氯芬黃敏片變更藥品規(guī)格(增加薄膜衣)變更藥品規(guī)格(增加薄膜衣)制劑處方及工藝的研究及文獻(xiàn)

1、藥品補(bǔ)充申請(qǐng)5 申報(bào)資料5-2變更藥品規(guī)格（增加薄膜衣）制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料x(chóng)xxx制藥有限公司20xx年xx月制劑處方及工藝的研究資料1、處方1.1、處方依據(jù) 局頒國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)第十一冊(cè)。1.2、處方組成雙氯芬酸鈉 15g人工牛黃 15g 馬來(lái)酸氯苯那敏 2.5g 淀粉 xxg 糊精 xxg 蔗糖 xxg 預(yù)膠化淀粉 xxg 10%淀粉漿 xxg 羧甲淀粉鈉 xxg 硬脂酸鎂 xxg 制成1000片1.3、包衣液處方 胃溶型薄膜包衣粉 6g 純化水 55g 制成 61g2、處方篩選及工藝研究2.1、氯芬黃敏片（糖衣片）的處方及生產(chǎn)工藝2.1.1、處方雙

2、氯芬酸鈉 15g人工牛黃 15g 馬來(lái)酸氯苯那敏 2.5g 淀粉 xxg 糊精 xxg 蔗糖 xxg 預(yù)膠化淀粉 xxg 10%淀粉漿 xxg 羧甲淀粉鈉 xxg 硬脂酸鎂 xxg 制成1000片2.1.2、工藝規(guī)程2.1.2.1、磨粉 將蔗糖、雙氯芬酸鈉、馬來(lái)酸氯苯那敏分別粉碎并過(guò)100目篩網(wǎng)。2.1.2.2、篩粉 分別將淀粉、人工牛黃、糊精、預(yù)膠化淀粉、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂用振蕩篩過(guò)80目篩。2.1.2.3、配漿稱(chēng)取處方量的淀粉，先加少量涼純化水，與淀粉混勻；將沸純化水倒入打漿盆中至處方量，攪拌均勻，使之成半透明的糊狀，即得10%淀粉漿。2.1.2.4、制粒： 將蔗糖、糊精、預(yù)膠化淀粉、淀

3、粉、雙氯芬酸鈉、人工牛黃、馬來(lái)酸氯苯那敏依次倒入高速混合制粒機(jī)的鍋中 ；混合攪拌x分鐘，加入處方量的10%淀粉漿；攪拌x分鐘制軟材 ，用14目尼龍網(wǎng)制濕顆粒。2.1.2.5、干燥 將濕顆粒80干燥。2.1.2.6、整粒 用12目尼龍篩網(wǎng)整粒。2.1.2.7、總混 整粒后的顆粒加入處方量的羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合x(chóng)x分鐘。2.1.2.8、壓片 用直徑5.5mm深凹沖進(jìn)行壓片。2.1.2.9、包衣 用2.5%的明膠糖漿溶液包隔離層；用74%的蔗糖溶液包粉衣層和糖漿層。設(shè)定風(fēng)溫60、片溫45，包隔離層1遍、粉衣層9遍、糖衣層6層、色層4遍，加入川蠟、油蠟打光。2.1.2.10、內(nèi)包裝

4、使用多功能平板機(jī)進(jìn)行鋁塑泡罩包裝。包裝規(guī)格為：25片/板。2.1.2.11、外包裝將氯芬黃敏片鋁塑板裝入小盒并附上說(shuō)明書(shū)，用熱收縮機(jī)進(jìn)行PO膜熱封，后裝箱。規(guī)格為2板/盒，400盒/箱。2.2、氯芬黃敏片（薄膜衣片）處方及工藝規(guī)程根據(jù)長(zhǎng)期生產(chǎn)氯芬黃敏片（糖衣片）的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，原糖衣片處方及工藝穩(wěn)定，質(zhì)量可控，能夠保證工業(yè)化生產(chǎn)。氯芬黃敏片（薄膜衣片）素片處方及工藝擬采用糖衣片的處方及工藝，僅將壓片用沖頭由原來(lái)的深凹改為淺凹。經(jīng)過(guò)小試，中試，該處方及工藝規(guī)程穩(wěn)定，能保證氯芬黃敏片（薄膜衣）成品質(zhì)量，可用于工業(yè)化生產(chǎn)中。2.2.1、處方： 雙氯芬酸鈉 15g人工牛黃 15g 馬來(lái)酸氯苯那敏 2.5g

5、 淀粉 xxg 糊精 xxg 蔗糖 xxg 預(yù)膠化淀粉 xxg 10%淀粉漿 xxg 羧甲淀粉鈉 xxg 硬脂酸鎂 xxg 制成1000片2.2.2、工藝規(guī)程:2.2.2.1、磨粉 將蔗糖、雙氯芬酸鈉、馬來(lái)酸氯苯那敏分別粉碎并過(guò)100目篩網(wǎng)。2.2.2.2、篩粉 分別將淀粉、人工牛黃、糊精、預(yù)膠化淀粉、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂用振蕩篩過(guò)80目篩。2.2.2.3、配漿稱(chēng)取處方量的淀粉，先加少量涼純化水，與淀粉混勻；將沸純化水倒入打漿盆中至處方量，攪拌均勻，使之成半透明的糊狀，即得10%淀粉漿。2.2.2.4、制粒： 將蔗糖、糊精、預(yù)膠化淀粉、淀粉、雙氯芬酸鈉、人工牛黃、馬來(lái)酸氯苯那敏依次倒入高速混合

6、制粒機(jī)的鍋中 ；混合攪拌x分鐘，加入處方量的10%淀粉漿；攪拌x分鐘制軟材 ，用14目尼龍網(wǎng)制濕顆粒。2.2.2.5、干燥 將濕顆粒80干燥。2.2.2.6、整粒 用12目尼龍篩網(wǎng)整粒。2.2.2.7、總混 整粒后的顆粒加入處方量的羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂用三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)混合x(chóng)x分鐘。2.2.2.8、壓片 用直徑5.5mm淺凹沖進(jìn)行壓片。2.2.2.9、包薄膜衣（詳見(jiàn)2.3）2.2.2.10、內(nèi)包裝使用多功能平板機(jī)進(jìn)行鋁塑泡罩包裝。包裝規(guī)格為：25片/板。2.2.2.11、外包裝將氯芬黃敏片鋁塑板裝入小盒并附上說(shuō)明書(shū)，用熱收縮機(jī)進(jìn)行PO膜熱封，后裝箱。規(guī)格為2板/盒，400盒/箱。2.3、薄膜包衣

7、與糖衣片相比，薄膜衣片有明顯的優(yōu)勢(shì)：成膜性好、衣層堅(jiān)硬穩(wěn)定、色澤亮麗、光潔細(xì)膩、防潮防濕，增重少、操作時(shí)間短、勞動(dòng)效率高、綜合生產(chǎn)成本低，無(wú)粉塵飛揚(yáng)，有利于勞動(dòng)保護(hù)等優(yōu)點(diǎn)，特別是薄膜衣片不含糖，糖尿病患者也可使用，故申請(qǐng)?jiān)黾颖∧ひ缕０虏牧喜捎冒不丈胶铀幱幂o料有限公司生產(chǎn)的胃溶型薄膜包衣粉（批準(zhǔn)文號(hào)為皖藥準(zhǔn)字F20030005），按常規(guī)高效包衣工藝操作。2.3.1包衣材料溶液的配制：（10000片，素片平均片重0.07g） 包衣粉用量 片芯重量×4% （實(shí)際增重2.5-3%） 700g×4%28g溶劑為純化水,包衣液濃度為10% 溶劑用量28g÷10%28g25

8、2g2.3.2將純化水252g至配液罐內(nèi)，開(kāi)啟攪拌，稱(chēng)取28g包衣粉緩慢加入（5分鐘內(nèi)加完），攪拌30分鐘，放置2個(gè)小時(shí),稱(chēng)重280g2.3.3將稱(chēng)量好的片芯過(guò)篩，篩去細(xì)粉,稱(chēng)重：約700g。倒入高效包衣機(jī)內(nèi)，開(kāi)啟主電機(jī)，轉(zhuǎn)速控制在1-3轉(zhuǎn)/分，開(kāi)啟熱風(fēng)，片芯預(yù)熱至40-45攝氏度即可進(jìn)行包衣，預(yù)熱過(guò)程視粉塵情況間歇開(kāi)啟排風(fēng)機(jī)。2.3.4打開(kāi)壓縮空氣閥，壓力控制在0.3-0.4mpa, 同時(shí)將鍋速調(diào)至58轉(zhuǎn)/分,開(kāi)啟蠕動(dòng)泵,進(jìn)行噴霧,蠕動(dòng)量根據(jù)片芯溫度的高低隨時(shí)調(diào)節(jié),初時(shí)噴量大,以后逐減小,轉(zhuǎn)速根據(jù)片芯情況逐步加快.溫度降至37攝氏度時(shí)暫停噴霧,待溫度升高后,再行噴霧（這樣可防止片子粘貼,保證

9、包衣質(zhì)量）。霧的方向?yàn)槠驳纳?/3處，熱風(fēng)為片床的下1/3處；包衣過(guò)程密切注意片芯溫度變化，維持在37以上，45以下，操作人員要隨時(shí)觀察片芯，掌握潮濕溫度，以防異?，F(xiàn)象的發(fā)生。（經(jīng)考察，噴入包衣液266g。）2.3.5包完后將片子置晾片間干燥（40）2小時(shí)，即得薄膜衣片。2.4三批小試技術(shù)數(shù)據(jù)：批號(hào)投料量素片數(shù)量成品數(shù)量總收率10000片9110片8992片89.9%10000片9170片9082片90.1%10000片9230片9136片91.4%平均10000片9170片9070片90.7%3、氯芬黃敏片（薄膜衣片）與氯芬黃敏片（糖衣片）的處方及生產(chǎn)工藝對(duì)比說(shuō)明3.1、處方對(duì)比及說(shuō)明 長(zhǎng)

10、期生產(chǎn)氯芬黃敏片（糖衣片）的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)表明，糖衣片處方穩(wěn)定，質(zhì)量可控。氯芬黃敏片（薄膜衣）采用原糖衣片處方，不做調(diào)整，詳見(jiàn)下表：成份 處方薄膜衣片處方糖衣片處方人工牛黃馬來(lái)酸氯苯那敏淀粉糊精蔗糖預(yù)膠化淀粉10%淀粉漿 羧甲淀粉鈉 硬脂酸鎂 3.2、生產(chǎn)工藝對(duì)比及說(shuō)明氯芬黃敏片（糖衣片）采用濕法制粒壓片法，長(zhǎng)期生產(chǎn)表明該生產(chǎn)工藝成熟，能夠保證氯芬黃敏片素片質(zhì)量，結(jié)合薄膜衣片外觀要求，氯芬黃敏片（薄膜衣）素片的生產(chǎn)將壓片用沖頭由原來(lái)的深凹調(diào)整為淺凹，其他采用原糖衣片生產(chǎn)工藝，不做調(diào)整。薄膜包衣工藝詳見(jiàn)2.3。4、 主要生產(chǎn)設(shè)備序號(hào)設(shè)備名稱(chēng)設(shè)備型號(hào)生產(chǎn)廠家備注1粉碎機(jī)組30BV江蘇省宏達(dá)機(jī)械制造有限公

11、司2旋渦振蕩篩ZS-515江蘇瑰寶集團(tuán)有限公司3高速混合制粒機(jī)GHL250常州市佳發(fā)制粒干燥設(shè)備廠4搖擺式顆粒機(jī)YK-160江陰宏大機(jī)械制造公司5沸騰干燥機(jī)GFG-60常州市佳發(fā)制粒干燥設(shè)備廠6二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)SYH-600常州市益民干燥設(shè)備公司7旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)ZP41A上海偉強(qiáng)制藥機(jī)械廠8高效包衣機(jī)BG-02-1250型泰州市天泰制藥機(jī)械廠9鋁塑包裝機(jī)DPP-250F江南包裝機(jī)械有限公司5、三批小試數(shù)據(jù)匯總表：名稱(chēng)項(xiàng)目 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)xxxx制藥有限公司xxxxxxxxxxxxxxxxxx性狀本品為糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后顯淺黃色。薄膜衣片，除去包衣后顯淺黃色。薄膜衣片，除去包衣后顯淺黃色。薄膜衣

12、片，除去包衣后顯淺黃色。鑒別應(yīng)呈正反應(yīng)。呈正反應(yīng)。呈正反應(yīng)。呈正反應(yīng)。供試液中雙氯芬酸鈉與馬來(lái)酸氯苯那敏的主峰保留時(shí)間應(yīng)分別與相應(yīng)的對(duì)照品的保留時(shí)間一致供試液中雙氯芬酸鈉與馬來(lái)酸氯苯那敏的主峰保留時(shí)間分別與相應(yīng)的對(duì)照品的保留時(shí)間一致供試液中雙氯芬酸鈉與馬來(lái)酸氯苯那敏的主峰保留時(shí)間分別與相應(yīng)的對(duì)照品的保留時(shí)間一致供試液中雙氯芬酸鈉與馬來(lái)酸氯苯那敏的主峰保留時(shí)間分別與相應(yīng)的對(duì)照品的保留時(shí)間一致含量均勻度限度為±20%應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定溶出度馬來(lái)酸氯苯那敏80%94.2% 105.2% 117.8% 98.2% 114.0% 91.0%107.6% 94.1% 93.9%

13、95.8% 104.8% 102.4%97.8% 112.3% 90.4% 122.9% 103.7% 104.2%雙氯芬酸鈉80%86.6% 95.2% 94.7% 96.8% 93.3% 97.6%99.4% 97.2% 94.0% 97.9% 102.3% 95.2%96.2% 100.4% 98.3% 95.4% 96.7% 98.7%含量測(cè)定雙氯芬酸鈉90.0%110.0%103.6%103.5%102.3%馬來(lái)酸氯苯那敏90.0%110.0%99.5%102.0%100.2%人工牛黃應(yīng)不少于0.055mg0.0939mg0.0958mg0.0929mg微生物限度檢查細(xì)菌數(shù)1000個(gè)/g霉菌數(shù)100個(gè)/g活 螨 不得