流化床制粒影響因素的探討

1、流化床制粒影響因素的探討 關鍵詞：流化床,制粒,影響因素健康網(wǎng)訊：    流化床制粒（fluidized bed granulation）又稱沸騰制粒，指利用氣流使粉末物料懸浮呈沸騰狀，再噴入霧狀粘合劑使粉末結(jié)合成粒，最后得到干燥的顆粒。在此過程中，物料的混合、制粒、干燥同時完成，因此又稱一步制粒。1964年Scott等將Wurster方法作了改進并應用于醫(yī)藥工業(yè)。我國于1980年引進沸騰制粒、包衣設備，可取代傳統(tǒng)濕法制粒。     1流化床的結(jié)構和作用原理     流化床制

2、粒機由容器、篩板、噴嘴、捕集袋、空氣進出口、物料進出口等部分組成。經(jīng)凈化的空氣加熱后通過篩板進入容器，加熱物料并使其呈流態(tài)化。此時粘合劑以霧狀噴入，使物料粉末聚結(jié)成粒子核，進而形成顆粒，同步干燥，得到多孔性、表面積較大的柔軟顆粒。     2流化床制粒的優(yōu)點     與擠出制粒相比，流化床制粒有以下優(yōu)點： (1)混合、制粒、干燥一次完成，生產(chǎn)工藝簡單、自動化程度高；(2)所得顆粒圓整、均勻，溶解性能好；(3)顆粒的流動性和可壓性好，壓片時片重波動幅度小，所得片劑崩解性能好、外觀質(zhì)量佳；(4) 顆粒間較少或幾不發(fā)生可

3、溶性成分遷移，減小了由此造成片劑含量不均勻的可能性；(5)在密閉容器內(nèi)操作，無粉塵飛揚，符合GMP要求。流化床適于中成藥，尤其是浸膏量大、輔料相對較少的中藥顆粒的制備，及對濕和熱敏感的藥物制粒。     3 影響流化床制粒的因素     3.1 制粒材料     用親水性材料制粒時，粉末與粘合劑互溶，易凝集成粒，故適宜采用流化床制粒。而疏水性材料的粉粒需藉粘合劑的架橋作用才能黏結(jié)在一起，溶劑蒸發(fā)后，形成顆粒。無論是親水性還是疏水性材料，粉末粒度必須達到80目以上，否則制得的顆

4、粒有色斑或粒徑偏大，分布不均勻，從而影響藥物的溶出和吸收。通過進料前將原輔料在機外預混可改善制粒效果。     吸濕性材料黏性強、流動性差、引濕性強，在貯存過程中易吸潮，若用以制粒則受熱時會使其中易溶成分溶解導致物料軟化結(jié)塊，未噴霧即出現(xiàn)粘篩和大面積結(jié)塊，沸騰幾乎停止(又稱塌床）。因此，在制粒前應先進行干燥。經(jīng)噴霧干燥的浸膏粉粒松散均勻、含水量低、流動性好，易于“流化”，是目前最佳沸騰制粒粉料。對于黏性特別大和引濕性強的浸膏粉，可制成濃縮流浸膏作為粘合劑噴霧，以其它黏性不大的原、輔料做顆粒母核。吸濕性較差(如淀粉)的材料成粒較困難，如以水為粘合劑，制得的

5、淀粉顆粒細小，且較松散；改用淀粉漿或糊精漿等黏度較大的溶液作粘合劑，可制得較大粒徑的顆粒。     若中藥浸膏粉與輔料的密度相差較大，則沸騰時從下至上的物料密度逐漸減小，無法混勻，成粒也困難，壓得的片劑色斑嚴重。對此可采用前述制成濃縮流浸膏作粘合劑噴霧的方法解決。但也可能會帶來兩個問題：(1)流浸膏黏度過大，噴槍易堵塞，所得顆粒粒徑也偏大；(2)所得顆粒中流浸膏的含量偏低，與處方量不匹配。此時必須選擇適當?shù)妮o料或改進前處理。     制粒材料本身的含水量也會影響顆粒質(zhì)量。一般情況下，顆粒粒徑隨含水量的增加而增大。因

6、此，進料后應先預熱物料進行適當干燥，再噴粘合劑。     3.2進風溫度     進風溫度高，溶劑蒸發(fā)快，降低了粘合劑對粉末的潤濕和滲透能力，所得顆粒粒徑小、脆性大、松密度和流動性?。挥行┱澈蟿╈F滴在接觸粉料前就己揮干，造成顆粒中細粉較多。若溫度過高，還會使顆粒表面的溶劑蒸發(fā)過快，得到大量外干內(nèi)濕、色深的大顆粒。此外，有些粉料高溫下易軟化，且黏性增大、流動性變差，易粘附在容器壁上，逐漸結(jié)成大的團塊；甚至物料熔融、粘結(jié)在篩板上，堵塞網(wǎng)眼造成塌床。溫度過低，則濕顆粒不能及時干燥，相互聚結(jié)成大的團塊，也會造成塌床。 &#

7、160;   3.3進風濕度     進風濕度大，則濕顆粒不能及時干燥，易粘結(jié)粉料。當以易吸濕的中藥浸膏粉為底料時，若進風濕度大，往往可能在物料預熱時就產(chǎn)生大量結(jié)塊，造成塌床。因此，應控制環(huán)境濕度，降低進風空氣的濕度。     3.4粘合劑黏度     粘合劑黏度大，形成的霧滴大，所得顆粒粒徑大、脆性小、硬度大。也易使物料結(jié)塊，堵塞噴嘴，造成粘合劑實際流速低，顆粒中細粉多；甚至在噴嘴處會有粘合劑的液滴滴入物料中，造成塌床。若粘合劑黏度低，則形成的

8、霧滴小，物料成粒困難，所得顆粒中細粉偏多，且較松散。     3.5粘合劑流速     粘合劑流速大，形成的霧滴大，則粘合劑的潤濕和滲透能力大，所得顆粒粒徑大，脆性小。在霧化壓力確定的條件下，粘合劑流速增加，顆粒的堆密度大。流速過大時，濕顆粒不能及時干燥會聚結(jié)成團塊，造成塌床；較小時，顆粒粒徑小，有時因霧滴較小而易失去溶劑造成顆粒中細粉多。     3.6霧化空氣壓力     壓力增大，易使粘合劑形成細霧，降低對粉末的濕潤能力，所得顆粒

9、粒徑小、脆性大，而松密度和流動性則不受影響。壓力過高會改變流化狀態(tài)，使氣流紊亂，粉粒在局部結(jié)塊；壓力較小則粘合劑霧滴大，顆粒粒徑大。     3.7風量     風量指進入容器的空氣量，其大?。赏ㄟ^調(diào)節(jié)風門大小控制）直接影響物料的沸騰狀態(tài)。風量大，物料保持良好的沸騰狀態(tài)，有利于制粒，且熱交換快，顆粒干燥及時，但細粉也稍偏多。但若風量過大，物料沸騰高度過于接近噴槍，致使粘合劑霧化后還未分散就與物料接觸，所得顆粒粒度不均勻。且捕集袋上也容易堆積大量粉塵，影響正常操作。風量小，物料沸騰狀態(tài)差，濕顆粒干燥不及時，易造成塌

10、床。     3.8噴嘴位置     噴嘴位于流化室頂部，其高度影響顆粒的粒徑分布。為使粒徑分布盡可能窄，應盡量調(diào)整噴霧面積與濕床表面積一樣大。噴嘴位置越接近流化粉體，所得顆粒粒徑越大，脆性下降，但流動性變化甚微，松密度變化也不大；但過近時，易產(chǎn)生與風量過大時相同的情況。若位置過高，則會使粘合劑噴到壁上，使顆粒中細粉增多。     3.9靜床深度     靜床深度是指物料沸騰前占容器的深度，其大小取決于機械設計的生產(chǎn)量和物料性質(zhì)。采用錐

11、形床時，靜床深度低，顆粒成長明顯。因在線速度小，近壁處流化性不佳，靜床深度愈大這種情況愈明顯。靜床深度較淺時流化效果好，粒子均有機會與霧滴相遇，達到傳熱、傳質(zhì)效果。若太淺則氣流直接穿透物料層，不能形成較好的流化狀態(tài)，影響顆粒質(zhì)量。     3.10其它因素     噴槍種類、捕集袋質(zhì)量及振搖頻次對顆粒質(zhì)量也有一定影響。影響粘合劑霧化效果的因素有粘合劑黏度、流速、霧化空氣壓力及噴槍種類（單氣流、雙氣流、高速飛輪和高壓無氣噴槍等）。單氣流噴槍價廉但霧化效果欠佳；雙氣流噴槍價格合理、效果較佳。使用時應選擇霧化壓力低、霧粒

12、粒徑分布窄、霧錐對稱的噴槍和光滑、通透性好的捕集袋。若底料中黏性強的粉料較多，應增加振搖頻次。顆粒成型后，若干燥溫度過高、時間過長，顆粒之間磨擦也會產(chǎn)生較多的細粉。     4流化床制粒在實際生產(chǎn)中的問題     一般顆粒粒徑偏大時，可采用降低粘合劑流速、在其中加入水或乙醇、加熱以降低黏度，以及提高進風溫度或加大風門的方法解決；粒徑偏小時則反之。但有時加大粘合劑流速會使大顆粒的粒徑進一步增大，同時細粉量反而更多。其原因是粉粒量過大，或粘合劑總量偏低、流速偏大，使粘合劑不能均勻分布，使一部分粉粒無法接觸粘合劑。此時要

13、降低固體物料投料量，或降低粘合劑流速并增加其總量，以改善其均勻性，提高顆粒質(zhì)量。     當連續(xù)使用流化床制粒機時，篩板的網(wǎng)眼易被細粉堵塞，捕集袋上也會粘附較多的細粉，造成風量降低，顆粒不易干燥而結(jié)塊；有時干燥時間延長數(shù)倍，顆粒均勻性差。因此，連續(xù)使用一段時間后，應清洗容器和篩板，必要時更換捕集袋（可觀察“捕集袋負壓”這一參數(shù)，當捕集袋粘附有較多細粉時，通透性會變差，此參數(shù)值會變大）。靜電是引起細粉粘附捕集袋又一主要原因，可在捕集袋支架上連接導線，將靜電導走。     此外，流化床制得的顆粒以及后序加工生產(chǎn)的片劑等

14、都有衛(wèi)生學要求。因此在生產(chǎn)過程中對所接觸的熱空氣、壓縮空氣都應保證無菌。熱空氣一般來源于潔凈區(qū)的空氣，本身具有一定的潔凈級別。并且在進氣管道中都裝有初、中效或高效過濾器，以保證空氣質(zhì)量；壓縮空氣應用無油壓縮機及壓縮空氣吸附式干燥器，所用管道為不銹鋼。采用AO級 (5×10-7）空氣過濾器，二級過濾器選用ACS級（除臭過濾器）。定期檢查，定期更換過濾介質(zhì)，并對管路清洗消毒。生產(chǎn)結(jié)束后對設備的清洗也是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要一環(huán)。隨著制劑裝備的發(fā)展，在位清洗技術（clean-in-place,CIP）被引入醫(yī)藥生產(chǎn)中。 CIP清洗技術符合GMP的要求，是生物制藥行業(yè)的發(fā)展方向。CIP洗滌過程是

15、物理作用和化學作用兩方面共同完成的。物理作用包括高速湍流、流體噴射和機械攪拌；而化學作用則是通過水、表面活性劑、堿、酸和衛(wèi)生消毒劑進行的，占有主要地位。在位清洗流化床內(nèi)一般裝有能360°噴射液體的高壓噴頭，其通過管道與控制系統(tǒng)及清洗液（洗滌劑、純水等）相連，清洗過程能按預先設置的清洗程序自動進行（無須拆卸設備），以將設備內(nèi)部完全洗凈并消毒。     5 結(jié)語     流化床制粒所得顆粒的粒徑是顆粒長大和在外力作用下磨損二者保持平衡的結(jié)果。本法技術要求較高，需綜合考慮粘合劑的噴霧效果和物料的流化狀態(tài)，以制得

16、質(zhì)量合格的顆粒。 （中國醫(yī)藥工業(yè)雜志第35卷第9期） 其實，我感覺在某些方面，噴霧干燥和噴霧制粒很難界定一個很明確的界限，對于噴霧干燥，按氣流的方式分為并流式和逆流式的，（還有一種是混流式的），對于并流式的噴霧干燥，霧化器一般是離心式的和壓力式的，但是對于逆流式的噴霧干燥，霧化器一般都是壓力式的，而我們常用的頂噴式的噴霧制粒，和逆流式的噴霧干燥其實差不多，霧化器都是壓力式的，氣流都是從流化床的下方往上噴的，物料也都是在流化床上進行干燥的（這句話不敢確定其是否準確，手頭沒有書可查）今天又看了下書才發(fā)現(xiàn)，上面的話幾乎全錯了，雖然逆流式的噴霧干燥和我們最常用的頂噴的噴霧制粒進風與噴霧的方向是相反的，

17、但僅此相同而以，其余的，包括設備的結(jié)構、干燥的時間、收料的方式，差距還是相當大的，而最大的不同，感覺上還是由于噴霧制粒的流化床引起的其設備結(jié)構 其干燥的方式不一樣，如果是逆流式噴霧干燥，雖然物料在干燥室內(nèi)停留的時間比并流式的稍長，但是相對于噴霧制粒來說，時間還是短暫的很，還是屬于一個瞬間干燥，所以還是需要一個比較高的溫度，而噴霧制粒則是一個連續(xù)干燥的過程，物料在流化床上不停的受熱直至干燥，所以其溫度要低的多了。我們用的噴霧干燥是離心式的，這幾年作了幾個品種，也積累了一部分經(jīng)驗，在做噴霧干燥的時候，最主要的問題就是噴霧粉粘壁的問題，一般的認為，在中藥的提取物中含有多量的糖、粘液質(zhì)等成分，在噴霧干

18、燥的時候，受熱發(fā)粘而粘在壁上，但是一般的醇沉（60-70%）并不足以出去藥液中的多糖，所以對于噴霧干燥來說，不是醇沉了就可以解決粘壁的問題，而且，我們在實驗和生產(chǎn)中也發(fā)現(xiàn)，對于復方的藥物，醇提或者是醇沉過得浸膏，在噴霧的時候更容易粘壁，如果你對半成品的的純度要求不高，允許加一部分輔料的話，可以考慮加入10-20%的淀粉漿來改善浸膏的物理性質(zhì)，減小其粘性（推薦優(yōu)先考慮糊精，因為它便宜，如果不能加糊精的話，再考慮其他的吸收劑，比如二氧化硅等），如果不能加輔料，但是對半成品的水分沒什么要求的話（比如你要壓片），可以考慮在噴的時候以一個比較低的進風溫度起噴，一般的在140-150度，排風70度左右，因為在這個時候，物料在140度左右干燥，因為時間較短，所以即使是藥液中含有一定量的多糖等物質(zhì)，也不會變的太粘，如果噴霧的狀況良好的話，可以慢慢的把進風的溫度升高，提高排風溫度，使物料的水分降低再就是浸膏的相對密度和噴霧的速度，在霧化