. , 1994, 37( 17): 2678 2685. 2 N S Gray, L Wodicka, A M Th urmis sen et al. Sci ence, 1998, 281( 5376): 533 538. 3 S Kat zman. Modem Drug Dis covery, 2001, 4( 8): 15 15. 4