RDS與表面活性物質(zhì)替代治療

1、RDS的發(fā)?。涸绠a(chǎn)兒vs足月近足月兒 RDS病因和發(fā)病機(jī)理 - II型細(xì)胞與表面活性物質(zhì) 表面活性物質(zhì)的成分：脂類、蛋白、碳水化合物。脂類占80-90%（卵磷脂、磷脂酰甘油，鞘磷脂等。蛋白：SPA，SPB，SPC，SP-D 18-20周開始產(chǎn)生，35-36周迅速增加表面張力與RDS的發(fā)病吸氣吸氣呼氣呼氣選擇性早產(chǎn)(indicated)自然早產(chǎn)RDS風(fēng)險胎齡（周）肺液和新生兒適應(yīng)肺液和新生兒適應(yīng)肺液吸收與呼吸窘迫發(fā)生率肺液吸收與呼吸窘迫發(fā)生率 Helve et al, Neonatology 2009;95:347剖宮產(chǎn)與肺液的吸收 大量的肺液轉(zhuǎn)運(yùn)是通過上皮細(xì)胞鈉通道(ENaC)完成 傳統(tǒng)認(rèn)為的

2、機(jī)械性（產(chǎn)道擠壓）僅起部分作用 選擇性剖宮產(chǎn)缺乏體液（激素）變化，使胎兒-產(chǎn)后的過渡發(fā)生障礙 鼻上皮細(xì)胞鈉吸收降低與TTN相關(guān)( Barker, J Pediatr,1997)后期早產(chǎn)兒肺液吸收與呼吸困難后期早產(chǎn)兒肺液吸收與呼吸困難肺液的生理分泌：有效液體分泌 (4-6 ml/kg/h) 對于肺發(fā)育是必要的液體分泌紊亂會引起肺發(fā)育不良圍產(chǎn)期肺液運(yùn)動圍產(chǎn)期肺液運(yùn)動分泌和吸收均依賴于離子轉(zhuǎn)移上皮細(xì)胞鈉離子通道上皮細(xì)胞鈉離子通道 (ENaC)(ENaC)與肺液轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)，在肺液清除中起在肺液清除中起到限速作用到限速作用出生時從分泌轉(zhuǎn)為吸收ENaCENaC表達(dá)和活性表達(dá)和活性受激素調(diào)節(jié)胎齡與胎齡與 EN

3、aC 表達(dá)表達(dá) Helve et al, Pediatrics 2007AlphaBeta皮質(zhì)激素與肺液的吸收 ENaC在肺上皮細(xì)胞的高峰表達(dá)時間是足月兒！ 近足月兒(Near term) ENaC表達(dá)降低，使肺液吸收延遲 大劑量激素能使ENaC轉(zhuǎn)錄增加，使近足月兒肺液吸收增加（實驗研究） 但臨床產(chǎn)后激素應(yīng)用對肺液清除的效果較差選擇性剖宮產(chǎn)與RDS發(fā)生率 37周的選擇性剖宮產(chǎn)，RDS的發(fā)生率為73.8/1000 38周為42.3/1000 39周為17.8/1000 美國婦產(chǎn)科學(xué)會（ACOG）在2002年已推薦選擇性剖宮產(chǎn)應(yīng)該在胎齡39周后，或等宮縮開始后進(jìn)行 RDS的預(yù)防問題2010歐洲指南

4、歐洲RDS指南 -關(guān)于臍帶延遲結(jié)扎 仍有爭議 出生時有一半血液在胎盤 延遲結(jié)扎30-45秒,增加8-24%血容量 Meta分析提示: 增加Hct 減少后期輸血 降低IVH歐洲RDS指南 -關(guān)于表面活性物質(zhì)劑量 至少100mg/kg磷脂 藥動學(xué)提示: 100mg/kg磷脂半衰期更長,急性期反應(yīng)更好 多數(shù)采用一次性注入 對于31周者預(yù)防性應(yīng)用: 降低死亡率 減少氣胸歐洲RDS指南 -關(guān)于目標(biāo)SaO2 指南:85%-93%, 不超過95% 降低ROP和BPD 沒有證據(jù)表明早產(chǎn)兒對高氧耐受 也沒有證據(jù)提示氧能耐受什么程度的低氧 近來的證據(jù)*關(guān)于早產(chǎn)兒目標(biāo)血氧飽和度的爭議19關(guān)于目標(biāo)血氧飽和度的爭議相對

5、低的目標(biāo)SaO2可降低ROP的發(fā)生率，但是是否可因低氧引起其他不良后果尚有爭議研究方法： 對象：1316例，24W-27+6W 早產(chǎn)兒 隨機(jī)分為高SaO2和低SaO2 預(yù)后觀察： ROP需外科干預(yù) 住院期死亡20NEJM 2010,May 27關(guān)于目標(biāo)血氧飽和度的爭議結(jié)果ROP或死亡%死亡%ROP%低SaO2 (85-89%)28.319.98.6高SaO2 (91-95%)P值0.210.040.00121 NEJM 2010,May 27歐洲RDS指南 -關(guān)于CPAP和機(jī)械通氣 早期CPAP ( COIN Study) 至少5 cmH2O HFOV: 能募集肺,減少

6、氣胸,增加IVH? 不同的呼吸模式vs使用技術(shù):“ Technique is more important than mode ofventilation and the method that is most successful in an individual unit should be employed “23病人入選標(biāo)準(zhǔn)與隨機(jī)分組插管、呼吸機(jī)應(yīng)用CPAP，8cmH2O建立呼吸分娩入選標(biāo)準(zhǔn)：25-29周早產(chǎn)兒2436周校正胎齡的臨床預(yù)后呼吸機(jī)呼吸機(jī)CPAPORO2需求35.1%29.3%0.76死亡率5.9%6.5%1.01死亡或O2需求38.9%33.9%0.8025生后28天的臨

7、床預(yù)后CPAP呼吸機(jī)呼吸機(jī)OR死亡或O2需求53.7%64.7%0.63死亡或O2需求或機(jī)械通氣64.4%75.6%0.58存活者需要用氧51.0%62.8%0.6226最終臨床預(yù)后CPAP呼吸機(jī)呼吸機(jī)P值值表面活性物質(zhì)38%77%0.001機(jī)械通氣（天）340.001氣胸9.3%3% 0.4) of the CURPAP trial iscompared to the nCPAP and late rescue surfactant arm (FiO2 0.6) of the COIN trial.33.00%21.40%1.00%46.00%33.90%9.10%0.00%5.00%10.

8、00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%40.00%45.00%50.00%第五天時仍需要機(jī)械輔助通氣的比例 (%)36周時死亡或BPD的比例 (%)氣胸 (%)CURPAP研究nCPAP結(jié)合200mg/kg固爾蘇早期治療COIN研究nCPAP結(jié)合PS晚期治療歐洲RDS指南 -關(guān)于積極撤機(jī) CPAP或 NIPPV應(yīng)用 允許性高碳酸血癥: pH7.22 SIMV應(yīng)用, 常頻：6-7cmH2O 高頻：8-9cmH2O Caffein應(yīng)用： 減少呼吸暫停,減少BPD,減少神經(jīng)系統(tǒng)異常RDS的預(yù)防問題 預(yù)防早產(chǎn)? 產(chǎn)前皮質(zhì)激素 后期早產(chǎn)兒產(chǎn)前皮質(zhì)激素? 產(chǎn)后表面活性物質(zhì)應(yīng)用產(chǎn)

9、前應(yīng)用激素能降低選擇性剖宮產(chǎn)兒呼吸窘迫和RDS？ 產(chǎn)前應(yīng)用激素已證明能降低早產(chǎn)兒RDS和IVH的發(fā)生 對(35周)選擇性剖宮產(chǎn)兒產(chǎn)前應(yīng)用激素研究較少： 近足月兒（34-37周）產(chǎn)前激素： 減少呼吸窘迫 降低NICU的入院率 隨機(jī)研顯示：產(chǎn)前48小時用激素降低選擇性剖宮產(chǎn)兒RDS的發(fā)生(Stutchfield, BMJ 2005)對選擇性剖宮產(chǎn)在產(chǎn)前用皮質(zhì)激素 Stutchfield, BMJ 2005對選擇性剖宮產(chǎn)在產(chǎn)前用皮質(zhì)激素 Stutchfield, BMJ 2005 37-39周，選擇性剖宮者 998例新生兒進(jìn)行RCT研究 治療組產(chǎn)前48h應(yīng)用倍他米松，對照組不用 結(jié)果： 兩組NICU

10、入院數(shù)分別為11和24例 呼吸窘迫的發(fā)生率分別為2.4%和5.1% RDS分別為0.2%和1.1% 濕肺分別為2.1%和4.0%后期早產(chǎn)兒產(chǎn)前皮質(zhì)激素問題2010 PAS 資料 后期早產(chǎn)兒(34-37周) 產(chǎn)前用1個療程皮質(zhì)激素(倍他米松 q12h, 產(chǎn)前7天-6小時) 生后72小時肺功能檢測(用表面活性物質(zhì)前)2010 PAS 資料3839表面活性物質(zhì)蛋白、表面活性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)與RDS的發(fā)病II型細(xì)胞表面活性物質(zhì)的合成SP-B和SP-C的作用部位SP-B和SP-B遺傳性缺陷 在早產(chǎn)兒RDS的肺泡灌洗液中缺少活化的SP-B肽 遺傳性SP-B缺陷相關(guān)的呼吸衰竭對常規(guī)的治療包括表面活性物質(zhì)替代療法、輔

11、助通氣和ECMO是難以起效的 目前僅一小部分SFTPB-相關(guān)疾病嬰兒通過肺移植能延長存活慢性肺部疾病與部分SP-B缺陷(partial SP-B deficiency) 在慢性肺疾病中發(fā)現(xiàn)的不太常見的突變 SP-B的產(chǎn)生減少 SP-B的功能降低 常因肺功能不全而需要間歇用氧 細(xì)胞外蛋白堆積、非典型巨噬細(xì)胞、肺纖維化 有個例報道：該病用皮質(zhì)激素治療有效，其機(jī)理可能與激素促進(jìn)SP-B基因表達(dá)有關(guān)遺傳性SP-C缺陷 在人類的SFTPC基因突變與新生兒急性呼吸衰竭和嬰兒及兒童的慢性間質(zhì)性肺部疾病相關(guān) SP-C相關(guān)肺部疾病可由于病毒感染或其他肺部應(yīng)激而加重 關(guān)于ABCA3遺傳性缺陷 ABCA3是ABC家

12、族的一個成員 高度選擇性地表達(dá)在肺泡2型細(xì)胞的板層小體 能利用水解ATP的能量對脂類進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，影響板層小體的形成以及肺表面活性物質(zhì)的合成和功能 ABCA3基因突變是導(dǎo)致嚴(yán)重新生兒呼吸窘迫綜合征的一個重要原因Mikko Hallman. NEJM.350;13，2004正常ABCA3突變ABCA3突變ABCA3基因突變與新生兒嚴(yán)重的呼吸衰竭 Shulenin研究了337例嚴(yán)重足月新生兒呼吸窘迫患兒基因突變（ NEJM 2004; 350:1296） 47例屬遺傳性SP-B缺乏 6例SP-C缺乏 其他21例患兒有不明原因的嚴(yán)重表面活性物質(zhì)缺乏,其中發(fā)現(xiàn)16例有ABCA3突變(占76% ) 多數(shù)

13、患兒在生后1個月內(nèi)死亡 83% 有家族性 板層體缺陷，影響表面活性物質(zhì)的生成ABCA3基因多態(tài)性與RDS的關(guān)系A(chǔ)ssociation of polymorphisms in the ABCA3 gene and respiratory distress syndrome in preterm infantsABCA3ABCA3基因多態(tài)性的研究 除致死性(如loss-of -function)ABCA3突變外，基因多態(tài)性與疾病易感或程度的研究受到了重視 ABCA3基因E292V突變在正常和RDS新生兒中的發(fā)生率，前者 T T r rs s3 32 23 30 04 43 3 r rs s3 31

14、 13 39 90 09 9 r rs s1 15 50 09 92 26 6 r rs s1 17 70 04 44 47 7 r rs s4 45 54 48 80 05 50 02 2 r rs s1 11 18 86 67 71 12 29 9 r rs s1 13 33 33 32 25 51 14 4 - - - 0.058 0.008 0.032 0.613 0.565 NS 0.548 0.452 NS 0.613 0.565 NS - - - - - - - - - - - - 0.016 0.022 NS 0.500 0.391 NS 0.500 0.489 NS 0.453 0.380 NS - - - 0.661 0.633 NS 0.672 0.659 NS 謝謝!選擇性早產(chǎn)(indicated)自然早產(chǎn)RDS風(fēng)險胎齡（周）肺液和新生兒適應(yīng)肺液和新生兒適應(yīng)圍產(chǎn)期肺液運(yùn)動圍產(chǎn)期肺液運(yùn)動分泌和吸收均依賴于離子轉(zhuǎn)移上皮細(xì)胞鈉離子通道上皮細(xì)胞鈉離子通道 (ENaC)(ENaC)與肺液轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)，在肺液清除中起在肺液清除中起到限速作用到限速作用出生時從分泌轉(zhuǎn)為吸收EN