從機(jī)制探討他汀療效與安全性教材

1、結(jié)構(gòu)決定特性-從機(jī)制探討他汀療效與安全性他汀的分子結(jié)構(gòu)辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀鈣阿托伐他汀鈣瑞舒伐他汀鈣瑞舒伐他汀鈣氟伐他汀鈉氟伐他汀鈉他汀抑制HMG-CoA還原酶基團(tuán)立普妥立普妥氟伐他汀氟伐他汀辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 Linda F. Fried Kidney International 2008; 74, 571576降脂外作用降脂外作用 降脂作用降脂作用 他汀他汀 甲羥戊酸甲羥戊酸異戊異戊- 5 -焦焦磷酸磷酸香葉基焦磷酸香葉基焦磷酸法呢基焦磷酸法呢基焦磷酸香葉基焦磷酸香葉基焦磷酸角鯊烯角鯊烯膽固醇膽固醇RasRhoARac1細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激細(xì)胞增殖細(xì)胞增

2、殖炎癥炎癥eNOS內(nèi)皮素內(nèi)皮素他汀作用機(jī)制立普妥獨(dú)特三環(huán)結(jié)構(gòu)立普妥立普妥氟伐他汀氟伐他汀辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.阿托伐他汀獨(dú)特三環(huán)結(jié)構(gòu)：脂溶性更高吡咯環(huán)與多個(gè)芳香環(huán)相連，通過-共軛使極性下降。增加其脂溶性，也易化與細(xì)胞膜磷脂酰側(cè)鏈的相互作用。何謂脂溶、水溶？ 脂溶指物質(zhì)在非水介質(zhì)（如辛醇、油脂或細(xì)胞膜）中的相對(duì)溶解度； 是水溶性，表示物質(zhì)在水中的相對(duì)溶解度脂溶性他汀水溶性他汀阿托伐他汀辛伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀幾種他汀的油水分配系數(shù)：他汀親脂、親水是相對(duì)概念

3、他汀他汀油水分配系數(shù)油水分配系數(shù)辛伐他汀辛伐他汀4.42阿托伐他汀阿托伐他汀4.13鄰鄰-羥基阿托伐他汀代謝產(chǎn)物羥基阿托伐他汀代謝產(chǎn)物4.13對(duì)對(duì)-羥基阿托伐他汀代謝產(chǎn)物羥基阿托伐他汀代謝產(chǎn)物3.39普伐他汀普伐他汀1.35瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀0.42 油水分配系數(shù)：logP值指某物質(zhì)在正辛烷（油）和水中的分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值。logP值負(fù)數(shù)為親水，正數(shù)為親脂。 親脂、親水是相對(duì)而言，親脂性他汀也可有一定的水溶性，親水性他汀也可有一定的脂溶性 獨(dú)特三環(huán)結(jié)構(gòu)：羥基活化，增加水溶性Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.OHOH阿托伐他汀母體

4、鄰-羥基阿托伐他汀對(duì)-羥基阿托伐他汀LogP：4.13LogP：3.39LogP：4.13立普妥獨(dú)特三環(huán)密碼親脂入膜，快速起效Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.被動(dòng)擴(kuò)散被動(dòng)擴(kuò)散+主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（OATP1B1）阿托伐他汀合適脂溶性：快速?gòu)?qiáng)效、穩(wěn)妥安全產(chǎn)品說明書立普妥瑞舒伐他汀辛伐他汀藥物達(dá)峰時(shí)間1-2H3-5H4HMason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.使用小角度X線衍射測(cè)得的不同他汀膜定位親脂入膜，快速?gòu)?qiáng)效水脂雙溶，穩(wěn)妥安全水脂雙溶，減少了脂溶性他汀膜相關(guān)的安全性問

5、題藥物合適的脂溶性是快速通過生物膜的關(guān)鍵一般言脂溶性，藥物溶入脂質(zhì)膜中，擴(kuò)散就越快。但藥物須先溶于體液才能抵達(dá)胞膜，故水溶性太低也不利于藥物通過細(xì)胞膜，所以藥物需具備脂/水雙溶性，方能迅速通過脂質(zhì)膜，即需要合適的油水分配系數(shù)。生物膜結(jié)構(gòu)示意圖立普妥獨(dú)特三環(huán)密碼立普妥獨(dú)特三環(huán)密碼羥基活性，更強(qiáng)抗炎抗氧化羥基活性，更強(qiáng)抗炎抗氧化OHOH阿托伐他汀阿托伐他汀母體母體鄰羥基阿托伐他汀鄰羥基阿托伐他汀對(duì)羥基阿托伐他汀對(duì)羥基阿托伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (

6、2005) 382: 12421249Bullen, J Am Soc Mass Spectrom 1999, 10, 5566阿托化他汀的活性羥化代謝產(chǎn)物阿托化他汀的活性羥化代謝產(chǎn)物更增效更增效Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.羥基活性代謝產(chǎn)物作用 仍具有二羥基庚酸基團(tuán)，繼續(xù)發(fā)揮抑制HMG-COA 還原酶作用 獨(dú)特還原性（抗氧化作用）立普妥羥基化活性代謝產(chǎn)物抗氧化作用更強(qiáng)*立普妥立普妥立普妥立普妥普伐他汀普伐他汀普羅布考普羅布考-1001020304050母體母體辛伐他汀辛伐他汀代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 對(duì)oxLDL的抑制作用（%）瑞

7、舒伐他汀瑞舒伐他汀Mason et al. JACC 49(9):336A;1997 羥基活性，更強(qiáng)抗炎抗氧化羥基活性，更強(qiáng)抗炎抗氧化OHOH鄰羥基阿托伐他汀鄰羥基阿托伐他汀對(duì)羥基阿托伐他汀對(duì)羥基阿托伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249苯酚苯酚苯醌苯醌 更深入的化學(xué)機(jī)制： 質(zhì)子捐贈(zèng) 共振機(jī)制羥基活性，更強(qiáng)抗炎抗氧化羥基活性，更強(qiáng)抗炎抗氧化立普妥活性代謝產(chǎn)物在血管內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)大抗炎、抗氧化作用肝臟代謝立普妥立普妥（阿托伐

8、他汀）產(chǎn)品說明書血管內(nèi)在血管內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎抗氧化作用在血管內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎抗氧化作用羥基化活性產(chǎn)物立普妥母體辛伐他汀極少進(jìn)入血管內(nèi)無法發(fā)揮抗炎、抗氧化作用95%在肝臟吸收，并經(jīng)膽汁排泄至體外僅不足5%活性成分在血管內(nèi)被發(fā)現(xiàn)肝臟代謝辛伐他汀無法發(fā)揮抗炎、抗氧化作用舒降之（辛伐他?。┊a(chǎn)品說明書. Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty. Ltd血管內(nèi)瑞舒伐他汀以原形進(jìn)入血管內(nèi)抗氧化作用很弱肝臟中瑞舒伐他汀原形抗氧化作用很弱；代謝產(chǎn)物活性低或無活性90%原型N位去甲基代謝物內(nèi)酯代謝物可定（瑞舒伐他汀）產(chǎn)品說明書.阿斯利康制藥有限公司.Walter MF et

9、 al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4. 血管內(nèi)活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物對(duì)對(duì)HMG-CoAHMG-CoA還原酶抑制活性與母化合物相等還原酶抑制活性與母化合物相等, , 半衰期更長(zhǎng)半衰期更長(zhǎng)(20-30h)(20-30h)可直接抑制血管壁及肝臟中的膽固醇合成可直接抑制血管壁及肝臟中的膽固醇合成更強(qiáng)抗氧化能力更強(qiáng)抗氧化能力Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F生成獨(dú)特的羥基化活性代謝產(chǎn)物，他汀中獨(dú)有生成獨(dú)特的羥基化活性代謝產(chǎn)物，他汀中獨(dú)有活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物（他汀獨(dú)有）（他汀獨(dú)有

10、）母體活性代謝產(chǎn)物的作用母體活性代謝產(chǎn)物的作用 可解釋：可解釋：與其他他汀相比，立普妥更早更大幅度獲益與其他他汀相比，立普妥更早更大幅度獲益更顯著的多效性獨(dú)特的結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)特性獨(dú)特的結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)特性使立普妥更強(qiáng)效、多效使立普妥更強(qiáng)效、多效 立普妥立普妥112OOFOHOHCa+OCH3H3CNNHC藥效基團(tuán)取代基團(tuán)目前最受關(guān)注的他汀安全性 肌肉安全性 腎臟安全性 藥物間相互作用2012年2月FDA聲明：他汀治療者無需常規(guī)周期性檢測(cè)肝酶Labels have been revised to remove the need for routine periodic monitoring o

11、f liver enzymes in patients taking statins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin therapy and as clinically indicated thereafter. FDA has concluded that serious liver injury with statins is rare and unpredictable in individual patients, and that

12、routine periodic monitoring of liver enzymes does not appear to be effective in detecting or preventing serious liver injury. 產(chǎn)品說明書中取消“他汀治療者常規(guī)周期性檢測(cè)肝酶” 現(xiàn)在的產(chǎn)品說明書推薦：在開始他汀治療前或臨床出現(xiàn)肝損傷指征時(shí)檢測(cè)肝酶 FDA結(jié)論：他汀引起的嚴(yán)重肝損傷罕見且不可預(yù)測(cè)，常規(guī)周期性檢測(cè)肝酶對(duì)于發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷沒有意義/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他汀治療的肝臟安全性臨床無需過多顧

13、慮2012 FDA對(duì)洛伐他汀使用限制的聲明再次使他汀肌肉安全性受到關(guān)注禁止與洛伐他汀一起使用的藥物:伊曲康唑酮康唑泊沙康唑紅霉素克拉霉素泰利HIV蛋白酶抑制劑博賽潑維特拉匹韋奈法唑酮避免與洛伐他汀一起使用的藥物:環(huán)孢素吉非貝齊 與下列藥物合用時(shí)洛伐他汀劑量不超過20mg/日:丹那唑地爾硫卓維拉帕米與下列藥物合用時(shí)洛伐他汀劑量不超過40mg/日:胺碘酮避免大量葡萄柚汁（1夸脫每天）/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他汀肌肉安全性與脂/水溶性關(guān)系 2001年，西立伐他汀因肌肉安全性問題撤市 2011年，辛伐他汀的肌肉安全性相繼受到FDA

14、和SFDA的警告 是否親脂性他汀一定存在肌肉安全性問題？ 是否親水性他汀一定安全？他汀分子結(jié)構(gòu)相同之處：藥效基團(tuán)相同立普妥氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.他汀分子結(jié)構(gòu)不同之處：取代基不同立普妥氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.大量證據(jù)：阿托伐他汀肌肉安全性良好肌痛肌痛肌炎肌炎橫紋肌溶解橫紋肌溶解4%00 僅僅1例患者例患者CK升高升高10ULN，且不伴肌肉癥狀，且不伴肌肉癥狀對(duì)44項(xiàng)阿托伐他汀高質(zhì)量研究，共 1

15、6,495名患者的回顧性分析證實(shí)，阿托伐他汀肌肉安全性良好Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676不同他汀致肌病存在差別 西立伐他汀致死性橫紋肌溶解的發(fā)生率明顯高于其他他汀。 2005年發(fā)表PRIMO研究，大劑量他汀相關(guān)的肌肉癥狀：辛伐他汀最高（18.2%），氟伐他汀最低（5.1%）脂溶性他汀較水溶性他汀致病性更強(qiáng)？最新FDA不良事件報(bào)告：水溶性的瑞舒伐他汀并非更安全PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124 瑞舒伐他汀與

16、肌痛強(qiáng)相關(guān) 辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強(qiáng)相關(guān) 除不良事件報(bào)告率比例（PRR）外，其他評(píng)估指標(biāo)（POR、IC值、EBGM）均顯示了一致結(jié)果瑞舒伐他汀與肌肉不良事件強(qiáng)相關(guān)他汀類藥物導(dǎo)致肌病的致病機(jī)制 尚無定論，主要假設(shè)有： 1) 影響輔酶Q10及線粒體功能； 2) 阻斷了膽固醇的合成，影響細(xì)胞膜膽固醇與磷脂； 3) 改變影響SLCO1B1基因酶的異戊烯化和糖基化使得膜上某些受體的修飾受到影響；他汀引起肌肉不良事件的機(jī)制直接作用：破壞肌細(xì)胞線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肌膜他汀RC：線粒體呼吸鏈PTP：滲透性轉(zhuǎn)換孔NCE：鈉鈣交換器SERCA：肌漿網(wǎng)鈣泵RYR1：蘭尼堿受體線粒體肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)抽筋、肌

17、痛、線粒體變性凋亡（肌溶解）Current Opinion in Pharmacology 2008, 8:333338脂溶性他汀引起肌肉不良事件與此機(jī)制有關(guān)他汀引起肌肉不良事件的機(jī)制間接作用：影響肌代謝底物合成多萜長(zhǎng)醇血紅素A輔酶（Q10）異戊酰蛋白該機(jī)制并非脂溶性他汀特有瑞舒伐他汀導(dǎo)致肌肉問題的機(jī)制是否與此有關(guān)尚需探討Current Opinion in Pharmacology 2008, 8:333338目前最受關(guān)注的他汀安全性 肌肉安全性 腎臟安全性 藥物間相互作用藥物引起腎臟毒性的條件 經(jīng)腎臟代謝或排泄 藥物本身對(duì)腎臟有毒性作用 腎功能減退對(duì)藥物敏感性增加用法用量：腎臟疾病無需調(diào)整

18、劑量禁忌癥：無腎臟禁忌癥提示立普妥用法用量：重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量不良反應(yīng)：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢測(cè)），不到1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時(shí)段，蛋白尿從無或微量升高至+或更多，40mg 治療的患者中，約為3%禁忌：嚴(yán)重的腎功能損害的患者（肌酐清除率30ml/min）注意事項(xiàng)：在高劑量特別是40mg的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法）藥代動(dòng)力學(xué)：10%經(jīng)腎臟排泄，與健康志愿者相比，嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率30ml/min）患者的血藥濃度增加3 倍瑞舒伐他汀(5處腎臟 提示信息)瑞舒伐他汀的上市，使他汀的腎臟安全性再受關(guān)注瑞舒伐他汀更容易導(dǎo)致蛋白尿？瑞

19、舒伐他汀腎臟排泄率高？他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀尿排泄率2%6%10%20%10%13%Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F瑞舒伐他汀較阿托伐他汀腎臟排泄率高（10%），但普伐他汀腎臟排泄率高達(dá)20%，而無顯著腎臟安全性問題。瑞舒伐他汀藥物本身是否對(duì)腎臟有毒性作用？瑞舒伐他汀分子結(jié)構(gòu)中含有類磺胺基團(tuán) 瑞舒伐他汀分子結(jié)構(gòu)中的類磺胺基團(tuán)水解后去甲基，形成磺胺基團(tuán) 磺胺基團(tuán)經(jīng)肝臟乙?；阴；镌谀蛞褐腥芙舛容^小，易析出結(jié)晶致藥物在腎小管積蓄，及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙。終致腎小管的蛋白吸收障礙，特別是低分子量蛋白瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀

20、(IC50 = 5nM)類磺胺類磺胺性質(zhì)基團(tuán)性質(zhì)基團(tuán)（甲基磺酰氨基團(tuán)）Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 11511156目前最受關(guān)注的他汀安全性 肌肉安全性 腎臟安全性 藥物間相互作用肝臟CYP450酶系中同工酶眾多 3A4是最大的亞家族他汀洛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀肝臟代謝酶CYP3A4CYP3A4CYP3A5CYP2C9CYP3A4CYP2C9CYP2A9CYP3A4Atherosclerosis 202 (2009) 1828CYP 3A4 和CYP 2C9誰更安全？Atheroscle

21、rosis 202 (2009) 1828CYP 3A4CYP 2C9容易發(fā)生相互作用的藥物：貝特類，煙酸，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，唑類抗真菌藥物，HIV蛋白酶抑制劑，米貝地爾，氟西汀，奈法唑酮，維拉帕米，華法林和柚子汁容易發(fā)生相互作用的藥物：華法林，胺碘酮，西咪替丁，甲氧芐啶/磺胺甲惡唑，氟西汀，氟伏沙明，異煙肼，甲硝唑，唑酮 ，噻氯匹定，扎魯司特，伊曲康唑和酮康唑阿托伐他汀經(jīng)CYP450代謝，但與臨床常用藥物無明顯相互作用 雖然立普妥經(jīng)CYP450代謝。但是其本身并不是CYP450的抑制劑或誘導(dǎo)劑，不會(huì)影響CYP450 的活性。 肝臟CYP4503A4表達(dá)豐富，在沒有抑制劑存在的情況下，該酶足夠

22、同時(shí)代謝數(shù)種常規(guī)劑量的藥物 與臨床常見藥物，特別是老年患者常常合并服用的藥物，之間無明顯的相互作用 立普妥TM（阿托伐他汀鈣）說明書國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局提醒警惕辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局提醒警惕辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)或高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于所有對(duì)于所有剛開始使用剛開始使用辛伐他汀或辛伐他汀或正增加辛伐他汀劑量正增加辛伐他汀劑量的患者，的患者，應(yīng)被告之應(yīng)被告之發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)，要求患者出現(xiàn)非預(yù)期的肌肉痛、觸痛以及虛弱無，要求患者出現(xiàn)非預(yù)期的肌肉痛、觸痛以及虛弱無力及時(shí)就診。力及時(shí)就診。在處方辛伐他

23、汀或含有辛伐他汀的藥物時(shí)，應(yīng)清楚正在接受胺碘酮在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時(shí)，應(yīng)清楚正在接受胺碘酮治療的病人使用辛伐他汀的日治療的病人使用辛伐他汀的日劑量不能超過劑量不能超過20mg，當(dāng)日劑量超過，當(dāng)日劑量超過20mg時(shí)會(huì)時(shí)會(huì)增加橫紋肌溶解癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)存在此相互作用風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，處方醫(yī)師應(yīng)考慮增加橫紋肌溶解癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)存在此相互作用風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，處方醫(yī)師應(yīng)考慮使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀使用其他他汀類藥物替代辛伐他汀。服用下列藥物時(shí)服用下列藥物時(shí)不要使用不要使用辛伐他汀辛伐他汀:服用下列藥物時(shí)使用辛服用下列藥物時(shí)使用辛伐他汀不要超過伐他汀不要超過10mg伊曲康唑酮康唑紅霉素克拉霉素泰利霉素

24、HIV蛋白酶抑制劑奈法唑酮服用下列藥物時(shí)使用辛伐服用下列藥物時(shí)使用辛伐他汀不要超過他汀不要超過20mg吉非羅齊環(huán)孢菌素達(dá)那唑 服用下列藥物時(shí)使用辛伐服用下列藥物時(shí)使用辛伐他汀不要超過他汀不要超過40mg 胺碘酮 維拉帕米地爾硫卓/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm辛伐他汀的各劑量級(jí)限制（辛伐他汀的各劑量級(jí)限制（適用于所有使用辛伐他汀的患者）適用于所有使用辛伐他汀的患者）1. 不要把辛伐他汀和以下藥物聯(lián)用：不要把辛伐他汀和以下藥物聯(lián)用： 依曲康唑，酮康唑，紅霉素，克拉紅霉素，泰利霉素，依曲康唑，酮康唑，紅霉素，克拉紅霉素，泰利霉素， HIV蛋白酶抑制劑，奈法唑酮蛋白酶抑制劑，奈法唑酮2. 當(dāng)與如下藥物聯(lián)用時(shí)，辛伐他汀劑量不要超過當(dāng)與如下藥物聯(lián)用時(shí)，辛伐他汀劑量不要超過10mg： 吉