原料藥仿制研發(fā)具體流程

1、原料藥仿制研發(fā)具體流程二原料藥仿制研發(fā)流程1:原料藥仿制研發(fā)項目匯總項目項目內(nèi)容所需時間一一一產(chǎn)品信息調(diào) 研1、考慮政策上的可行性2、技術上的可行性等二二二前期準備1、原研原料藥的米購：2、物料采購：3、色譜柱及對照品采購：-三工藝研究1、原輔料的檢驗：2、小試工藝研究：1）打通工藝2）工藝優(yōu)化3、雜質(zhì)研究4、晶型研究5、小試工藝驗證6小試工藝放大研究7、中式工藝驗證四特性鑒定API主成分和雜質(zhì)的結構確證五質(zhì)量研究1、質(zhì)量研究項目的選擇及方法初步確定2、質(zhì)量標準的方法學驗證1）質(zhì)量標準的初步驗證（在中試之前）2）系統(tǒng)的方法學驗證（中試產(chǎn)品）3、質(zhì)量對比研究（穩(wěn)定性研究期間）六穩(wěn)定性研究1、影響

2、因素試驗2、包材相容性試驗3、加速試驗4、長期試驗5、穩(wěn)定性研究結果的評價半個月 與加速及長期 同步6個月6個月 一周七藥理毒理研 究1、藥理毒理資料進行整理歸納總結2、試驗委托資料整理時 用中試產(chǎn)品八申報資料的 撰寫、整理1、綜述資料3、藥學研究資料3、藥理毒理研究資料4、臨床試驗資料穩(wěn)定性試驗 完成后1個月內(nèi)九申報現(xiàn)場核 查1、將資料和電子申報表報省局，準備現(xiàn)場 核查。2、動態(tài)三批現(xiàn)場工藝核查，抽樣送檢省藥 檢所復檢。一個月十臨床研究1、固體口服制劑做生物等效性2、溶液劑一般可免臨床3、局部用制劑一般需做臨床試驗十申報生產(chǎn)臨床試驗完成后，整理資料，申報省局。一至兩個月2:原料藥仿制研發(fā)具體

3、步驟各藥企對工藝研究都大同小異，我認為目前較為關鍵但是有普遍被多數(shù)企業(yè) 所忽視的立項工作：搞新藥開發(fā)立項前查詢是很重要的一步，在一個項目立項前對相關信息調(diào) 研清楚了可以起到事半功倍的效果，如果調(diào)研工作做不好，以后的研發(fā)過程中 將可能很被動。所以新藥研發(fā)立項前查詢工作是不容忽視的一個環(huán)節(jié)。但這項 工作中涉及的面非常廣，其中有許多問題需要注意，現(xiàn)在就請大家談談對立項 前查詢的看法：1、立項前查詢在新藥研發(fā)過程中起到什么作用，是否有必要 ？2、立項前查詢中應該注意哪些問題？本人不是搞立項的，本人認為立項前查詢在新藥研發(fā)過程中起到關鍵性的作 用，相當必要，立項前查詢中注意下面問題：一、了解對國內(nèi)外醫(yī)藥

4、市場發(fā)展。二、復方制劑的組方考慮。1.處方中的組分是否有配伍禁忌現(xiàn)象。2.處方中 是否存在毒性較大，不良反應明顯的藥物。3.對作用機制相關性是否進行周密的 考慮。4.對個體化給藥”是否給予充分的重視。三、劑型的選擇依據(jù)是否全面。四、藥物作用機制的設計是否嚴格。五、是否處考察安全。六、基礎研究工作中是否 科學，嚴肅。七、新藥類別的判斷是否準確：1、首研（或全球市場最大供應者）單位的查詢，看該公司該品種的銷售數(shù)據(jù) 的增長趨勢，由此一般可以判斷該品種是處于發(fā)展中的那一個階段，如成長期， 成熟期，還是衰退期。2、適應癥，整個適應癥的用藥，如該品種不是該適應癥 的主要用藥，那它的作用機制是否獨特？3、發(fā)

5、病人群，是否有區(qū)域和經(jīng)濟文化背 景的差異？4、劑型，針對適應癥的那一個人群市場 ？?劑型設計是否新穎有吸引力？5、不良反應，針對不同適應癥，不良反應的要求是不一樣的。顯然，治療感 冒的藥物和一個腫瘤用藥的不良反應要求是不一樣的。6、應用潛力，仿制藥物應關注外國大公司的臨床研究動態(tài)，沒有大型臨床做后盾的藥物是走不遠的。立項調(diào)研:1、首先是原料或制劑的市場方面的調(diào)研，關于這個好像國內(nèi)有一些比較好 的公司做調(diào)研，可以購買資料，當然自己要有調(diào)研能力最好。2、本公司運作的能力，關于這個要有清楚的認識。3、關于技術方面的能力，可以購買，可以自 己做。4、對于具體的原料，還有很多細節(jié)的地方：價格，質(zhì)量等，制

6、劑的方面： 適應性，療效等。先考慮政策上的可行性，再考慮技術上的可行性。1、拿到一個品種，我首先查詢其功效與臨床應用等說明書方面的信息，以了解這個品種在作用機制與臨床功效上屬于哪類藥物，大體上判斷一下這類藥物是否值得做。當然，這需要你對這類藥物的研發(fā)情況與市場前景有一定的把握。 比如：你拿到的是一個抗哮喘的藥物，如果你對抗哮喘藥研發(fā)情況有一定了解的 話，這類的品種是屬于擬皮質(zhì)激素類， 還是擬腎上腺素類，亦或是白三烯抑制劑 類，你應該能判斷出來?，F(xiàn)在哮喘藥研發(fā)方向是哪一類， 哪一類比較有前途和市 場等，這些你也應該有個大體的了解。 要做到這一點，需要你平常多注意積累新 藥研發(fā)動態(tài)方面的信息。2、

7、確定了其功效分類后，第二步我查詢其國內(nèi)上市情況和進口情況。進而大體判斷其注冊分類。（1）若國內(nèi)無國產(chǎn)亦無進口，則我會利用Pharmaprojects、 En semble等數(shù)據(jù)庫查詢其研發(fā)研發(fā)動態(tài)及國外上市情況。以判斷其為注冊分類 3,還是屬于注冊分類4。（分類1與2的情況很少，一般難得遇見一個這樣的品 種）（2）若國內(nèi)有上市，是國產(chǎn)還是進口，上市的劑型是何種劑型？標準是何標準？ 標準是否已經(jīng)轉正？若是進口標準，可否查到標準原文？3、確定其注冊分類后，針對不同的分類進行詳細的查詢。如：專利情況、 保護情況、原料藥來源情況（若是做原料則可不考慮）。4、最后需要注意的還有該品種的收審情況及審評進度

8、，若該品種第一家收審的即將拿到生產(chǎn)批件，那么你就要考慮做該品種存在的風險性了！在確定政策上立項可行后再考慮的是技術上的可行性及相關資料的準備工 作。這些工作要參考合成、制劑及 分析人員的意見。比如：合成與制劑工藝是否 成熟，分析方法是否完備，藥理毒理資料是否完整 (如果你想做藥理毒理實驗的 話，這部分可不考慮)等實際操作中常遇到的問題。其實新藥研發(fā)立項工作并非一人之力可以完成的。其中所涉及的問題很多，這是一個需要各方面人員協(xié)作配合共同討論才能解決的問題。若不從考慮公司的實際情況，盲目的從流跟進，將會使自己在研發(fā)工作中處于被動地位，弄不好將會承擔很大的風險。對擬開發(fā)的產(chǎn)品進行調(diào)研，特別是查閱大量

9、資料，分為概況調(diào)研及分項調(diào)研， 并進行分析，寫出項目建議書。 1概況調(diào)研：必須調(diào)研清楚以下內(nèi)容：藥物名 稱、開發(fā)廠家(國家)、開發(fā)狀態(tài)(開發(fā)處于何種狀態(tài))、治療適應癥、藥理作用及 機理的簡述、單體化合物的 化學結構(分子式、分子量)、制劑的處方組成、市場 預測、國外研究速度、與同類藥比較的優(yōu)缺點、國內(nèi)外同類藥的市場容量、國內(nèi) 開發(fā)此藥的動態(tài)等。2、分項調(diào)研：(1)合成和制劑工藝，合成路線的專利、制劑工藝的專利：可 以委托北京華科查詢，亦可以從其它方面獲得。(2)藥理藥效，主要為：動物藥理、人體藥代動力學、臨床藥效學資料(3)藥物安全性資料，急性毒性、長期毒 性、生殖毒性、致癌、致畸等資料(4)

10、藥代動力學資料，(5)質(zhì)量分析研究資料， 質(zhì)量標準、質(zhì)量穩(wěn)定性等方面資料。對調(diào)研結果進行分析：1、合成(1)分析合成路線：判斷合成路線是難，還是 容易，或是不可能的；(2)分析合成原料的來源：判斷起始原料或中間體是不容易 獲得，還是易得，或是不可能得到；并對外聯(lián)系各原料或中間體；(3)對合成設備 的分析：對每步驟所需的設備進行分析， 若無此設備，則查詢生產(chǎn)此設備的多個 廠家，并聯(lián)系；(4)對合成成本的分析：判斷合成該產(chǎn)品是否值得。2、制劑(1)分析制劑處方工藝：判斷處方工藝的難易，或是不可能制備；(2) 分析制劑工藝的各原輔料：判斷原料及輔料是否可能獲得，并對外聯(lián)系各原輔 料；(3)對制劑設備

11、的分析：對該制劑所用的設備進行分析，對照現(xiàn)有設備，不足 的設備對外聯(lián)系，對特殊設備則作詳細考察后，再作決定；(4)對制劑成本的分析： 判斷生產(chǎn)該產(chǎn)品的費用。3、質(zhì)量研究(1)對質(zhì)量研究資料進行分析：判斷該分析方法的可行性 ；(2) 對檢測儀器進行分析：判斷是否需購買新儀器；并對外進行聯(lián)系；(3)對質(zhì)量研究 所需的化學試劑進行分析：判斷所需的化學試劑是否可以獲得，并與各試劑商聯(lián) 系；(4)對對照品進行分析：包括兩方面內(nèi)容，即正式需要的對照品及6號資料所需的對照品；擬開發(fā)報告：對上述內(nèi)容進行分析，判斷該產(chǎn)品是否可擬開發(fā)，結論為：建 議該產(chǎn)品擬開發(fā)(或暫緩開發(fā)或不開發(fā))。我認為目前較為關鍵但是有普遍

12、被多數(shù)企業(yè)所忽視的一項工作：所謂立項調(diào)研決不應該是一個點上的工作，而應當成為一條線。我們這個行業(yè)研發(fā)風險高， 不確定因素多，產(chǎn)品成熟期長。因此即使一個多次論證通過的好項目”在立項之處乃至后來相當長的一段時間里，也沒有哪個敢拍著胸脯說，該項目100滋問題。因此，必須把項目調(diào)研貫穿于整個新藥研發(fā)過程之中，要對最初的立項結論進行反復跟蹤，不斷考證。主要包括：1、全新藥物(國內(nèi)外未上市)的最新藥理研究進展；2、國外已上 市藥物不良反應報道的持續(xù)關注；3、立項以后，是否可能出現(xiàn)的新授權專利的情 況；4、國內(nèi)相關項目最新研發(fā)近況；將項目調(diào)研延伸開去的必要性十分明顯，可 以使企業(yè)快速適應變化，有效規(guī)避風險，

13、然而這一工作在國內(nèi)普遍存在一定的困 難，原因很明顯，當初立項最后一般都是老板拍板，不拿出足夠的理由，誰也沒 有膽子敢打老總的屁股。原創(chuàng)性藥物，對市場的調(diào)研相對要求不高，但對技術，臨床，生產(chǎn)，原材料, 法規(guī)都要充分重視，有的原料就是解決不了，有的法規(guī)很受限制，有的臨床解決 不了 (如中藥的心血管搶救注射用藥，狂犬病等)或很難。也要注意知識產(chǎn)權的保 護，及時申請專利等。me-too類包括化學藥也包括中藥，首先是技術有能力突破，能獲得知識產(chǎn) 權，形成局部市場的壟斷。一般說來，市場風險不大，風險在于繞過原先原先產(chǎn) 品有時生產(chǎn)成本可能太高，技術突破很難得到。另外要充分了解在先產(chǎn)品的成功 和失敗之處。劑型

14、豐富的考慮，國外通過劑型的專利來延長對藥品的專利保護，國內(nèi)通過劑型來尋找提升利潤點的辦法，劑型豐富都是企業(yè)必走的一條道路。 別人即使有 化合物專利， 你也可以做一些新劑型形成選擇發(fā)明或從屬發(fā)明包圍別人， 來獲得 自己的一份利益，當然你自己也要注意申請劑型專利形成自己的專利保護網(wǎng)。就原有銷售網(wǎng)絡與銷售模式部分再說兩句。我們的產(chǎn)品最終是要賣出去的， 而藥品銷售有特殊性，比如你的產(chǎn)品是處方藥是不能進行針對大眾的廣告宣傳 的。首先要看你想做醫(yī)院還是做 OTC比如你原來的藥品走的是醫(yī)院，進的是腫 瘤科，現(xiàn)在你再做一個抗腫瘤的藥品 （或輔助藥品 ） ，你本身具有一個成熟和固定 的銷售專家隊伍可以幫助你，就

15、比你以前是做心血管的要好做得多。如果不是， 你可能會考慮OTC可OTC勺三大法寶，1天上的飛機（電視廣告）企業(yè)能承受 嗎?2、地上的大炮 （大量的宣傳資料和促銷品 ）企業(yè)能承受嗎 ?3、精干的銷售人員 隊伍企業(yè)能承受嗎 ?如果要做廣告，你的東西一定可以符合廣告法、藥品廣告審查標準 和藥品廣告審查辦法嗎 ?如果以上都不滿足，你就只有做代理銷售。藥品的 價格又是個問題，要知道銷售人員都是精英中的精英。沒有好處是沒有人做的， 給企業(yè)做東西，一定是什么都要考慮。不同的新藥項目開發(fā)調(diào)研時考慮的側重點不一樣，原創(chuàng)的跟仿制的 . 原創(chuàng) 的新藥是高風險的， 調(diào)研工作更應貫徹新藥從立項到研發(fā)的各個過程。 不同人

16、員 調(diào)研時考慮的側重點也不一樣， 研制的跟技術引進的， 研究單位跟生產(chǎn)企業(yè)， 技 術人員跟市場 銷售人員，技術人員側重政策和技術的可行性，銷售人員側重市 場可行性和賣點的挖掘 不管是誰，首先要明確， 為什么要立這個題 ?為了解決什么問題 ?能整合的資 源是否能保證項目的實施 ?是否具備了承受項目失敗的能力 ?項目立項需要整合 各方觀點，并取得一個平衡點 .我覺得一個制藥企業(yè)立項， 首先考慮的是自己公司的發(fā)展方向， 比如我們是 做心腦血管方面的，公司在這個領域內(nèi)有成熟的銷售網(wǎng)絡和銷售隊伍 （因為在建 一個領域的銷售網(wǎng)絡和隊伍， 是需要很多資金的 ），同時考慮公司的生產(chǎn)范圍 （有 那些劑型的車間

17、）和生產(chǎn)能力。在此基礎上， 對這個領域市場進行調(diào)研 （除了查找 資料外，醫(yī)院實地調(diào)查是個很便捷的方法，利用本公司的銷售人員進行 ），確定 一些可研或仿的品種。 其次考慮政策上的可行性， 如果結論是可以做， 最后考慮 技術上的可行性，結合本公司的 實驗室研發(fā)情況，自己可以做最好，如果不行, 還可以找其他小研究所合作。先分清是中藥、化藥、還是生物藥？因國家對其臨床前、臨床要求政策不同。 其次，分析政策可行性。其實目前國內(nèi)申報的新藥基本以仿制、改劑型和三類新藥為主，所以必須先對號入座。譬如仿制藥一是必須是有國家正式標準二是無保 護期和專利限制；而改劑型的藥必須到藥監(jiān)局網(wǎng)站和藥審中心網(wǎng)站查清楚有無廠

18、家申報，如有，是否快拿到生產(chǎn)批件等，因為改劑型也屬新藥，國家有一個關門 政策，即如果首家批生產(chǎn)了，而其他申報廠家未拿到臨床批件的話， 那前面的工 作就等于白廢了 ；三類新藥必須查清楚國外是否上市，有無專利尤其是化合物專 利問題、能否查到該藥的藥理毒理資料等，另外也必須關注國內(nèi)首家申報的進度 情況以防關在門外。最后，再分析市場的需求情況。立項的目的：明確投資方向，降低投資風險；立項的依據(jù)：專利保護、行政 保護、新藥監(jiān)測期、市場需求、投資風險 ;立項的范圍：短平快，長新難; 立項的調(diào)研：初步調(diào)研；詳細調(diào)研。由于藥物研發(fā)面對的是市場瞬息萬變， 政策法規(guī)的變化，競爭對手的研發(fā)進 度等等情況，使得我們在選擇項目時不能緩慢行事，必須快字當先。當然，快不 等于草率，既要快又要穩(wěn)。因此，很多時候，立項前的調(diào)研應該經(jīng)過兩個階段。第一階段：初步調(diào)研，主要調(diào)研內(nèi)容：項目名稱；項目背景（流行性病學調(diào)查 為主，用以估算市場容量）；項目專利、行保、監(jiān)測期等保護情況（查清楚保護的 范圍）；國內(nèi)外上市、研發(fā)情況；國內(nèi)同類品種市場大體情況；本公司有無該制劑生 產(chǎn)線，如果增項，有無困難（研發(fā)單位勿需考慮）；項目SWO分析；結語。初步調(diào)研的好處：多快好省。多，可同時調(diào)研多個項目；快，勿需深入，點 到即止；