通脈顆粒工藝方案

1、通脈顆粒工藝驗證 xxxxxx通脈顆粒工藝驗證方案 xxxx藥業(yè)有限公司2016年驗證方案審批表項目名稱 通脈顆粒工藝驗證方案驗證類別驗證類型完成日期方 案起草部門方案起草人起草日期驗 證參加人員 驗證組長驗證范圍和 程 度 驗證范圍：通脈顆粒工藝規(guī)程。 程 度：確認通脈顆粒工藝規(guī)程的重現(xiàn)性，證明按照通脈顆粒提取、制劑工藝規(guī)程進行操作，能夠生產(chǎn)出符合注冊標準和預(yù)定用途的產(chǎn)品。會簽人員對驗證方案的審查意見 生產(chǎn)部門負責人（簽字）日 期質(zhì)量部門負責人（簽字）日 期驗證委員會主任（簽字）日 期目 錄一、概 述二、驗證目的三、驗證小組成員職責四、工藝文件五、驗證方法六、工藝驗證七、產(chǎn)品的檢驗八、偏差調(diào)

2、查：九、再驗證；十、結(jié)果評價與結(jié)論十一、驗證委員會意見十二、驗證方案培訓(xùn) 附件1、批生產(chǎn)記錄 附件2、批檢驗記錄 一、概 述 隨著國家對通脈顆粒質(zhì)量標準的提升，為確保通脈顆粒能夠符合現(xiàn)行質(zhì)量標準，按照驗證管理文件規(guī)定對通脈顆粒生產(chǎn)工藝過程進行再驗證。通過工藝驗證證明通脈顆粒生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、具有重現(xiàn)性。按照該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程能夠穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和現(xiàn)行質(zhì)量標準要求的產(chǎn)品。本工藝驗證是在廠房、空調(diào)凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、檢驗方法、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備及輔助設(shè)施驗證合格且在有效期的基礎(chǔ)上進行的。 二、驗證目的按通脈顆粒生產(chǎn)工藝規(guī)程、有關(guān)GMP管理規(guī)程、標準操作規(guī)程及驗證文件要求，連續(xù)進行三批生產(chǎn)，證實設(shè)計

3、的工藝過程的實用性，設(shè)計的生產(chǎn)工藝和設(shè)計產(chǎn)品質(zhì)量能夠符合質(zhì)量標準。確認本生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、操作規(guī)程合理、設(shè)備與生產(chǎn)能力相匹配、質(zhì)量監(jiān)控點合理，具有可靠性和重現(xiàn)性，保證生產(chǎn)處于受控狀態(tài)，確保能生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。 三、驗證小組成員職責3.1驗證小組成員： 成 員姓 名 所在部門、職務(wù) 組 長 生產(chǎn)部長 副組長 質(zhì)量部長 組 員 工藝員 組 員 QC 組 員 QA 組 員 設(shè)備部長 組 員 主 任 組 員 操作工 組 員物供部長 3.1.1負責驗證方案的審批3.1.2負責驗證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施。 3.1.3負責驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核。3.1.4負責驗證報告的審批，3.1.5負責

4、發(fā)放驗證證書。3.2 生產(chǎn)部3.2.1 負責驗證方案的起草、設(shè)計及實施.3.2.2負責提供相關(guān)的SOP。3.3設(shè)備部：3.3.1負責提供本設(shè)備的詳細資料。3.3.2負責組織試驗所用儀器、設(shè)備的驗證。3.3.3負責儀器、儀表、量具的校正。3.4質(zhì)量部：3.4.1負責驗證方案相關(guān)的檢驗及結(jié)果分析。3.4.2負責數(shù)據(jù)的選擇和評價。3.5車間3.5.1負責實施驗證方案。3.5.2負責將本部門相關(guān)的驗證數(shù)據(jù)收集到方案中，并上報。四、工藝文件4.1產(chǎn)品概述4.1.1藥品名稱：通用名：通脈顆粒 漢語拼音： Tongmai Keli4.1.2劑型：顆粒劑4.1.3性狀：為棕黃色的顆粒；氣微，味甜，微苦。4.1

5、.4功能主治：活血通脈。用于缺血性心腦血管疾病，動脈硬化，腦血栓，腦缺血，冠心病，心絞痛。4.1.5規(guī)格：每袋裝10g4.1.6用法用量：口服。一次10g，一日23次。4.1.7包裝：復(fù)合膜袋。4.1.8貯藏：遮光，密閉保存。4.1.9有效期：24個月。 4.1.10批準文號：國藥準字ZXXXXXXXX4.2處方和依據(jù)4.2.1處方組成及用量：批量：7萬袋 品 名編碼基準處方（g） 處方（kg）丹 參Y-001350 350葛 根Y-004350 350川 芎Y-003350 350合 計/1050 1050本處方投料均為飲片，經(jīng)檢驗合格后方可投料。4.2.2制劑處方：7萬袋/批 名 稱編碼

6、處方（kg）通脈清膏XXX 280-310kg蔗 糖XXXX 652-514kg制 成/ 7萬袋 4.2.2處方依據(jù)： 國家食品藥品監(jiān)督管理總局 國家藥品標準（WS3-B-0824-91-2015）4.3制劑工藝流程圖4.3.1工藝流程簡述以上三味，加水煎煮二次，第一次 1.5小時，第二次 1小時合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.08（55），趁熱濾過，濾液濃縮至相對密度為1.381.40（55）的清膏，加入蔗糖粉適量，制成顆粒，低溫干燥制成 ,即得。4.3.2通脈顆粒工藝流程圖見工藝規(guī)程XXXXXXXX4.4 工藝規(guī)程4.4.1見通脈顆粒工藝規(guī)程XXXXXXXX4.4.2生產(chǎn)工藝過程介

7、紹：提取部分確認所有關(guān)鍵設(shè)備符合工藝要求確認丹參、川芎、葛根三味藥材加水量、煎煮次數(shù)、煎煮時間符合工藝要求。確認煎煮液濃縮符合工藝要求。固體制劑工藝部分確認所有關(guān)鍵設(shè)備符合工藝要求。確認槽型混合機所混合物料色澤均勻，所制軟材適中。確認搖擺顆粒機所制顆粒色澤一致，粒度均勻。確認干燥所需溫度符合工藝要求，干燥時間符合規(guī)定。確認振蕩篩選粒粒度符合工藝要求確認顆粒包裝機裝量，密封性符合工藝要求。確認外包裝工序符合要求。5、驗證要求：（提取工藝部分，固體制劑工藝部分）5.1. 取樣：本驗證樣品的取樣在工序操作過程中進行。5.2每個部位的樣品必須單獨測試有關(guān)項目。5.3主要參數(shù)：5.3.1所有原輔料必須通

8、過各原輔料測試標準規(guī)定的所有項目。5.3.2裝量差異：每15分鐘取10袋，按裝量差異檢查法，裝量差異限度在±4%。5.3.3該產(chǎn)品的工藝驗證必須連續(xù)生產(chǎn)三批。五、驗證方法以通脈顆粒生產(chǎn)工藝規(guī)程XXXXXXXX為藍本，以符合GMP車間為生產(chǎn)基本條件，嚴格執(zhí)行相關(guān)GMP管理文件，按照各崗位SOP進行操作，在正常生產(chǎn)狀態(tài)下連續(xù)生產(chǎn)三批通脈顆粒，提取批號為 、 、 ；制劑批號： 、 、 。按照相關(guān)的GMP管理文件取樣檢驗。通過各工序的運行驗證產(chǎn)品的工藝是否合理、產(chǎn)品質(zhì)量是否可達到質(zhì)量標準要求。六、工藝驗證6.1生產(chǎn)前準備:6.1.1生產(chǎn)前檢查：生產(chǎn)車間全面清場合格，有清場合格證，并在有效期內(nèi)

9、；環(huán)境監(jiān)測符合D級潔凈度要求，生產(chǎn)前必須開啟空調(diào)凈化系統(tǒng)；生產(chǎn)人員經(jīng)崗位培訓(xùn)，考試合格后上崗。6.1.2所有物料檢驗合格，領(lǐng)用量準確，并有領(lǐng)料人、復(fù)核人簽字。6.1.3所有標準、檢驗操作規(guī)程、崗位操作規(guī)程應(yīng)批準。6.2提取部分：6.2.1所有飲片應(yīng)符合公司內(nèi)控飲片質(zhì)量標準。6.2.2提取、濃縮： 6.2.2.1 操作過程：（一） 將丹參、川芎、葛根投入到多功能提取罐。加水煎煮兩次，第一次加入藥材10倍量的飲用水，煎煮1.5小時，第二次加入藥材8倍量的飲用水，煎煮1小時。合并煎煮液，用120目篩網(wǎng)過濾，濾液存于儲液罐。（二）1.先用雙效濃縮器進行濃縮。工藝技術(shù)參數(shù)；濃縮溫度：I效溫度7080；效

10、溫度6070；真空度：I效真空度-0.04-0.05MPa；效真空度-0.06-0.08MPa。 2.濃縮合并液濃縮至相對密度1.08左右（70）時停止加熱，趁熱用120目篩過濾，濾液打入真空濃縮器進行再濃縮。主要工藝參數(shù)。溫度6070；真空度-0.05-0.06 MPa;濃縮至相對密度1.381.40（55熱測）時，打入收膏間。取樣時間：濃縮結(jié)束后。取樣量：取xxml取樣用具：不銹鋼取樣器。檢查項目；相對密度用密度計測定，外觀用目測檢查。檢驗結(jié)果：見附件6.2.2.2驗證總結(jié)：對通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過程中提取、濃縮工序進行考察，總結(jié)如下：（表一） 煎煮項目 批號工藝要求加水量 10倍、8倍

11、蒸汽壓力 0.2±0.02Mpa煎煮溫度 98-100煎煮時間 1.5h、1h（表二）雙效濃縮項目 批 號工藝要求蒸汽壓力0.2±0.05MPa真空度I 效-0.04-0.05MPa效-0.06-0.08MPa濃 縮溫 度I 效7080效6070浸膏相對密度1.081.10（60）（表三）真空減壓濃縮項目 批 號工藝要求蒸汽壓力0.20±0.05MPa真空度-0.055±0.005MPa濃縮溫度 60±5浸膏相對密度 1.381.40（55）出膏量 280kg-310kg出膏率 約28%鑒別川芎應(yīng)檢出川芎葛根應(yīng)檢出葛根丹參應(yīng)檢出丹參 含量丹酚酸

12、B不低于0.75%葛根素不低于1.25%驗證結(jié)論： 檢查人： 復(fù)核人： QA： 日期：6.3固體制劑部分：6.3.1制粒：6.3.1.1操作過程：取通脈清膏、蔗糖粉各1份投入槽型混合機，開啟混合機，轉(zhuǎn)速為20rpm，攪拌均勻，制成適宜軟材，用YK160搖擺式顆粒機14目尼龍網(wǎng)制粒，將制好的顆粒接入盤中，厚度為23cm，放入推車，5060熱風循環(huán)烘箱干燥約4小時，每2小時翻盤一次，干燥至顆粒水分小于4%。取樣位置：在熱風循環(huán)烘箱上中下不同位置取樣，共取3個點進行檢測。取樣時間：制粒干燥結(jié)束后。取樣量：每個取樣點各取xxg 取樣用具：不銹鋼取樣器。 檢查項目：1、目測檢查2、水分檢查檢驗結(jié)果：見附

13、件6.3.1.2驗證總結(jié)：對通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過程中制粒工序進行考察，總結(jié)如下：項目 批號工藝要求 制 粒14目篩干燥溫度 5060顆粒性狀大小均勻、色澤一致 顆粒 水分 4%上中下上中下上中下驗證結(jié)論： 檢查人： 檢驗人： 復(fù)核人： QA： 日期：6.3.2選粒6.3.2.1操作過程：用ZSF-2振蕩篩（10目、60目）選粒，使選粒后的粒度小于10%。取樣用具：不銹鋼取樣器。 取樣時間：在選粒的開始（B）、中間(M)、結(jié)束(E)各取樣一次，共取3個點進行檢測。取樣量：每個點各取xxg檢查項目：粒度 溶化性 檢驗結(jié)果：見附件 6.3.2.2驗證總結(jié)： 對通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過程中選粒工序

14、進行驗證，總結(jié)如下： 批號項目 工藝要求BMEBMEBME粒 度不能通過一號篩與能通過四號篩的總和，不能超過10%溶化性應(yīng)符合規(guī)定驗證結(jié)論： 檢查人： 復(fù)核人： QA： 日期：6.3.3總混： 6.3.3.1操作過程：按EYH-3000A型二維運動混合機操作及維護保養(yǎng)程序xxxxxxxx將合格顆?；旌?0分鐘，轉(zhuǎn)速為6.8rpm,裝潔凈袋。二維混合機取樣位置圖：二維混合機示意圖 EYH-3000二維運動混合機 取樣時間：總混完畢 取樣用具：不銹鋼取樣器。 取樣位置:在設(shè)備內(nèi)前、中、后部分別取樣，各取三個點，編號分別為1，2，3，4，5，6，7，8，9，分別檢測丹酚酸B和葛根素含量并進行葛根、丹

15、皮、川芎鑒別。 取樣量：每個取樣點取xxg檢查項目：性狀、含量測定：檢驗結(jié)果 見附件6.3.3.2驗證總結(jié)：對通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過程中總混工序進行驗證，總結(jié)如下： 通脈顆?？偦旃ば驍?shù)據(jù)檢測表項目 批號 工藝要求混合時間/轉(zhuǎn)速 30min/6.8rpm 性 狀應(yīng)色澤均勻，為淺棕黃色至棕褐色的顆粒；氣微，味甜，微苦。 物料平衡99.5-99.9% 薄層鑒別應(yīng)檢出丹參、葛根、川芎含量測定取樣點123456789123456789123456789葛根素含量0.5%RSD3.0丹酚酸B含量0.3%RSD3.0 工藝參數(shù)和 可接受標準工藝參數(shù)： 1.混合時間：30分鐘 2.轉(zhuǎn)數(shù)：6.8rpm可接受標

16、準：1.性狀：目視應(yīng)應(yīng)色澤均勻，為淺棕黃色至棕褐色的顆粒；氣微，味甜，微苦。 2.物料平衡：99.5-99.9% 3.薄層鑒別：應(yīng)檢出葛根、丹參和川芎。 4.含量：葛根素:0.5%，丹酚酸B：0.3% RSD3.0%驗證結(jié)論： 檢查人： 復(fù)核人： QA： 日期： 6.3.4顆粒分裝：6.3.4.1操作過程：依據(jù)控制參數(shù)設(shè)定橫封、縱封溫度，預(yù)熱。 達到設(shè)定參數(shù)后，開機，調(diào)整轉(zhuǎn)速為60-100袋/min，根據(jù)熱封情況，調(diào)整各工藝參數(shù)，使批號清晰，熱封平整，密封，裝量準確，置周轉(zhuǎn)筐，裝量差異在±4%，每15分鐘稱量一次裝量。取樣時間：隨機取樣取樣量：xx袋檢查項目：外觀、 密封性檢查檢驗結(jié)

17、果：見附件6.3.4.2驗證總結(jié)：對通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過程中顆粒分裝工序進行考察，總結(jié)如下：項目 批號工藝要求外 觀應(yīng)裁切整齊、美觀三期打印應(yīng)正確 清晰密 封 性應(yīng)密封嚴密裝量差異 ±4%物料平衡99.099.9% 驗證結(jié)論： 檢查人： 復(fù)核人： QA： 日期：6.3.5外包裝：6.3.5.1按批包裝指令領(lǐng)取外包裝材料，包裝結(jié)束統(tǒng)計用量，實用量、剩余量、殘損量之和是與領(lǐng)用量相同，物料平衡100%，包材消耗在定額范圍內(nèi)。檢查項目：全檢檢驗結(jié)果：見附件6.3.5.2驗證總結(jié)：對通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過程中外包裝工序進行考察，總結(jié)如下： 批號項目工藝要求成品率93%紙盒物料平衡100%

18、紙盒耗率1%說明書物料平衡100%說明書耗率1%外觀*應(yīng)符合規(guī)定*說明書數(shù)量、折疊符合要求；批號、生產(chǎn)日期、有效期準確、清晰、端正；紙箱裝量準確、封口嚴實牢固。驗證結(jié)論： 檢查人： 復(fù)核人： QA： 日期：七、產(chǎn)品的檢驗7.1按產(chǎn)品的中間產(chǎn)品質(zhì)量標準、成品質(zhì)量標準檢驗。7.2驗證中生產(chǎn)通脈顆粒，按質(zhì)量監(jiān)控點進行取樣，按檢驗規(guī)程進行中間產(chǎn)品、待包裝品、成品檢驗。檢驗記錄見質(zhì)量部存檔原始記錄。檢驗合格報告書見通脈顆粒批生產(chǎn)記錄。7.3判斷標準：中間產(chǎn)品、成品符合質(zhì)量標準。八、偏差調(diào)查：對驗證過程中發(fā)生的偏差結(jié)果進行說明，內(nèi)容包括可接受標準的正當性和對操作的影響,如果沒有偏差，則不用填寫。偏差描述： 偏差處理并證明其可接受： 對操作、功能和工藝的影響： 評價者： 日期： 復(fù)核者： 日期： 九、再驗證；如果存在下列情形之一時，需要進行生產(chǎn)工藝的再驗證。生產(chǎn)工藝做了重要修改，需再驗證。標準操作規(guī)程發(fā)生重大變化，需再驗證。生產(chǎn)設(shè)施、主要設(shè)備有重大變更，需再驗證。質(zhì)量標準發(fā)生變化，需再驗證。到達規(guī)定的再驗證周期，需再驗證。十、結(jié)果評價與結(jié)論驗證小組對檢驗結(jié)果進行綜合評審，做出驗證結(jié)論。對檢驗