鹽酸曲馬多栓工藝規(guī)程

1、 xxxx 藥業(yè)有限公司GMP管理文件類 別工藝規(guī)程鹽酸曲馬多栓工藝規(guī)程編 碼KP-TS-0104203共13頁第01頁起 草 人審 核 人批 準 人制定日期審核日期批準日期頒發(fā)部門頒發(fā)數量生效日期分發(fā)部門生產部、栓劑車間、質量部目 錄1.產品概述 2.處方和依據 3.工藝流程圖 4.制劑生產過程及工藝條件 5.原輔料、包材、中間產品及成品質量標準 6.工藝衛(wèi)生 7.技術安全及勞動保護 8.栓劑車間生產操作間編號及主要設備一覽表 9.勞動組織、崗位定員、工時定額與產品生產周期 10.主要工序物料平衡、收率 11.附文件變更修訂歷史共15頁第15 頁xxxx藥業(yè)有限公司GMP管理文件類 別工藝規(guī)

2、程鹽酸曲馬多栓工藝規(guī)程編 碼KP-TS-01042031.產品概述1.1產品名稱及編碼：1.1.1名稱：鹽酸曲馬多栓 Yansuan Qumaduo Shuan1.1.2編碼： C-061 5粒/板/盒×200盒1.2產品特點1.2.1性狀：為白色或類白色栓。1.2.2規(guī)格：0.1g 1.2.3適應癥：用于急、慢性疼痛，中到重度癌癥疼痛，骨折或各種術后疼痛。 1.2.4用法用量：直腸給藥。一次0.1g（1粒），一日二次。1.2.4貯藏：遮光、密封保存。1.2.5有效期：36個月。2.處方和依據：2.1標準處方： 處方： 鹽酸曲馬多 100g 基質 適量 共制1000粒制法：將鹽酸曲馬

3、多粉碎過100目篩備用。將混合脂肪酸甘油酯投入到BJG-80電加熱攪拌保溫罐中，設定溫度55-60，水浴加熱，待基質完全融化后，投入鹽酸曲馬多，保溫攪拌15分鐘，轉入膠體磨中，研磨混合3次，使分散均勻。再將上述兩種物料的均質液轉入BJG-80電加熱攪拌保溫罐中，繼續(xù)保溫攪拌30分鐘。取樣檢驗，根據含量確定粒重，灌裝，冷凍、封切，使粒重差異在±6.0%范圍內，融變時限25分鐘以內；取樣檢驗合格；外包裝即可。2.2依據：中國藥典2015年版二部 2.3批準文號為：國藥準字H200007382.4批投料處方：30000粒/批 單位: kg名稱編碼處方量kg投料量kg鹽酸曲馬多H-0213.

4、003.00混合脂肪酸甘油酯F-01827.0027.00備 注粉碎領料時增加2%損耗，因鹽酸曲馬多屬于二類精神藥品和貴細物料，為便于管理，領料時可將多批物料一并粉碎，每次配制時直接領用即可。3.鹽酸曲馬多栓生產工藝流程圖： 生產指令單 領料單領料混合脂肪酸甘油酯鹽酸曲馬多 品名、批號、數量、外觀質量、細度 粉碎過篩稱 配品名、批號、數量電加熱攪拌保溫罐 融化混合水浴溫度、保溫溫度、攪拌時間研磨次數膠體磨研磨電加熱攪拌保溫罐 終混合水浴溫度、攪拌時間內包材灌裝外觀、重量差異、融變時限冷凍冷凍溫度 氣密性外觀批號封切外包材數量、文字印刷、“三期”外 包入庫D級潔凈區(qū)一般生產區(qū)檢驗4. 制劑生產過

5、程及工藝條件：車間依據生產部下達的生產指令單（KP-RD-0101303），填寫領料單（KP-RD-0106003）從庫房領取制劑所需物料。庫房管理員依據車間領料單及生產指令單（KP-RD-0101303），按照物料發(fā)放管理規(guī)程（KP-MS-0500603）發(fā)料，核對無誤后，物料在脫皮間經清潔去外包進緩沖室，自凈后進入D級潔凈區(qū)置物料暫存室。內包材放置在內包材暫存間。填寫原輔料臺帳。 4.1粉碎:復查工作場所，確認現場合格，清場合格證在效期內；篩網目數、材質和計量器具符合要求；復核物料，確認物料品名、批號、數量無誤。經QA確認具備開工條件，并簽發(fā)“開工許可證”后，方可開工生產。操作：按照GF-

6、210高速萬能粉碎機操作及維護保養(yǎng)規(guī)程（KP-WS-0510800 ），將鹽酸曲馬多置粉碎機中,粉碎過100目篩，裝入潔凈袋中，粉碎結束按規(guī)定及時填寫生產記錄，稱量，填寫物料標簽，轉入下工序。填寫生產記錄，清場，填寫清場記錄。4.2稱量配料：物料名稱處方量配料方法包裝要求鹽酸曲馬多3kg1份潔凈袋裝混合脂肪酸甘油酯27kg1份設備 MP60K電子臺秤、YP10K-1電子計量天平按照工前檢查標準操作規(guī)程（KP-WS-0206103）復查工作場所，確認現場合格；計量器具符合要求；將需用的原、輔料轉運至稱量配料間，復核物料，確認物料品名、批號、數量無誤。經QA確認具備開工條件，并簽發(fā)“開工許可證”后

7、，方可開工生產。操作：按照稱配料崗位操作規(guī)程（KP-WS-0300203）、電子臺秤操作及維護保養(yǎng)程序（KP-WS-0503103），進行稱配（詳見上表），物料經QA核對，確認無誤，填寫物料標簽，置物料暫存間或經中間站物料管理員轉入配劑間。剩余原輔料退回原輔料暫存間；及時填寫生產記錄。清場，填寫清場場記錄。4.3.配制過程：設 備BJG-80電加熱攪拌保溫罐編號6-006JM-65膠體磨編號 6-005參 數 水浴溫度研磨次數 攪拌時間55-603次30min4.3.1按照工前檢查標準操作規(guī)程（KP-WS-0206103）檢查配制操作間，符合規(guī)定后，從物料暫存間領取所需物料，核對名稱、數量、批

8、號無誤。經QA確認具備開工條件，并簽發(fā)“開工許可證”后，方可開工生產。4.3.2操作： 1） 依據BJG-80電加熱攪拌保溫罐標準操作規(guī)程（KP-WS-0510301），將混合脂肪酸甘油酯投入到BJG-80電加熱攪拌保溫罐中，將溫度設定為55-60，待混合脂肪酸甘油酯完全融化后，緩緩加入處方量鹽酸曲馬多，開啟攪拌槳，轉速43rpm，55-60保溫攪拌15分鐘，轉入膠體磨中。 2）按照JM-65膠體磨操作及維護保養(yǎng)規(guī)程（KP-WS-0510700），將上述混合物料轉入到膠體磨中，研磨3次。再次轉入BJG-80電加熱攪拌保溫罐中。55-60保溫攪拌30分鐘，取樣，檢測含量。待檢驗合格后，轉入不銹鋼

9、潔凈周轉桶中，加蓋密封。稱重，記錄。填寫物料標簽，標明品名、批號、數量、日期、操作者。經中間站管理員轉交灌封間。備注：取樣后應繼續(xù)保溫攪拌，保持物料分散均勻,配制過程時間不應超過2.5小時，從配制結束到灌封物料保溫存放不得超過2小時。3）按清場管理制度（KP-MS-0102303）清理工作現場，填寫清場記錄。4.4灌裝、冷凍、封切： 物料編 碼理論量定額量 包材損耗定額 沖裁規(guī)格栓帶PVC-0023萬粒31500 5.0% 5粒/板控制參數灌裝溫度灌裝速度冷凍溫度裁切加熱溫度重量差異裁切速度45-5090-120粒/min變頻調速顯示為（30-40Hz）12-1770-75±6.0%

10、15-25板/min設備UG3A栓劑灌裝機、 ULA200栓劑冷凍機、 UF-13A栓劑切封機1）按照工前檢查標準操作規(guī)程（KP-WS-0206103）檢查配制操作間符合規(guī)定后，從內包材暫存間領取殼帶，核對名稱、數量、批號無誤。經QA確認具備開工條件，并簽發(fā)“開工許可證”后，方可開工生產。2）模具安裝：按照UG3A栓劑灌裝機標準操作規(guī)程（KP-WS-0505073）、ULA200栓劑冷凍機操作維護保養(yǎng)規(guī)程（KP-WS-0506003）和UF-13A栓劑切封機操作維護保養(yǎng)規(guī)程（KP-WS-0505903）將鹽酸曲馬多栓專用模具安裝在UG3A栓劑灌裝機和UF13A栓劑封切機上，并按批生產指令設定好

11、產品批號。 3）打開電源，主機電源指示燈亮。將“灌裝溫度”設置為45-50；將“冷卻溫度”設置為12-17，并觀察冷凍線內承料盤旋轉臺是否正常轉動；按下“主機啟動”開關，電加熱和冷凍系統(tǒng)開始啟動。 4）打開UF-13A栓劑封切機電源開關，旋轉“溫度調節(jié)”旋鈕進行預熱，并將裁切加熱溫度（溫控儀）設定為70-75，封切機開始預熱。5）將殼帶卷置于灌裝機承料盤上，旋動中間旋紐，以調整盤的高度與送帶軌道下軌在一條水平線上。將栓劑殼帶插入送帶導軌，根據殼帶寬度和高度調整導軌寬度和高度，撥動旋紐調整下導件高度，使容器上部邊緣接近銷子底部并調整上軌道使之能自由滑動，調整好后將殼帶開口對準噴嘴。（高度以殼帶粒

12、噴咀約4mm為準）。6） 待栓劑灌裝機貯液桶的溫度達到設定溫度時，倒入融化和混合均勻的均質液，打開“攪拌”開關，手動調整混合器混合速度（30-100rpm）以使藥液處于穩(wěn)定的懸浮狀態(tài)。7）粒重計算：根據鹽酸曲馬多含量計算每粒重量。 理論粒重（g/粒）=0.1/均質液中鹽酸曲馬多含量8） 待冷凍、熱封達到設定溫度后，打開灌封機變頻器開關（RUN）和“走帶”開關，開始灌裝。 9）根據計算粒重調整裝量旋鈕，達到所需裝粒重。根據物料情況調整灌裝速度90-120粒/min（變頻調速顯示為30-40Hz）。10） 待旋轉臺正常運轉后將灌裝后的栓劑殼帶送入冷凍機口，承料盤轉至出口位置與封切機相連進入封切機。

13、將冷凍機中已凍結的栓帶拉出送入封切機口，開始封切。打開封切機變頻器開關，將裁切速度設定為15-25板/min。11）根據冷凍、成形、壓合情況，調整各工藝參數（灌封溫度、冷凍溫度、灌裝速度、裁切預熱溫度、裁切加熱溫度、裁切速度），使網紋及壓合質量均合格。正式開機注栓，每15分鐘取10粒檢查一次，重量差異控制在±6.0%，外觀合格、產品批號清晰，并記錄。12）封切結束，將封切合格的栓劑計數后，轉入中轉站。填寫物料卡，標明品名、批號、重量、日期、操作者等。填寫中間產品請驗單、交接單、批生產記錄。 13）按清場管理制度（KP-MS-0102303）清理工作現場，填寫清場記錄。備注：灌封應在4

14、小時內完成。4.5外包裝4.5.1 5粒/板/盒×200盒/件1） 按照批包裝指令（KP-RD-0101403）領取包裝材料，置包材暫存間，領取檢驗合格的內包成品，放在專人管理的指定位置。物料編碼名 稱單位理論用量消耗定額定額量S-050 說明書張60001%6060Q-006 膠 帶卷110%1X-051 小 盒個60001%6060W-054 藥 箱套30030Q-005 打包帶kg110%3.3Q-007 裝箱單張300302）依據工前檢查標準操作規(guī)程（KP-WS-0206103）確認現場合格，設備完好，經QA確認具備開工條件，并簽發(fā)“開工許可證”后，方可開工生產。復核物料，確

15、認品名、批號、數量無誤，質量合格。根據批包裝指令調整產品批號、生產日期、有效期至，經QA復核后打印在小盒、紙箱指定位置。按照包裝規(guī)格裝盒，裝箱。 3) 包裝完成后，包裝完成后，將所有產品全部入庫，請驗 。4) 清理工作現場，將剩余合格未打印批號的包裝材料退回庫房，對不合格的包裝材料進行銷毀，及時填寫包裝記錄，清場，填寫清場記錄。4.6 各崗位質量控制4.6.1 稱量、配制、灌注、內包裝質控點質控項目頻次檢查方法開工準備1）復查作業(yè)場所，確認現場合格、設備完好。2）復核物料名稱，數量。開工前現場核查粉碎篩網目數、物料細度 1次現場核查稱量物料名稱、批號、數量與指令相符。 1次現場核查配制均勻度、

16、含量。每班 現場核查灌裝外觀、重量差異（1次/15min）隨時每班封切外觀、氣密性、產品批號。隨時每班4.6.2外包裝質控點質控項目質控頻次檢查方法開工準備1) 復查作業(yè)場所及打包機、打碼機，確認現場合格，設備完好。2) 核對物料名稱正確無誤。開工前現場核查包裝1) 小盒、說明書、紙箱與所包裝產品相符。2) 包裝數量準確無誤。3) “三期”內容無誤、位置正確、字跡清晰。隨時現場核查5. 原輔料、包材、中間產品及成品質量標準:5.1原輔料標準及檢驗方法：執(zhí)行原料藥內控質量標準及原料藥檢驗操作規(guī)程執(zhí)行輔料內控質量標準及輔料檢驗操作規(guī)程5.2包裝材料質量標準及檢驗方法：執(zhí)行包裝材料內控質量標準及包裝

17、材料檢驗操作規(guī)程5.3中間產品質量標準及檢驗方法：執(zhí)行鹽酸曲馬多栓中間產品內控質量標準（KP-TS-0334004）及鹽酸曲馬多栓中間產品檢驗操作規(guī)程（KP-TS-0214104）5.3.3成品質量標準：執(zhí)行鹽酸曲馬多栓成品質量標準（KP-TS-0324204）及鹽酸曲馬多栓成品檢驗操作規(guī)程（KP-TS-0204104）。6.工藝衛(wèi)生: 6.1.一般區(qū)工藝衛(wèi)生要求：執(zhí)行一般生產區(qū)衛(wèi)生管理規(guī)程適用范圍：外包裝崗位。6.1.1.區(qū)域衛(wèi)生a. 地面整潔、門窗玻璃、墻面、頂棚潔凈完好。設備、管道、管線排列整齊、并包扎光潔，無跑、冒、漏，定期清潔維修并記錄。b. 生產場所不得吸煙，不得吃食品，不得存放與

18、生產無關的物品和私人雜物。c. 設備、容器、工具按定置管理要求放置，并符合清洗標準。6.1.2個人衛(wèi)生 a. 生產人員每年體檢一次，建立健康檔案；b. 有傳染病、隱性傳染病、皮膚病者不得從事藥品生產工作。c. 生產操作人員，進入崗位前必須先換鞋、穿戴好工作服，并用肥皂洗手。d. 生產人員必須根據規(guī)定穿戴好勞動保護用品，如工作帽、口罩、手套等以及其它防護品，方可進行操作。e. 生產人員不得將本崗位的衛(wèi)生防護品和工作衣穿離本區(qū)域。f. 工作衣帽、口罩等要保持清潔，并按時洗換。g. 進入崗位生產人員，不得留長指甲及染指甲、不得化妝、不得佩戴飾物、手表等。6.1.3工作服按照工作服清潔衛(wèi)生管理規(guī)程執(zhí)行

19、6.2 D級潔凈區(qū)工藝衛(wèi)生要求：執(zhí)行潔凈區(qū)工藝衛(wèi)生管理規(guī)程。適用范圍：制劑車間粉碎、稱量、配制、灌裝崗位。6.2.1區(qū)域衛(wèi)生:a. 符合控制區(qū)區(qū)域衛(wèi)生規(guī)定外，必須做到設備、容器、工具、管道保持清潔。外包裝材料未徹底清潔或脫皮前不得進入本區(qū)域。 b. 潔凈區(qū)與室外的凈壓差大于10Pa。6.2.2個人衛(wèi)生a. 在完全符合控制區(qū)的要求外，患皮膚病及其他有可能污染影響藥品質量的人，不得從事直接接觸藥品生產的工作；b. 按規(guī)定更衣、洗手，戴帽應不露頭發(fā)，工作衣帽鞋等不得穿離本作業(yè)區(qū)域；c. 進入本區(qū)人員應依次經過；門廳第一次更鞋脫外衣二次更鞋洗手穿潔凈工作服手消毒潔凈區(qū)。出本區(qū)人員應依次經過：脫潔凈工作

20、服換鞋穿外衣?lián)Q鞋外出。6.2.3工作服按照工作服清潔衛(wèi)生管理規(guī)程執(zhí)行7.技術安全及勞動保護7.1技術安全7.1.1 本產品的所有生產崗位都制定有崗位SOP，操作人員必須嚴格按崗位SOP進行操作。7.1.2 各工序操作人員應按規(guī)定穿戴勞動保護用品上崗，本崗位正確使用。7.1.3本產品生產過程所使用的所有設備都制定有設備使用安全規(guī)則，設備操作人員必須熟練掌握，使用機器時應嚴格遵守安全操作法及維護保養(yǎng)制度。7.1.4所有帶電機的電器設備，都必須有完好的接地線，管理設備的人員應負責檢查所有靜電接線，及測定接地線電阻值，并作好記錄。7.1.5所有電機、儀表、電閘盒不得用水沖洗、濕布揩擦，更不能用金屬和導

21、電物質推拉電閘。7.1.6任何設備正在工作時需要排除故障必須先停機，并關閉電源開關，同時要專人監(jiān)護，以防發(fā)生事故。7.1.7設備（灌裝機、BJG-80電加熱攪拌保溫罐）在正常工作時，應加蓋，不得隨意開蓋操作，已防造成污染或人身事故、設備事故。7.1.8按規(guī)定，定期給機器、軸承及各滑動部位加油，保持機器正常運轉。7.1.9開機前要檢查機器各部件是否齊全，設備內有無雜物，然后開機空運轉，待運轉正常方能投入生產。生產過程中發(fā)現機器有異常現象應立即停機檢查，修理，切不可使機器帶病運轉。7.1.10機器開動后，操作人員不可隨便離開工作崗位，必須離開時，應停機。7.1.11各崗位的機器設備，非本崗位當班人

22、員，任何人不得擅自操作機器。7.1.12崗位操作人員，操作機器時必須按工藝操作規(guī)定使用、穿戴所配備的勞動保護用品，以保證安全操作。7.1.13車間、班組安全檢查人員要盡職盡責，要經常檢查督促操作人員安全操作，做到危險及時發(fā)現及時排除。7.1.14各崗位操作人員，換班時要作到上班向下班交設備運轉及水、電、氣的供應情況。無接班的班次，下班時要注意檢查本崗位的水、電、氣是否關閉，以防發(fā)生事故。7.2勞動保護：各工序操作人員應按規(guī)定佩戴勞動保護用品上崗，能正確使用。新工上崗位前須經安全教育和崗位培訓后方可上崗。栓劑車間潔凈區(qū)員工配備潔凈工作服，潔凈鞋、潔凈口罩，一次性手套，外包崗位配備白大褂。8.生產

23、操作間編號及車間設備一覽表。8.1生產操作間編號：編 號名 稱編 號名 稱SJ-01男一更SJ-12原輔料暫存間SJ-02男換鞋洗手間SJ-13衛(wèi)生清潔間SJ-03女一更SJ-14工器具清潔間SJ-04女換鞋洗手間SJ-15工器具存放間SJ-05男二更SJ-16內包材暫存間SJ-06女二更SJ-17原輔料粉碎間SJ-07整理間SJ-18稱量間SJ-08洗衣間SJ-19配制間SJ-09手消毒間SJ-20栓劑灌裝間SJ-10脫外清潔間SJ-21栓劑外包裝間SJ-11緩沖間/8.2車間設備一覽表：編 號設備名稱規(guī)格型號設備參數6-002栓劑切封機UF-13A12000粒/h6-003栓劑冷凍機ULA20012000