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1、注射劑無菌保證工藝研究及評(píng)價(jià)的原則要求發(fā)布日期:20070814分類:無菌工藝驗(yàn)證文獻(xiàn)注射劑無菌保證工藝研究及評(píng)價(jià)的原則要求注射劑無菌保證工藝是指為實(shí)現(xiàn)規(guī)定的無菌保證水平所采取的經(jīng)過充分驗(yàn)證后的滅菌(無菌)生產(chǎn)工藝。目前,注射劑的無菌保證工藝主要有兩種:1. 終端滅菌工藝:在控制微生物污染量的基礎(chǔ)上,在藥品灌封后,通過濕熱滅菌方式除菌。一般來說,本方法成本低,無菌保證水平高,適宜于大容量注射劑和小容量注射劑的滅菌。2.無菌生產(chǎn)工藝:在無菌系統(tǒng)環(huán)境下, 通過除菌過濾法或無菌操作法,以防止污染為目的, 消除導(dǎo)致污染的各種可能性來保證無菌水平。一般來說,由于本方法對(duì)環(huán)境系統(tǒng)的要求高,且影響無菌操作的
2、因素多而使得無菌保證水平比終端滅菌工藝低。無菌生產(chǎn)工藝一般適宜于粉針劑,亦可適宜于臨床需要但不能進(jìn)行終端滅菌的小容量注射劑。由此,終端滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝具有不同的系統(tǒng)要求、不同的除菌方法和不同的無菌保證結(jié)果。評(píng)價(jià)無菌保證工藝是否有效曾一度主要通過對(duì)終產(chǎn)品抽樣進(jìn)行無菌檢驗(yàn)來判斷;由于微生物在產(chǎn)品中的分布是不均勻的,且抽檢樣品的數(shù)量有限,故抽檢的結(jié)果不能真實(shí)代表整批產(chǎn)品的無菌狀態(tài)。國際上更為注重?zé)o菌保證工藝的設(shè)計(jì)是否 合理、所用的設(shè)備與工藝是否經(jīng)過充分的驗(yàn)證,在此基礎(chǔ)上,切實(shí)按照驗(yàn)證后的工藝進(jìn)行生產(chǎn),這樣才能保證滅菌(無菌) 工藝的可靠性。在業(yè)界,常用 無菌保證水平”(Sterility As
3、surance Level,SAL )概念來評(píng)價(jià)滅菌(無菌)工藝的效果,SAL 的定義為產(chǎn)品經(jīng)滅菌/除菌后微生物殘存的概率。該值越小,表明產(chǎn)品中微生物存在的概率越小。為了保證注射劑的無菌安全性,國 際上一致規(guī)定,采用濕熱滅菌法的SAL 不得大于 10-6 ,即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬分之一;而采用無菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品,其 SAL 一般只能達(dá)到 10-3,故僅限于臨床必需注射給藥而確實(shí)無法耐受終端滅菌的產(chǎn)品。無菌生產(chǎn)工藝 只適用于粉針劑或部分小容量注射劑。一、注射劑劑型選擇的原則注射劑包括大容量注射劑(50ml 以上)、小容量注射劑(20ml 以下)以及粉針劑三種劑型。不同的劑型所采用的
4、滅菌 工藝可能不同,進(jìn)而會(huì)影響產(chǎn)品的SAL,因此在評(píng)價(jià)無菌保證工藝時(shí),需首先評(píng)價(jià)劑型選擇的合理性。在遵循劑型選擇一般原則的基礎(chǔ)上,從無菌保證水平的角度考慮,注射劑劑型選擇的一般原則如下:1 .首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低。原則上首選劑型應(yīng)能采用終端滅菌工藝(FO8),以保證 SA 蛙 10-6。2 .對(duì)于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝(F0A8)且臨床必需注射給藥的品種,可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型。通常無菌生產(chǎn)工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑。3 .注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改,如無充分的依據(jù),所改劑型的無菌保證水平不得低于 原
5、劑型。二、無菌保證工藝的技術(shù)要求1 .大容量注射劑(1)應(yīng)采取終端滅菌工藝,建議首選過度殺滅法( F0A12),如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件,可考慮采用殘存概率法(8 F012),但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL 不大于 10-6。采用其它 F0 值小于 8 的終端滅菌條件的工藝,原則上不予認(rèn)可。(2)如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件,應(yīng)盡量?jī)?yōu)化處方工藝,以改善制劑的耐熱性。如確實(shí)無法耐受,則應(yīng)考慮選擇其他劑型,而非大容量注射劑。(3) 工藝驗(yàn)證:應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的滅菌工藝驗(yàn)證,部分驗(yàn)證工作可結(jié)合生產(chǎn)線驗(yàn)證一并進(jìn)行。主要包括以下試驗(yàn):1滅菌前微生物污染水平測(cè)定,包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性D 值的測(cè)
6、定;2熱穿透試驗(yàn);3微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn):所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應(yīng)對(duì)滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn),生物指示劑的耐熱性應(yīng)大于產(chǎn)品中常見污染菌的耐熱性。2.粉針劑采用無菌生產(chǎn)工藝的粉針劑,應(yīng)能保證 SAL 不大于 10-3。這主要依賴于無菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP )的要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗(yàn)證。(1) 凍干粉針劑凍干粉針劑無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證中的設(shè)備驗(yàn)證、環(huán)境監(jiān)測(cè)是凍干粉針劑生產(chǎn)線 GMP 要求的常規(guī)內(nèi)容;培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證是對(duì)設(shè)備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗(yàn)證,是判斷無菌保證水平的關(guān)鍵手段。常規(guī)的工藝驗(yàn)證試驗(yàn)包括:1培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn):最少在線灌裝三批,每批的批量詳見附表,每瓶產(chǎn)品均
7、應(yīng)進(jìn)行無菌檢查,判斷該試驗(yàn)是 否合格的標(biāo)準(zhǔn)見附表。2除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn):包括過濾系統(tǒng)相容性測(cè)試、過濾前后濾膜完整性測(cè)試、濾膜的微生物截留量測(cè)試。(2) 無菌分裝粉針劑無菌分裝粉針劑的質(zhì)量保證主要依賴于無菌生產(chǎn)線的基本條件和對(duì)生產(chǎn)工藝各環(huán)節(jié)嚴(yán)格的質(zhì)量控制。生產(chǎn)工藝的控制和 驗(yàn)證要求對(duì)不同的無菌分裝產(chǎn)品是一致的。嚴(yán)格執(zhí)行GMP 的有關(guān)要求,是無菌粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證。工藝驗(yàn)證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)。灌裝的批數(shù)、批量與合格標(biāo)準(zhǔn)見附表。對(duì)于同時(shí)申報(bào)無菌分裝用原料藥的產(chǎn)品,需關(guān)注原料藥精制、干燥、包裝應(yīng)在百級(jí)環(huán)境下進(jìn)行。如涉及無菌分裝用輔 料,技術(shù)要求同前。3.小容量注射劑(1)應(yīng)首選終端滅菌工藝,相關(guān)技術(shù)要求同大容量注射劑。(2)如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝的品種,且為臨床必需注射給藥的品種,可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝,相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。(3)對(duì)于過濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種,建議修改為終端滅菌工藝,技術(shù)要求同大容量注射劑;對(duì)確實(shí)無法采用終端滅菌工藝的品種,應(yīng)修改為無菌生產(chǎn)工藝,技術(shù)要求同凍干粉針劑。對(duì)于采用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的小容量注射劑,生產(chǎn)線的驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行。三、其它相關(guān)要求1 .在劑型選擇的研究中,為判斷滅菌工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響,應(yīng)進(jìn)行滅菌前后產(chǎn)品質(zhì)量對(duì)比的研究,且應(yīng)注意考察條
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