多發(fā)性骨髓瘤診療規(guī)范

1、多發(fā)性骨髓瘤診療規(guī)范（征求意見稿）2010 年 8 月本規(guī)范的第四章、第五章為強(qiáng)制性，其余為推薦性。本規(guī)范的附錄A、附錄B、附錄C、附錄D、附錄E是規(guī)范性附錄。本規(guī)范起草單位：北京大學(xué)人民醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院。本規(guī)范主要起草人：黃曉軍、任漢云、岑溪南iiII、范圍1、術(shù)語和定義1三、縮略語1四、 多發(fā)性骨髓瘤診斷規(guī)范 1（一） 診斷依據(jù) 1（二） 診斷3（三）分型5（四）分期5（五）鑒別診斷6五、多發(fā)性骨髓瘤的治療規(guī)范 7（一） 治療原則7（二） 有癥狀MM患者的治療7（三）支持治療10附錄 A Durie-Salmon 分期體系 12附錄B ISS分期體系 14附錄C病人狀況評分15附錄D

2、國際骨髓瘤工作組統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn) 17附錄E國際骨髓瘤工作組統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn) 19iii范圍本規(guī)范規(guī)定了多發(fā)性骨髓瘤的規(guī)范化診斷、診斷依據(jù)、鑒別診 斷、治療原則和治療方案。本規(guī)范適用于具備相應(yīng)資質(zhì)的衛(wèi)生機(jī)構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員對多發(fā)性 骨髓瘤的診斷和治療。二、術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本規(guī)范多發(fā)性骨髓瘤 multiple myeloma 多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細(xì)胞 異常增生， 并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段 (M 蛋白)，并導(dǎo)致相 關(guān)器官或組織損傷。常見臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全、感 染等。三、縮略語下列縮略語適用于本規(guī)范MM ：多發(fā)性骨髓瘤( multiple myel

3、oma )SMM ：冒煙型骨髓瘤( smoldering multiple myeloma ) IMM ：惰性骨髓瘤( indolent multiple myeloma )四、多發(fā)性骨髓瘤診斷規(guī)范一)診斷依據(jù)1. 癥狀和體征多發(fā)性骨髓瘤最常見的癥狀和體征是與貧血、腎功能不全、感 染或骨破壞相關(guān)的。常見有：（1）骨骼癥狀：骨痛，局部腫塊，病理性骨折，可合并截癱。（2）免疫力下降：反復(fù)細(xì)菌性肺炎和 / 或尿路感染，敗血癥； 病毒感染以帶狀皰疹多見。（3）貧血：正細(xì)胞正色素性貧血；少數(shù)合并白細(xì)胞減少和/ 或血小板減少。（ 4 ）高鈣血癥： 有嘔吐、 乏力、 意識(shí)模糊、 多尿或便秘等癥狀。（5）腎功

4、能損害： 輕鏈管型腎病是導(dǎo)致腎功能衰竭的最常見原 因。（6）高粘滯綜合征：可有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴，可突然發(fā) 生意識(shí)障礙、手指麻木、冠狀動(dòng)脈供血不足、慢性心力衰竭等癥狀。 此外，部分患者的 M 成分為冷球蛋白，引起微循環(huán)障礙，出現(xiàn)雷諾 現(xiàn)象。（7）其他：有淀粉樣變性病變者可表現(xiàn)為舌肥大，腮腺腫大， 心臟擴(kuò)大，腹瀉或便秘，肝、脾腫大及外周神經(jīng)病等；晚期患者還 可有出血傾向。2表1骨髓瘤相關(guān)器官或組織損害(ROTI)血鈣水平增咼校正血清鈣咼于正常上限值0.25mmol/L1mg/dL以上或 >2.8 mmol/L11.5mg/dL腎功能損害血肌酐 >176.8 pmol/L2mg/d

5、L貧血血紅蛋白v 100g/L或低于正常值20g/L以上骨質(zhì)破壞溶骨性損害或骨質(zhì)疏松伴有壓縮性骨折其他有癥狀的高粘滯血癥、淀粉樣變、反復(fù)細(xì)菌感染(2次/年)2. 輔助檢查(1) 血象:病期不同，貧血程度各異，血涂片中紅細(xì)胞有緡錢現(xiàn)象； 分類應(yīng)注意有無漿細(xì)胞。血沉顯著增快。(2 )骨髓檢查：骨髓中漿細(xì)胞10%并有原漿或幼漿細(xì)胞，可見 雙核或多核漿細(xì)胞。(3) 血漿蛋白電泳和免疫球蛋白測定：本病可見高球蛋白血癥、電泳示球蛋白區(qū)呈窄底高峰的單株lg(即M蛋白)。免疫電泳可確定異常lg的種類和含量，如IgG、IgA、IgM、IgD、IgE及輕鏈K或/型。 本病示某種Ig呈單克隆性增高而其他Ig合成受抑

6、，水平低于正常。(4) X線檢查:可見溶骨性改變，骨質(zhì)缺損，如頭顱骨可見典型圓型 穿鑿樣溶骨改變；彌漫性骨質(zhì)疏松；病理性骨折，多見于肋骨、腰椎等。(二)診斷1. 診斷標(biāo)準(zhǔn)3（1）主要標(biāo)準(zhǔn)： 組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤或骨髓涂片檢查：漿細(xì)胞>30% ,常伴有形態(tài)改變。 單克隆免疫球蛋白（M 蛋白）：lgG>35g/L , lgA>20g/L , lgM>15g/L ，gD>2g/L ，gE>2g/L，尿中單克隆 K 或入輕鏈 >1g/24 小時(shí)，并排除淀粉樣變。（ 2）次要標(biāo)準(zhǔn)： 骨髓檢查：漿細(xì)胞 10%30%。 單克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述標(biāo)

7、準(zhǔn)。 X線檢查有溶骨性損害和（或）廣泛骨質(zhì)疏松。 正 常 免 疫 球 蛋 白 量 降 低 ：lgM<0.5g/L,lgA<1.0g/L,lgG<6.0g/L 。（ 3）凡滿足下列任一條件者可診斷為 MM ：主要標(biāo)準(zhǔn)第 1 項(xiàng)+ 第 2 項(xiàng)；或第 1 項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn) + 次要標(biāo)準(zhǔn) 中之一；或第 2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)+次要標(biāo)準(zhǔn) 中之一； 或次要標(biāo)準(zhǔn) + 次要標(biāo)準(zhǔn) 中之一。2. 最低診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合下列二項(xiàng)）（1）骨髓惡性漿細(xì)胞10%或雖<10%但證實(shí)為克隆性和/或活 檢為漿細(xì)胞瘤且血清和 /或尿出現(xiàn)單克隆 M 蛋白； 如未檢測出 M 蛋 白，則需骨髓惡性漿細(xì)胞30%和/或活檢為漿細(xì)胞瘤（

8、 2）骨髓瘤相關(guān)的器官功能損害（至少一項(xiàng)，詳見表1 ）其他類型的終末器官損害也偶可發(fā)生，并需要進(jìn)行治療。如證實(shí)這些臟器的損害與骨髓瘤相關(guān)則其也可用于骨髓瘤的診斷3. 有癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2 ）出現(xiàn)任何ROTI。4. 無癥狀MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2 ）沒有任何ROTI的癥狀與體征。（三）分型依照增多的異常免疫球蛋白類型可分為以下八型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型 以及不分泌型。根據(jù)輕鏈類型分為K /型。（四）分期Durie-Salmon 分期體系以及國際分期體系 （ISS）均可用。ISS分期體系分期ISS分期標(biāo)

9、準(zhǔn)中位生存期（月）IB2-MG v 3.5mg/L ,62白蛋白35g/L ;II不符合I和III期的所有患者45III32-MG >5.5mg/L。29Durie-Salmon分期體系分期Durie-Salmon 分期標(biāo)準(zhǔn)血紅蛋白IOOg/L血 清 鈣 水 平 w3.0mmol/L12mg/dL骨骼X線：骨骼結(jié)構(gòu)正?；蚬铝 性骨漿細(xì)胞瘤血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率低IgG v 50g/LIgA v 30g/L本周氏蛋白v 4g/24h不符合I和III期的所有患者II血紅蛋白v 85g/L血清鈣3.0mmoI/L12mg/dL血清或尿骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率非 常高IIIIgG > 70g/LI

10、gA > 50g/L本周氏蛋白12g/24h骨骼檢查中溶骨病損大于三處瘤細(xì)胞數(shù) <0.6x10 12/m 2體表面積瘤細(xì)胞數(shù) 0.6-1.2x10 12/m 2體表面積瘤細(xì)胞數(shù) > 1.2x10 12/m 2體表面積亞型標(biāo)準(zhǔn)A腎功能正常（血清肌酐水平< 176.8moI/L2mg/dL）B腎功能異常（血清肌酐水平 176.8moI/L 2mg/dL ）（五）鑒別診斷1. 轉(zhuǎn)移癌：腺癌易轉(zhuǎn)移至骨，發(fā)生溶骨改變，但血清中無M成分，骨 髓中可找到轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞，患者可查出原發(fā)癌的存在，血清常伴堿性磷酸酶增多。2. 反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥 :有原發(fā)病 ,骨髓中漿細(xì)胞多小于 10% 且

11、為成熟型 ,無骨骼損害 ,M 成分含量低。3. 甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn) :本病可有腎損害及腎功能障礙,但血中無M 成分 ,骨髓無異常漿細(xì)胞 , 尿本周蛋白陰性 ,血清堿性磷酸酶增高。4. 原發(fā)性巨球蛋白血癥 :本病 M 成分為 IgM, 骨髓中主要為淋巴 樣漿細(xì)胞 ,一般無骨損害。五、多發(fā)性骨髓瘤的治療規(guī)范（一）治療原則1. 無癥狀骨髓瘤或 D-S 分期 I 期患者可以觀察，每 3 月復(fù)查 1 次。2. 有癥狀的 MM 或沒有癥狀但已出現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)性器官功能衰 竭的骨髓瘤患者應(yīng)早治療。3. 年齡w65歲，適合自體干細(xì)胞移植者，避免使用烷化劑和亞 硝基脲類藥物。4. 適合臨床試驗(yàn)者，應(yīng)考慮進(jìn)入臨床試驗(yàn)

12、。（二） 有癥狀 MM 或 D-S 分期 II 期以上患者的治療1.誘導(dǎo)治療： 誘導(dǎo)治療期間每月復(fù)查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血細(xì)胞計(jì)數(shù)、 BUN、肌酐、血鈣、骨髓穿刺（若臨 床需要，可復(fù)查骨髓活檢） ；推薦檢測血清游離輕鏈（如無新部位的骨痛發(fā)生或骨痛程度的加重， 則半年以上可復(fù)查X光骨骼照片、MRI、 PET/CT ）。一般化療方案在 3-4 個(gè)療程（含新藥方案可提前）時(shí)需對 疾病進(jìn)行療效評價(jià)，療效達(dá) MR 以上時(shí)（達(dá)不到 MR 以上者則為原發(fā)耐藥或NC ,需更換治療方案）可用原方案繼續(xù)治療，直至疾病轉(zhuǎn)入 平臺(tái)期。（1 ）年齡W 65歲或適合自體干細(xì)胞移植者： 可選以下方案之 一誘

13、導(dǎo)治療4療程，或4個(gè)療程以下但已經(jīng)達(dá)到 PR及更好療效者，可 進(jìn)行干細(xì)胞動(dòng)員采集。對高?；颊呖深A(yù)防使用抗凝治療。VAD ±T（長春新堿+阿霉素+地塞米松土沙利度胺）TD （沙利度胺+地塞米松）BD（硼替佐米+地塞米松）PAD （硼替佐米+阿霉素+地塞米松）DVD（脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松）BTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）（2）年齡>65歲或不適合自體干細(xì)胞移植，同時(shí)血Cr > 176 lmol/L者：可選以下方案之一直至獲得 PR及以上療效。VAD （阿霉素+地塞米松土長春新堿）TD （沙利度胺+地塞米松）PAD （硼替佐米+阿霉素+地塞米松）DVD（脂質(zhì)體

14、阿霉素+長春新堿+地塞米松）（3）年齡>65歲或不適合自體干細(xì)胞移植者，血Cr < 176 mol/L者：除以上方案之外， 還可選擇以下方案之一直至 獲得PR及以上療效。MP （馬法蘭+強(qiáng)的松）M2 （環(huán)磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強(qiáng)的松）MPV( 馬法蘭 + 強(qiáng)的松 + 硼替佐米 )MPT( 馬法蘭 + 地塞米松 + 沙利度胺 )2. 原發(fā)耐藥 MM 的治療(1 )換用未用過的新的方案，如能獲得 PR及以上療效者，條 件合適者盡快行自體干細(xì)胞移植；( 2 )符合臨床試驗(yàn)者，進(jìn)入臨床試驗(yàn)；3. MM 復(fù)發(fā)的治療( 1 )化療后復(fù)發(fā) 緩解后半年以內(nèi)復(fù)發(fā)，換用以前未用過的新方案；

15、 緩解后半年以上復(fù)發(fā)， 可以試用原誘導(dǎo)緩解的方案； 無效者， 換用以前未用過的新方案； 條件合適者進(jìn)行干細(xì)胞移植(自體、異基因)；( 2 )移植后復(fù)發(fā) 異基因移植后復(fù)發(fā)： 供體淋巴細(xì)胞輸注， 使用以前未使用的、 含新藥的方案； 自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)： 使用以前未使用的、 含新藥的方案， 可考慮異基因造血干細(xì)胞移植。4. 維持治療 維持治療的意義不明確，維持治療時(shí)機(jī)在不進(jìn)行移植的患者在取得最佳療效后再鞏固 2療程后進(jìn)行； 行自體造血干細(xì)胞移植后的患 者在達(dá)到VGPR及以上療效后進(jìn)行?？蛇x用反應(yīng)停 50200mg/d:QN ，聯(lián)合強(qiáng)的松 50mg/d,QOD ；干擾素 3MU, QOD 。維持階段

16、如無 ROTI 的證據(jù)則第一年每 3個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo)，第 二年每 6 個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo)。5. 自體干細(xì)胞移植自體造血干細(xì)胞移植常在有效化療后 3-4 療程后進(jìn)行； 有可能 進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥 物。第一次自體干細(xì)胞移植后， 獲得 VGPR 以下療效的患者， 可進(jìn) 行第二次自體干細(xì)胞移植， 第二次移植一般在第一次移植后 6 月內(nèi)進(jìn) 行。 第一次自體干細(xì)胞移植后， 獲得VGPR以上療效的患者，可以 進(jìn)行觀察或維持治療，也可以試驗(yàn)進(jìn)行二次自體干細(xì)胞移植，但病 人不一定獲益。6. 異基因干細(xì)胞移植對多發(fā)性骨髓瘤患者可以進(jìn)行自體 -降低預(yù)處理方案的異基因 干細(xì)胞移植

17、；降低預(yù)處理方案的異基因干細(xì)胞移植一般在自體干細(xì) 胞移植后半年內(nèi)進(jìn)行。清髓性異基因干細(xì)胞移植移可在年輕患者中進(jìn)行，常用于難治 復(fù)發(fā)患者。（三） 支持治療：在化療基礎(chǔ)上進(jìn)行1.骨病的治療（1）使用口服或靜脈的雙膦酸鹽藥物：包括氯膦酸二鈉、帕米膦酸二鈉、唑來膦酸、伊班膦酸。靜脈制劑使用時(shí)嚴(yán)格掌握輸注時(shí)11間，使用前后注意監(jiān)測腎功能，總使用時(shí)間不要超過2年，如在2年以后仍有活動(dòng)性骨損害，可間斷使用。帕米膦酸二鈉或唑來膦酸有引起頜骨壞死以及加重腎功能損害的可能；(2 )在有長骨病理性骨折或脊柱骨折壓迫脊髓可行手術(shù)治療，有癥狀的脊柱壓縮性骨折可行脊柱后凸成形術(shù)；(3 )居【烈的疼痛，止痛效果不佳時(shí)，可以

18、局部低劑量放療，在 干細(xì)胞采集前，避免全身放療。2. 高鈣血癥(1)水化、利尿：日補(bǔ)液20003000ml ;保持尿量1500ml/天；(2 )使用雙膦酸鹽；(3)糖皮質(zhì)激素和/或降鈣素。3. 貧血：可考慮促紅細(xì)胞生成素治療。4. 腎功能不全(1)水化利尿；減少尿酸形成和促進(jìn)尿酸排泄；(2 )有腎功能衰竭者，應(yīng)積極透析；(3) 慎用非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥；(4) 避免靜脈腎盂造影。5. 感染：積極治療各種感染，按免疫低下原則進(jìn)行處理。6. 高粘滯血癥：血漿置換可用于有癥狀的高粘綜合征患者。ii附錄ADurie-Salmon分期體系分期Durie-Salmon 分期標(biāo)準(zhǔn)I 血紅蛋白IOOg/L血 清

19、鈣 水 平 w3.0mmol/L12mg/dL骨骼X線：骨骼結(jié)構(gòu)正?；蚬铝⑿怨菨{細(xì)胞瘤血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率低IgG v 50g/LIgA v 30g/L本周氏蛋白v 4g/24hII 不符合I和III期的所有患者血紅蛋白v 85g/LIII 血清鈣3.0mmol/L12mg/dL血清或尿骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率非常高瘤細(xì)胞數(shù) <0.6x10 12/m 2體表面積瘤細(xì)胞數(shù) 0.6-1.2x10 12/m 2體表面積瘤細(xì)胞數(shù) > 1.2x10 12/m 2體表面積IgG > 70g/LIgA > 50g/L本周氏蛋白12g/24h骨骼檢查中溶骨病損大于三處亞型標(biāo)準(zhǔn)A 腎功能正常（血

20、清肌酐水平 176.8mol/L2mg/dL）B 腎功能異常（血清肌酐水平 176.8mol/L 2mg/dL ）16附錄BISS分期體系分期ISS分期標(biāo)準(zhǔn)中位生存期（月）IB 2-MG< 3.5mg/L ,62白蛋白35g/L ;II不符合1和III期的所有患45者IIIB 2-MG> 5.5mg/L。29附錄C病人狀況評分C.1 Karnofsky 評分（KPS,百分法）評分見表C.1。表 C.1 Karnofsky 評分100正常，無癥狀和體征，無疾病證據(jù)90能正常活動(dòng)，有輕微癥狀和體征80勉強(qiáng)可進(jìn)行正常活動(dòng)，有一些癥狀或體征70生活可自理，但不能維持正常生活或工作60生活能

21、大部分自理，但偶爾需要?jiǎng)e人幫助，不能從事正常工作50需要一定幫助和護(hù)理，以及給與藥物治療40生活不能自理，需要特別照顧和治療30生活嚴(yán)重不能自理，有住院指征，尚不到病重20病重，完全失去自理能力，需要住院和積極的支持治療10重危，臨近死亡0死亡C.2 Zubrod-ECOG-WHO 評分（ZPS, 5 分法） 評分見表C.2表 C.2 Zubrod-ECOG-WHO0正?；顒?dòng)1癥輕狀，生活自理，能從事輕體力活動(dòng)2能耐受腫瘤的癥狀，生活自理，但白天臥床時(shí)間不超過50%3腫瘤癥狀嚴(yán)重，白天臥床時(shí)間超過 50%，但還能起床站立，部分生活自理4病重臥床不起5死亡附錄D國際骨髓瘤工作組統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)(I

22、nternatio nal Myeloma Worki ng Group Un iform Resp onse Criteria)療效分類療效標(biāo)準(zhǔn)1嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）滿足CR標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)具備下述條件：游離輕鏈（FLC）比率正常和免疫組化、免疫熒光3證實(shí)骨髓中無克隆的細(xì)胞2完全緩解（CR）血清和尿免疫固定電泳陰性，無軟組織漿細(xì)胞瘤，骨髓中漿細(xì)胞 5%2非常好的緩解（VGPR）血清和尿免疫固定電泳陽性但 般蛋白電泳檢測不出，或血清M 蛋白降低90% +尿M蛋白100mg/24h部分緩解（PR）血清M蛋白減少50% 24小時(shí)尿M蛋白減少90%或降至200mg/24h如果血清和尿中M蛋白不可測

23、定時(shí)，要求血清受累游離輕鏈與非受累游離輕鏈之間的差值縮小 50%如果血清和中M蛋白和血清游離輕鏈都不可測定時(shí)，并骨 髓漿細(xì)胞比例30%則要求骨髓內(nèi)漿細(xì)胞數(shù)目減少 50% 除了上述標(biāo)準(zhǔn)外，如果基線存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求 漿細(xì)胞瘤大小縮小 50%如果血清和中M蛋白和血清游離輕鏈都不可測定時(shí)，并骨 髓漿細(xì)胞比例30%則要求骨髓內(nèi)漿細(xì)胞數(shù)目減少 50% 除了上述標(biāo)準(zhǔn)外，如果基線存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求漿細(xì)胞瘤大小縮小 50%疾病穩(wěn)定（SD）（不再推薦作為疾 病緩解的指標(biāo)；疾 病的穩(wěn)定性最好用TTP評價(jià)）不符合CR , VGPR , PR及疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)。注：1.任何新的治療方案應(yīng)用前，所有療效分類需要兩個(gè)連續(xù)性評價(jià)； 如果進(jìn)行放射性研究，所有療效分類也需要進(jìn)展或新發(fā)骨損害的未知證據(jù)。放射性研究無須滿足上述療效要求。2不需要重復(fù)骨髓活檢來確認(rèn)3有/無單克隆細(xì)胞是基于K泊勺比例而定。免