上市前藥物臨床安全性評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(五)--臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)的總結(jié)與評(píng)價(jià)

1、發(fā)布日期 20071130 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)>>臨床安全性和有效性評(píng)價(jià) 標(biāo)題 上市前藥物臨床安全性評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（五）-臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)的總結(jié)與評(píng)價(jià) 作者 楊煥 部門 正文內(nèi)容 審評(píng)五部  楊煥摘要：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估即患者獲益與風(fēng)險(xiǎn)比最大化的管理思路應(yīng)貫穿于藥物的整個(gè)生命周期。任何一個(gè)新藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估都涉及到數(shù)量和質(zhì)量?jī)蓚€(gè)方面，數(shù)量是指安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)模；質(zhì)量是指臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、結(jié)果分析全過(guò)程的質(zhì)量，在安全性方面具體是指對(duì)于藥物不良反應(yīng)報(bào)告、歸類、判斷、分析總結(jié)的質(zhì)量。本系列文章從技術(shù)評(píng)價(jià)角度，在分析了解國(guó)內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的歷史與發(fā)展的基礎(chǔ)上，對(duì)上市前安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)模

2、大小和如何保證安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的質(zhì)量方面問(wèn)題進(jìn)行了探討，同時(shí)也參考和介紹了國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家最新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制理念，其目的是為臨床試驗(yàn)的研究者和注冊(cè)申請(qǐng)人提供參考和建議。      關(guān)于臨床試驗(yàn)中的安全性數(shù)據(jù)如何進(jìn)行總結(jié)與評(píng)價(jià)，自上世紀(jì)90年代ICH就相繼發(fā)布了藥品注冊(cè)的國(guó)際技術(shù)要求，如ICHE2/E3/E6/E9的內(nèi)容；國(guó)內(nèi)SFDA在2005年也相繼發(fā)布了化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則和化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則，建議同時(shí)參考相關(guān)內(nèi)容。一、安全性數(shù)據(jù)的總結(jié)和分析    

3、  一般原則上要求，只要使用過(guò)至少一次受試藥物的受試者均應(yīng)列入安全性分析集。對(duì)安全性數(shù)據(jù)的分析總結(jié)應(yīng)在三個(gè)層面加以考慮。首先，必須確定受試者用藥/暴露（exposure）的程度，指試驗(yàn)藥物的劑量、用藥時(shí)間，用藥的受試者人數(shù)，來(lái)決定研究可在多大程度上可以評(píng)價(jià)安全性；其次，確認(rèn)常見的不良反應(yīng)、異常改變的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，通過(guò)合理的方法進(jìn)行分類，以合適的統(tǒng)計(jì)方法再比較各組間的差異，通過(guò)各治療組之間比較分析出那些可能影響不良反應(yīng)/不良事件發(fā)生頻率的因素，如時(shí)間依賴性、與劑量或濃度關(guān)系、人口學(xué)特征等；最后，通過(guò)分析因不良事件(不管是否與藥物有關(guān))而退出研究或已死亡的受試者進(jìn)行分析，來(lái)確定嚴(yán)重不良

4、事件和其他重度不良事件（指需要采取臨床處理，如停藥、減少劑量和其他治療手段的不良事件）。      所有不良事件應(yīng)明確與藥物的因果關(guān)系。建議以圖表的方式對(duì)出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行總結(jié)；對(duì)患者個(gè)體數(shù)據(jù)列表；對(duì)重點(diǎn)關(guān)注的不良事件進(jìn)行詳細(xì)地描述。受試藥和對(duì)照藥出現(xiàn)的不良事件均應(yīng)報(bào)告。 1. 用藥/暴露的程度       臨床試驗(yàn)中受試者的用藥/暴露時(shí)間建議以藥物使用時(shí)間的平均數(shù)或中位數(shù)來(lái)表示，可以采用某特定時(shí)程有多少受試者數(shù)來(lái)表示，同時(shí)應(yīng)按年齡、性別、種族進(jìn)一步分組，或通過(guò)其他方式列出各亞組的數(shù)目

5、，如疾病(疾病不止一種)、疾病的嚴(yán)重程度、伴隨的其他疾病等。      臨床試驗(yàn)中受試者的用藥/暴露劑量以中位數(shù)或平均數(shù)來(lái)表示，可以表示成每日平均劑量下有多少受試者數(shù)。試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告可以將用藥/暴露劑量和用藥/暴露時(shí)間結(jié)合起來(lái)表示（劑量-時(shí)間），如在一個(gè)普通劑量、最大劑量或最大推薦劑量下有一定暴露時(shí)間(至少1個(gè)月)的患者數(shù)。有時(shí)劑量用實(shí)際每日給予量，即累積劑量更合適，根據(jù)mg/kg或mg/m2為單位計(jì)算。同時(shí)暴露于不同劑量下的患者可根據(jù)年齡、性別、種族或其他情況進(jìn)一步分組。      臨床安全性

6、分析中，鼓勵(lì)盡可能提供同時(shí)提供發(fā)生不良事件或?qū)嶒?yàn)室檢查異常時(shí)的藥物濃度數(shù)據(jù)，如某一不良事件發(fā)生時(shí)的濃度、最高血藥濃度、曲線下面積等信息，有助于明確其與不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常之間的關(guān)系。2. 不良事件的描述和分析       描述所發(fā)生的不良事件最簡(jiǎn)單用粗率(crude rate)表達(dá)，粗率是根據(jù)發(fā)生不良事件的患者數(shù)除以接受研究治療的患者總數(shù)而得到的，是不良事件發(fā)生情況的最通用的度量方法,也是產(chǎn)品說(shuō)明書中最常用的一種指標(biāo)。       臨床報(bào)告中對(duì)臨床試驗(yàn)中受試藥物和對(duì)照藥物的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)

7、行描述和分析，并以圖表方式直觀表示，所列圖表應(yīng)按不良事件累及人體的器官系統(tǒng)顯示其發(fā)生頻度、嚴(yán)重程度以及與用藥的因果關(guān)系。       注意提供重度癥狀和體征的處理(TESS)數(shù)據(jù)表格，表中應(yīng)包括每一例不良事件，每個(gè)治療組出現(xiàn)此事件的患者數(shù)及發(fā)生率。若屬于腫瘤化療周期性的治療，應(yīng)列出每一周期中所出現(xiàn)的不良反應(yīng)結(jié)果。      分析時(shí)需要比較受試組和對(duì)照組不良事件的發(fā)生率，最好結(jié)合事件的嚴(yán)重程度(建議使用WHO，NCI毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，如輕、中、重度)及因果判斷分類進(jìn)行。需要時(shí)尚應(yīng)分析其與給藥劑量、給藥

8、時(shí)間、基線特征及人口學(xué)特征的相關(guān)性。       每件嚴(yán)重不良事件和主要研究者認(rèn)為需要報(bào)告的重要不良事件應(yīng)單獨(dú)羅列進(jìn)行總結(jié)和分析，需要特別關(guān)注死亡、其他危重或重度不良事件，內(nèi)容還應(yīng)包括可相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征及體檢的異常結(jié)果。并在附件中附病例報(bào)告，提供內(nèi)容包括病例編號(hào)、人口學(xué)特征、發(fā)生的不良事件情況（發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、處理措施、結(jié)局）和因果關(guān)系判斷等。3.與安全性有關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征及體格檢查       對(duì)每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查值及生命體征、體格檢查指標(biāo)進(jìn)行描述，對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中

9、每一時(shí)間點(diǎn)（如每次訪視時(shí)）的每個(gè)觀察指標(biāo)也應(yīng)描述。提供相應(yīng)的分析統(tǒng)計(jì)表，包括實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)異?；虍惓Ｖ颠_(dá)到一定程度的受試者人數(shù)。每個(gè)分析中應(yīng)給出實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的正常值范圍。根據(jù)專業(yè)判斷，在排除無(wú)臨床意義的與安全性無(wú)關(guān)的異常外，對(duì)有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常應(yīng)逐例加以分析說(shuō)明，對(duì)其改變的臨床意義及與受試藥物的關(guān)系（如與藥物劑量、濃度的關(guān)系、與合并用藥的關(guān)系等）進(jìn)行討論。 二、安全性數(shù)據(jù)的分析和評(píng)價(jià)      在臨床試驗(yàn)的早期，安全性評(píng)價(jià)主要是探索性的，且只能發(fā)現(xiàn)常見的不良反應(yīng)；在后期，一般可通過(guò)較大的樣本進(jìn)一步了解藥物的安全性。后期的對(duì)照試驗(yàn)是一個(gè)重要

10、的、以無(wú)偏倚的方式探索任何新的潛在的藥物不良反應(yīng)的方法。 為了說(shuō)明新藥在安全性和耐受性方面與其他藥物或該藥物的其他劑量比較的優(yōu)效性或等效性，可設(shè)計(jì)某些試驗(yàn)。這種評(píng)價(jià)需要相應(yīng)的確證性試驗(yàn)的支持，這與相應(yīng)的有效性的評(píng)價(jià)要求是相同的。       構(gòu)成安全性評(píng)價(jià)的資料則主要來(lái)源于不良事件的臨床癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等。要求從受試者中收集的安全性和耐受性信息應(yīng)盡可能全面，包括受試者出現(xiàn)的所有不良事件的類型、發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、處理措施、持續(xù)的時(shí)間、轉(zhuǎn)歸以及藥物劑量與試驗(yàn)用藥物的關(guān)系。 1.統(tǒng)計(jì)方法和分析    &#

11、160; 藥物安全性評(píng)價(jià)的常用統(tǒng)計(jì)指標(biāo)為不良事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率。當(dāng)試驗(yàn)時(shí)間較長(zhǎng)、有較大的退出治療比例或死亡比例時(shí)，需用生存分析計(jì)算累計(jì)不良事件發(fā)生率。用于評(píng)價(jià)藥物安全性和耐受性的方法以及度量準(zhǔn)則依賴于非臨床研究和早期臨床研究的信息、該藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性、服藥方法、受試者類型以及試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間等。      在大多數(shù)的臨床試驗(yàn)中，對(duì)安全性與耐受性的評(píng)價(jià)常采用描述性統(tǒng)計(jì)方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，必要時(shí)輔以可信區(qū)間以利于說(shuō)明。       所有的安全性指標(biāo)在評(píng)價(jià)中都需十分重視，其主要分析方

12、法需在研究方案中指明。無(wú)論是否認(rèn)為與處理有關(guān)，所有的不良事件均需列出。在安全性評(píng)價(jià)中，研究人群的所有可用資料均需考慮。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)提供檢查指標(biāo)的度量單位以及參考值范圍，毒性等級(jí)也必須事先確定，并說(shuō)明其合理性。2.相關(guān)性分析和評(píng)價(jià)      臨床試驗(yàn)的具體實(shí)施應(yīng)嚴(yán)格按照GCP 要求進(jìn)行,不僅要將臨床試驗(yàn)中發(fā)生的所有不良事件記錄在病例報(bào)告表（CRF）上,且須將所有不良事件列表進(jìn)行相關(guān)性分析并對(duì)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià):(1) 檢查用藥情況(劑量、用藥持續(xù)時(shí)間、患者數(shù)量等) 以判斷安全性程度; (2) 需注意對(duì)常見的不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常進(jìn)行鑒別分析,以判斷

13、影響不良反應(yīng)/不良事件的因素; (3) 鑒別嚴(yán)重不良事件或其它不良事件是否與用藥有關(guān)。      國(guó)際上有多種方法判斷藥物不良事件的因果關(guān)系,分析關(guān)聯(lián)性。WHO 采用6 級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)要求上市前藥品臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)采用5級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、無(wú)關(guān)、無(wú)法判定;上市后不良反應(yīng)相關(guān)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與WHO一致,采用6級(jí)標(biāo)準(zhǔn):肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)。三、臨床試驗(yàn)中特別關(guān)注和需要評(píng)價(jià)的安全性問(wèn)題      針對(duì)在臨床研究計(jì)劃中特別需要關(guān)注的安全性問(wèn)題，參考近年美國(guó)F

14、DA和歐盟EMEA指南中對(duì)于新藥上市前申報(bào)（NDAs）的要求，目前建議，澄清下列嚴(yán)重不良反應(yīng)問(wèn)題已作為所有新藥申請(qǐng)的重要部分內(nèi)容：1.藥物相關(guān)的心臟QTc間期延長(zhǎng)； 2.藥物相關(guān)的肝毒性；3.藥物相關(guān)的腎毒性； 4.藥物相關(guān)的骨髓毒性； 5.藥物-藥物相互作用； 6.藥物代謝的多態(tài)性問(wèn)題。        根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)，在臨床開發(fā)計(jì)劃的實(shí)施中通過(guò)正確評(píng)價(jià)，通常就可以發(fā)現(xiàn)新藥是否具有以上這些特性。雖然FDA認(rèn)為在所有的新藥申請(qǐng)中要解決這些方面的問(wèn)題是非常重要的，但妥善解決所有這些問(wèn)題也不一定都要獲取額外的數(shù)據(jù)，或者進(jìn)行專門的研究，但對(duì)于心臟QT/

15、QTc間期這些問(wèn)題，一般建議均需進(jìn)行專門的臨床前和臨床研究,詳見ICHE14中的國(guó)際技術(shù)要求（非抗心律失常藥物致QT/QTc間期延長(zhǎng)及潛在致心律失常作用的臨床評(píng)價(jià)）。     上述藥物的一些潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)可能與生物制品有關(guān)，進(jìn)行生物制品申報(bào)（biologics license applications，BLAs）需關(guān)注。另外，對(duì)于細(xì)胞因子、抗體、其他重組蛋白等生物制品，以及基于細(xì)胞、基因和組織的治療，還需要對(duì)以下額外的問(wèn)題進(jìn)行評(píng)價(jià)，這里所列出問(wèn)題取決于所研發(fā)生物制品的特性。1.生物制品潛在的重要問(wèn)題包括對(duì)免疫原性評(píng)價(jià)，中和抗體形成的發(fā)生率和

16、后果，與結(jié)合抗體形成有關(guān)的發(fā)生潛在不良事件/不良反應(yīng)的可能性。2.對(duì)于基于基因治療的生物制品，其非靶細(xì)胞的轉(zhuǎn)染和通過(guò)密切接觸的感染傳播性，以及用于長(zhǎng)期持續(xù)轉(zhuǎn)染產(chǎn)品的遺傳穩(wěn)定性，這些都屬于重要的安全性問(wèn)題。3.對(duì)于基于細(xì)胞治療的生物制品，特別要注意對(duì)細(xì)胞向最初治療的用藥部位（靶器官）以外的部位分布、遷移及生長(zhǎng)有關(guān)的不良事件/不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，像細(xì)胞生存和死亡有關(guān)的不良事件，也許在此類產(chǎn)品使用很長(zhǎng)時(shí)間后才會(huì)出現(xiàn)。      對(duì)以上NDAs和BLAs特有的安全問(wèn)題進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，建議申請(qǐng)人通過(guò)合理的注冊(cè)管理程序與藥品管理機(jī)構(gòu)的相關(guān)的審評(píng)人員一起討論。&#

17、160;     綜上，每個(gè)臨床試驗(yàn)的安全性評(píng)價(jià)應(yīng)包括對(duì)所有不良事件的匯總和分析，對(duì)所有信息包括臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)異常進(jìn)行列表、分析、討論和評(píng)價(jià)。重點(diǎn)關(guān)注1)導(dǎo)致給藥劑量調(diào)整;2)需給予其他治療;3)導(dǎo)致停藥;4)導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重不良事件；應(yīng)明確風(fēng)險(xiǎn)性較高的患者或治療組。對(duì)數(shù)量較少的特殊人群，如兒童、老年人、藥物代謝和排泄有障礙者等應(yīng)特別的關(guān)注。闡述所發(fā)生的不良事件對(duì)受試藥物臨床廣泛應(yīng)用時(shí)的可能意義。最后結(jié)合藥物有效性的結(jié)果，討論并權(quán)衡受試藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。闡明對(duì)個(gè)體患者或針對(duì)人群治療時(shí)所獲的利益和需關(guān)注的安全性問(wèn)題，以及今后進(jìn)一步研究的意義。  &

18、#160;    總之，一個(gè)藥物能否成為安全有效的藥品, 最終需要通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)/獲益的綜合評(píng)價(jià)來(lái)確定。參考文獻(xiàn)：1. 國(guó)家食品藥物監(jiān)督管理局（SFDA）:藥品注冊(cè)管理辦法及附件二、三,2007.10.12.國(guó)家食品藥物監(jiān)督管理局（SFDA）,藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范，2003年9月3. ICH（E1/E2/E3/E6/E8/E9/E14）,藥品注冊(cè)的國(guó)際技術(shù)要求-臨床部分：2007年5月4. FDA(CDER, CBER)：Guidance for Industry, Premarketing Risk Assessment(Premarketing Guidance),

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