腎小球疾病進(jìn)展關(guān)鍵環(huán)節(jié)的機(jī)制創(chuàng)研與臨床轉(zhuǎn)化

1、項目名稱：腎小球疾病進(jìn)展關(guān)鍵環(huán)節(jié)的機(jī)制創(chuàng)研與臨床轉(zhuǎn)化一、推薦單位意見推薦意見:我單位認(rèn)真審閱了該項目推薦書及附件材料，確認(rèn)全部材料真實有效，相關(guān)欄目 均符合國家科學(xué)技術(shù)獎勵工作辦公室的填寫要求。按照要求，我單位和項目完成單位都已對該項目的擬推薦情況進(jìn)行了公示，目前 無異議。項目針對原發(fā)性腎小球疾病在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用（診斷、治療）兩方面均取得 系列原創(chuàng)成果：1）創(chuàng)建仿生“芯片腎臟”。2）發(fā)現(xiàn)腎小球固有細(xì)胞損傷的新機(jī)制， 制定個體化治療腎小球疾病新策略。3）揭示了腎臟纖維化的新機(jī)制，篩選并驗證新的無創(chuàng)腎小管早期損傷生物標(biāo)志物。4）創(chuàng)建成體干細(xì)胞治療腎臟損傷理論與應(yīng)用相結(jié)合的新模式。該項目研究成果

2、發(fā)表 SCI論文151篇，項目獲遼寧省政府科技進(jìn)步一 等獎及二等獎、中國女醫(yī)師協(xié)會第四屆五洲女子科技獎一一臨床醫(yī)學(xué)科研創(chuàng)新獎，獲 國家發(fā)明專利5項，實用新型專利4項。在國內(nèi)數(shù)十家醫(yī)院進(jìn)行推廣應(yīng)用，有效延緩 慢性腎臟病進(jìn)展，提高了我國原發(fā)性腎小球疾病防治水平，節(jié)省大量衛(wèi)生資源。經(jīng)審查，推薦材料真實有效，相關(guān)欄目符合填寫要求，經(jīng)公示后無異議，對照國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎授獎條件，推薦該項目申報 2017年度國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎。二、項目簡介原發(fā)性腎小球疾病（PGD）是我國慢性腎臟病最主要的病因，是導(dǎo)致尿毒癥 的首位病因。尿毒癥致殘率高、死亡率高、醫(yī)療花費巨大。PGD進(jìn)展機(jī)制未明，缺乏新的診斷、監(jiān)測生物

3、標(biāo)志物和有效個體化治療技術(shù)。項目組歷時 15年，在國 家和省部級課題的支持下，開展了一系列基礎(chǔ) -臨床的創(chuàng)新性轉(zhuǎn)化研究，取得國際 領(lǐng)先成果。主要技術(shù)創(chuàng)新如下：1 .創(chuàng)建仿生 芯片腎臟”。在國際上首創(chuàng)“芯片腎小球”和“芯片腎小管-問質(zhì)”。 體外再現(xiàn)仿生腎小球、腎間質(zhì)結(jié)構(gòu)微環(huán)境與功能，為腎臟病個體化治療和藥物篩 選提供全新的技術(shù)平臺。成果轉(zhuǎn)化至臨床，提出低蛋白飲食聯(lián)合酮酸營養(yǎng)治療以 蛋白尿為主的PGD的新策略，顯著提高難治性PGD療效。2 .發(fā)現(xiàn)并證實腎小球損傷的新機(jī)制，創(chuàng)建基于細(xì)胞因子水平的個體化治療 PGD新策略從蛋白質(zhì)翻譯后修飾角度解析腎小球足細(xì)胞損傷機(jī)制。首次以缺氧損傷為嶄 新切入點闡明免

4、疫性腎小球疾病發(fā)病機(jī)制，為羥苯磺酸鈣治療腎小球疾病提供新 依據(jù)。發(fā)現(xiàn)并證實足細(xì)胞損傷的新機(jī)制，為臨床上靶向篩選敏感藥物提供了客觀 依據(jù)，篩選出鑒別微小病變和膜性腎病的生物標(biāo)志物。揭示了活性維生素D3直接 靶向作用于足細(xì)胞并延緩腎功能惡化及機(jī)制，為應(yīng)用活性維生素D3治療腎小球疾 病提供理論依據(jù)。解析糖皮質(zhì)激素抵抗的新機(jī)制，提出腎病綜合征個體化診療方 案并推廣。3 .揭示了腎臟纖維化的新機(jī)制，篩選并驗證新的無創(chuàng)腎小管早期損傷生物標(biāo) 志物。1）在國際上率先開展蛋白質(zhì)翻譯后核心巖藻糖基化修飾在腎臟領(lǐng)域的研究。 證實核心巖藻糖基化修飾是調(diào)控腎間質(zhì)纖維化進(jìn)展關(guān)鍵靶點。2）發(fā)現(xiàn)并闡明新的腎間質(zhì)纖維化的機(jī)制及

5、篩選腎小管損傷新的生物標(biāo)志物并推廣。4 .創(chuàng)建成體干細(xì)胞治療腎臟損傷理論與應(yīng)用相結(jié)合的新模式，獲得國際認(rèn)可：首次發(fā)現(xiàn)骨髓干細(xì)胞減輕腎臟纖維化的新機(jī)制。提出成體干細(xì)胞是促進(jìn)損傷腎臟 修復(fù)的全新治療策略。為啟動干細(xì)胞治療 PGD患者提供實施基礎(chǔ)。三 、客觀評價1 .國外權(quán)威學(xué)術(shù)期刊對項目研究成果的評價項目組成員以第一作者或通訊作者發(fā)表SCI 收錄論文151 篇。美國哈佛大學(xué)Donald E Ingber教授在Nature子刊Nature biotechnology對本項目組的仿生腎臟微 流控芯片研究成果做了高度評價。美國德克薩斯州大學(xué)病理系 Venkatachalam教授 及美國密西根大學(xué)Wein

6、berg教授在Kidney International撰寫專欄述評題為認(rèn)為本 研究在糖生物學(xué)的突破，將引領(lǐng)纖維化領(lǐng)域中制藥新方向?！? .國際著名腎臟病專家對項目研究成果的評價國際著名腎臟病學(xué)家、解放軍總醫(yī)院腎臟病醫(yī)院院長、中國工程院陳香美院士對本項目評價：該項目組在仿生腎臟微流控芯片技術(shù)平臺及轉(zhuǎn)化研究、蛋白質(zhì)翻譯后修飾在腎臟病中作用、血清學(xué)生物標(biāo)記物和腎臟損傷標(biāo)志物的篩選和驗證 等領(lǐng)域取得系列理論創(chuàng)新性成果，達(dá)到國際領(lǐng)先水平。3 .項目獲科技獎勵項目獲遼寧省政府科技進(jìn)步一等獎及二等獎、第四屆中國女醫(yī)師協(xié)會五洲女子科技獎臨床醫(yī)學(xué)科研創(chuàng)新獎。4 .項目組所獲知識產(chǎn)權(quán)獲國家發(fā)明專利5 項，實用新型

7、專利4 項。5 .國內(nèi)同行應(yīng)用項目研究成果的評價項目研究成果在國內(nèi)包括三級甲等醫(yī)院、市縣級醫(yī)院等數(shù)十家醫(yī)院應(yīng)用。應(yīng)用單位評價：研究成果的臨床應(yīng)用，顯著提高了腎小球疾病的緩解率，延緩了 CKD進(jìn)展，降低了尿毒癥發(fā)生率，降低了治療花費，減輕了患者和社會的負(fù)擔(dān)。四、推廣應(yīng)用情況1. 本項目提出的治療新策略：腎病綜合征個體化診療方案、羥苯磺酸鈣及活性維生素D3 治療原發(fā)性腎小球疾病、低蛋白飲食聯(lián)合酮酸治療難治性蛋白尿等療法在慢性腎病國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心 中國人民解放軍總醫(yī)院腎內(nèi)科；復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院等、我省部分地市級醫(yī)院等數(shù)十家醫(yī)院進(jìn)行臨床推廣，

8、明顯延緩了腎臟病進(jìn)展，減輕了患者和社會的負(fù)擔(dān)。2. 學(xué)術(shù)成果以第一作者或通訊作者發(fā)表SCI 收錄學(xué)術(shù)論文151 篇。3. 學(xué)術(shù)成果在國內(nèi)外包括美國腎臟病年會、亞太腎臟病年會、日本腎臟病年會、世界華人腎臟病年會、中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會全國年會等在內(nèi)的學(xué)術(shù)會議進(jìn)行學(xué)術(shù)交流。五、主要知識產(chǎn)權(quán)證明目錄知識產(chǎn)權(quán)類別知識產(chǎn)權(quán)具體名稱國家（地區(qū)）授權(quán)號授權(quán)日期證書編號權(quán)利人發(fā)明人發(fā)明專利功效狀態(tài)發(fā)明專利一種微流控 芯片及其制 備和應(yīng)用中國ZL20061 0134019.020110511778198中國科學(xué)院 大連化學(xué)物 理研究所林炳承；鐘潤濤；戴忠鵬有效發(fā)明專利一種單分子 水平上檢測 分子相互作 用方法及

9、其 設(shè)備中國ZL20041 0087689.220090819537785中國科學(xué)院 大連化學(xué)物 理研究所林炳承； 蓋宏偉； 王琪；馬 銀法有效實用新型專利仿生腎小球 芯片以及由 其組成的芯 片組中國ZL.2015 2 0934866.X201604275169945大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院林洪麗； 林炳承； 周孟贏； 張旭朗； 溫新宇有效實用新型專利基于PDMS的三維細(xì)胞共培養(yǎng)模型中國ZL.201320356837.0201402053390960大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院林洪麗， 張團(tuán)兒， 滕佳琪有效實用新型專利用于小型動物的顯微血管中國ZL.201420628764.02015042242

10、59129大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院林洪麗， 董何彥， 沈楠有效實用新型專利24小時尿液貯存定容器中國ZL.201120299321.8201203212145265廣東省人民醫(yī)院史偉，劉 雙信，梁 永正，何 耀漢，葉 智明有效六、主要完成人情況表姓 名林洪麗排 名1行政職務(wù)腎內(nèi)科科主任技術(shù)職稱止局級工作單位大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院完成單位大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院對本項目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻(xiàn)：負(fù)責(zé)本項目的總體設(shè)計、技術(shù)平臺建立、項目實施的管理和監(jiān)督、研究成果的推廣及主要論文撰寫；對本項目所有科技創(chuàng)新點做出了創(chuàng)造，性貢獻(xiàn)；獲得國家授權(quán)實用新型專利3項。投入本項目時間占本人日常工作量的80%姓 名史偉排

11、名2行政職務(wù)腎內(nèi)科科主任技術(shù)職稱止局級工作單位廣東省人民醫(yī)院完成單位廣東省人民醫(yī)院對本項目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻(xiàn)：對本項目第2科技創(chuàng)新點做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)；承擔(dān)部分課題設(shè)計、實施、研究成果的推廣及主要論文撰寫；獲得國家授權(quán)實用新型專利1項；投入本項目時間占本人日常工作量的50%姓 名林炳承排 名3行政職務(wù)無技術(shù)職稱止局級工作單位中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所完成單位中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所對本項目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻(xiàn)：對本項目科技創(chuàng)新點 1做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)，負(fù)責(zé)仿生腎臟微流控芯片的課題設(shè)計、技術(shù)平臺建立及主要論文撰寫；投入本項目時間占本人日常工作量的40%姓 名李冰排 名4行政職務(wù)腎內(nèi)科科主任技術(shù)職稱止局級

12、工作單位哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院完成單位哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院對本項目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻(xiàn)：負(fù)責(zé)本項目腎小球疾病的基礎(chǔ)與臨床研究等課題設(shè)計、實施的管理和監(jiān)督、研究成果的推廣及主要論文撰寫；對本項目第 2、4科技創(chuàng)新點做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)；投入本項目時間占本人日常工作量的50%姓 名楊卓排 名5行政職務(wù)教研室主任技術(shù)職稱止局級工作單位南開入學(xué)完成單位南開入學(xué)對本項目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻(xiàn)：對本項目科技創(chuàng)新點 2做出了重要性貢獻(xiàn)。負(fù)責(zé)原發(fā)性腎小球病的足細(xì)胞損傷基礎(chǔ)與臨床 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究、成果的推廣應(yīng)用及論文撰寫做出了貢獻(xiàn)；投入本項目時間占本人日常工作量的 50%姓 名方明排 名6行政職務(wù)腎內(nèi)科副主任技術(shù)職稱副高

13、級工作單位大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院完成單位大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院對本項目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻(xiàn)：對本項目科技創(chuàng)新點1、2做出了重要性貢獻(xiàn)。負(fù)責(zé)本項目羥苯磺酸鈣、低蛋白飲食聯(lián)合酮 酸營養(yǎng)治療等研究成果的推廣應(yīng)用及論文撰寫做出了貢獻(xiàn)；投入本項目時間占本人日常工作量 的50%姓 名沈楠排 名7行政職務(wù)無技術(shù)職稱中級工作單位大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院完成單位大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院對本項目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻(xiàn)：對本項目科技創(chuàng)新點 3做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)；負(fù)責(zé)本項目腎臟纖維化等課題設(shè)計、實施的管理和監(jiān)督、研究成果的推廣及主要論文撰寫；投入本項目時間占本人日常工作量的50%姓 名謝華排 名8行政職務(wù)腎內(nèi)科副主任技術(shù)職稱副高

14、級工作單位大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院完成單位大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院對本項目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻(xiàn)：對本項目科技創(chuàng)新點 2做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)；解析腎病綜合征激素抵抗的機(jī)制及主要論文撰 寫；對項目所取得研究成果腎病綜合征激素敏感性篩查技術(shù)及血液凈化治療難治性腎病綜合征 進(jìn)行推廣。投入本項目時間占本人日常工作量的50%姓 名王楠排 名9行政職務(wù)無技術(shù)職稱副高級工作單位大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院完成單位大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院對本項目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻(xiàn)：對本項目提出的新診治技術(shù)的臨床推廣及干細(xì)胞防治腎臟病的臨床轉(zhuǎn)化做出J重要貢獻(xiàn)， 對本項目創(chuàng)新點 2做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)。投入本項目時間占本人日常工作量的50%姓 名韓朝排

15、 名10行政職務(wù)無技術(shù)職稱初級工作單位大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院完成單位大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院對本項目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻(xiàn)：負(fù)責(zé)干細(xì)胞的臨床轉(zhuǎn)化研究，對本項目科技創(chuàng)新點4做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)；投入本項目時間占本人日常工作量的 40%七、主要完成單位情況表單位名稱大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院排 名 1對本項目科技創(chuàng)新和推廣應(yīng)用情況的貢獻(xiàn):遼寧省腎大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科為衛(wèi)生計生委腎臟病國家臨床重點?？平ㄔO(shè)項目、1、 2、 3、 4臟病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心和遼寧省慢性腎臟病一體化防治重點實驗室。作為主要完成單位負(fù)責(zé)本項目 課題的設(shè)計、項目實施的管理和監(jiān)督、研究成果的推廣及主要論文撰寫；對本項目第 科技創(chuàng)新點

16、做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)；對腎病綜合征個體化診療方案、羥苯磺酸鈣治療原發(fā)性腎小球疾病 等診療方案的應(yīng)用進(jìn)行了臨床推廣，延緩了腎臟病的進(jìn)展，減少了尿毒癥的發(fā)生，有效降低了醫(yī)療 花費，取得了較好的社會效益。單位名稱廣東省人民醫(yī)院排 名 2對本項目科技創(chuàng)新和推廣應(yīng)用情況的貢獻(xiàn)：廣東省人民醫(yī)院腎內(nèi)科為衛(wèi)生計生委腎臟病國家臨床重點?？平ㄔO(shè)項目1 .負(fù)責(zé)本項目的部分課題設(shè)計、項目實施的管理和監(jiān)督、研究成果的推廣及主要論文撰寫;2 .對本項目第2科技創(chuàng)新點做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)；3 .獲得國家授權(quán)實用新型專利1項；4 .對活性維生素 D3治療腎小球疾病治療診療方案的應(yīng)用進(jìn)行了臨床推廣，取得J較好的社會效益。單位名稱中國科

17、學(xué)院大連化學(xué)物理研究所排 名3對本項目科技創(chuàng)新和推廣應(yīng)用情況的貢獻(xiàn)：1 .負(fù)責(zé)本項目的部分課題設(shè)計、項目實施的管理和監(jiān)督、研究成果的推廣及主要論文撰寫；2 .對本項目第1科技創(chuàng)新點仿生腎臟微流控芯片做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)；3 .獲得國家授權(quán)發(fā)明專利 5項單位名稱哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院排 名4對本項目科技創(chuàng)新和推廣應(yīng)用情況的貢獻(xiàn)：1 .負(fù)責(zé)本項目的部分課題設(shè)計、項目實施的管理和監(jiān)督、研究成果的推廣及主要論文撰寫；2 .對本項目第3、4科技創(chuàng)新點做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)；3 .對原發(fā)性腎小球疾病早期損傷生物學(xué)標(biāo)志物的篩選，進(jìn)一步的臨床研究成果進(jìn)行了臨床推廣，取 得J較好的社會效益。單位名稱南開入學(xué)排 名5對

18、本項目科技創(chuàng)新和推廣應(yīng)用情況的貢獻(xiàn)：1 .負(fù)責(zé)本項目的部分課題設(shè)計、項目實施的管理和監(jiān)督、研究成果的推廣及主要論文撰寫；2 .對本項目第2科技創(chuàng)新點做出了創(chuàng)造性貢獻(xiàn)；3 .對原發(fā)性腎小球疾病足細(xì)胞損傷生物學(xué)標(biāo)志物的篩選，進(jìn)一步的臨床研究成果進(jìn)行了臨床推廣， 取得J較好的社會效益。八、完成人合作關(guān)系說明本項目采用基礎(chǔ)與臨床相結(jié)合、產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合的方式開展，項目組由大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科、廣東省人民醫(yī)院腎內(nèi)科、中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科4 家單位組成。各自分工及完成人參與情況如下：（ 1）大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院：作為項目的主持單位，負(fù)責(zé)本項目的總體設(shè)計及實施、主要論文的撰寫及發(fā)表，與廣東省人民醫(yī)院共同成功申報獎項，與廣東省人民醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院共