關(guān)于制劑部分CTD的討論2015.08.18PPT課件

1、孟翔宇2015.08.2412021/7/24所參考文獻(xiàn)Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms國食藥監(jiān)注2010387號 化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求美國仿制藥申報最新要求和案例分析-馬小波 江德元 主編（SFDA高級研究學(xué)院2011.09第一版）口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則22021/7/24CTD模塊 332021/7/243.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求42021/7/24撰寫提示：這一部分主要

2、以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的成分，各成分含量、作用以及所采用的標(biāo)準(zhǔn)。問題：最終產(chǎn)品的成分及組成是什么？每一種輔料的作用是什么？問題：你的配方與參照藥品的不同之處是否會導(dǎo)致潛在的療效等同性方面的問題？美國仿制藥申報最新要求和案例分析52021/7/24美國仿制藥申報最新要求和案例分析美國仿制藥申報最新要求和案例分析62021/7/24美國仿制藥申報最新要求和案例分析撰寫提示：藥用輔料安全用量數(shù)據(jù)庫：/scripts/cder/iig/index.cfm藥用輔料手冊美國仿制藥申報最新要求和案例分析72021/7/243.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)化學(xué)藥品CT

3、D格式申報資料撰寫要求82021/7/24撰寫提示：這一部分一般包括以下內(nèi)容：撰寫提示：這一部分一般包括以下內(nèi)容：概述藥品的組成：原料藥和輔料；概述藥品的組成：原料藥和輔料；概述輔料在配方中的功用；概述輔料在配方中的功用；概述配方的研發(fā)；概述配方的研發(fā)；描述制造工藝的開發(fā)和工藝放大過程；描述制造工藝的開發(fā)和工藝放大過程；概述容器封閉系統(tǒng)；概述容器封閉系統(tǒng)；微生物試驗描述；微生物試驗描述；兼容性。兼容性。美國仿制藥申報最新要求和案例分析 在處方組成之前應(yīng)添加綜述內(nèi)容，包括目標(biāo)產(chǎn)品概況（產(chǎn)品質(zhì)量、溶出曲線等）、劑型選擇理由、原研基本情況等內(nèi)容。 化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則要求：藥品申請人通過對原

4、料藥理化性理化性質(zhì)質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)生物學(xué)性質(zhì)的考察，根據(jù)臨床治療和應(yīng)用的需要臨床治療和應(yīng)用的需要，選擇適宜的劑型。92021/7/24三、劑型的選擇三、劑型的選擇 劑型選擇應(yīng)首先對有關(guān)劑型的特點和國內(nèi)外有關(guān)的研究、生產(chǎn)狀況進(jìn)行充分的劑型選擇應(yīng)首先對有關(guān)劑型的特點和國內(nèi)外有關(guān)的研究、生產(chǎn)狀況進(jìn)行充分的了解，為劑型的選擇提供參考。劑型的選擇和設(shè)計著重考慮以下三個方面：了解，為劑型的選擇提供參考。劑型的選擇和設(shè)計著重考慮以下三個方面：（一）藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性（一）藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性 藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性是劑型選擇的重要依據(jù)。藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性是劑型選擇的重要依據(jù)。（二）臨

5、床治療的需要（二）臨床治療的需要 劑型的選擇要考慮臨床治療的需要。劑型的選擇要考慮臨床治療的需要。（三）臨床用藥的順應(yīng)性。（三）臨床用藥的順應(yīng)性。 臨床用藥的順應(yīng)性也是劑型選擇的重要因素。臨床用藥的順應(yīng)性也是劑型選擇的重要因素。 另外，另外，劑型選擇還要考慮制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性及生產(chǎn)成本劑型選擇還要考慮制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性及生產(chǎn)成本 。化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則102021/7/24 目標(biāo)藥品的質(zhì)量概況目標(biāo)藥品的質(zhì)量概況(QTPP)是“從理論上達(dá)到對藥品質(zhì)量特性的前瞻性總結(jié)，確保預(yù)期的質(zhì)量，同時兼顧藥品的安全性和有效性” 關(guān)鍵質(zhì)量屬性關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)是“物理，化學(xué)，生物學(xué)，或微生

6、物學(xué)性質(zhì)或特點，應(yīng)在適宜的限度內(nèi)，范圍內(nèi)，或分布內(nèi)以保證預(yù)期的藥品質(zhì)量”。QTPP元素目標(biāo)合理性說明劑型片劑藥學(xué)等效要求：相同劑型劑型設(shè)計無刻痕或包衣的速釋片速釋設(shè)計需要符合標(biāo)簽要求給藥途徑口服藥學(xué)等效要求：相同給藥途徑劑型規(guī)格20mg藥學(xué)等效要求：相同規(guī)格藥動學(xué)速釋的Tmax應(yīng)在或低于2.5小時內(nèi)達(dá)到；生物等效于RLD生物等效性要求需要確保迅速開始并有效穩(wěn)定性室溫下至少24個月貨架期等于或優(yōu)于RLD貨架期藥品質(zhì)量屬性物理屬性藥學(xué)等效要求：必須符合相同藥典或其他適用的（質(zhì)量）標(biāo)準(zhǔn)（即特性、含量、純度和質(zhì)量）。鑒別含量含量均勻度溶出降解物殘留溶劑水分容器密封系統(tǒng)容器密封系統(tǒng)具備適用于該制劑的合格

7、條件需要達(dá)到目標(biāo)貨架期，并保證運輸期間片劑的完整性標(biāo)簽中的給藥/合并給藥與RLD相似的食物影響RLD標(biāo)簽標(biāo)明高脂肪飲食使AUC和Cmax增加了812%。服用藥品可以不考慮食物。給藥的替代方法無RLD標(biāo)簽中未列出Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms112021/7/24原研對照藥的分析原研對照藥的分析1. 臨床臨床 參考列表藥品(RLD)為商品名20 mg Acetriptan片，于2000年在美國批準(zhǔn)(NDA 211168)用于治療緩解中度至重度癥狀。RLD為無刻痕非包衣的速釋(IR

8、)片。需“依現(xiàn)狀”吞下片劑而無任何干預(yù)。因此，擬定仿制藥也是為無刻痕非包衣IR片。標(biāo)簽中的最大日劑量為40 mg (即一日兩次，每次一片)。單位劑量的單片可與食物或不與食物服用。商品名20 mg Acetriptan片，應(yīng)用一杯水整片吞服。2. 藥動學(xué)藥動學(xué) Acetriptan口服后吸收良好?；颊叩钠骄鵗max為2.5小時。Acetriptan的平均絕對生物利用度約40%。與高脂肪飲食一起服用后，acetriptan的AUC和Cmax增加了約8%12%。Acetriptan的末端消除半衰期約4小時。Quality by Design for ANDAs: An Example for Imm

9、ediate-Release Dosage Forms122021/7/243. 藥物釋放藥物釋放 對于像acetriptan 的生物藥學(xué)分類系統(tǒng)(BCS) II 類化合物的吸收，由于其低溶解度，藥物釋放通常是速率限制過程。因此，應(yīng)徹底評估RLD 片劑的溶出。開始，使用該產(chǎn)品在FDA 溶出方法數(shù)據(jù)庫中推薦的溶出方法(用USP 裝置2(槳法)，轉(zhuǎn)速為75 rpm，900 mL 含2.0% w/v十二烷基硫酸鈉(SLS) 的0.1 N HCl 溶出介質(zhì))。溶出介質(zhì)的溫度維持在37 0.5 C，用UV分光光度法在282 nm 波長處測定藥物濃度。也得到了在含2.0% w/v SLS 的不同pH 值

10、(pH4.5 醋酸緩沖液和pH 6.8 磷酸緩沖液)溶出介質(zhì)的RLD 片劑的藥物釋放。如圖1 所示，使用FDA 推薦的方法，RLD 片劑顯示出快速溶出，對介質(zhì)pH 值不敏感。圖1 使用使用USP 裝置裝置2，75 rpm 轉(zhuǎn)速的轉(zhuǎn)速的900 mL 含含2.0% w/v SLS 的介質(zhì)的介質(zhì)(pH 值如圖所值如圖所示示)中，中，RLD 的溶出曲線的溶出曲線Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms132021/7/243. 理化性質(zhì)理化性質(zhì) RLD 片的理化性質(zhì)概述在表2 中。性質(zhì)包括了測定

11、ACE12345，一種已知降解物，在臨失效產(chǎn)品中的濃度。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms142021/7/24Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms152021/7/24Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms4、組分、組分 基于RLD 標(biāo)簽，專利文獻(xiàn)和倒序工程，表

12、3 列出了商品名20 mg Acetriptan 片的組分。每個輔料提供的濃度與之前的經(jīng)驗一致，低于FDA 批準(zhǔn)的口服固體制劑非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(IID)所列出的濃度。/scripts/cder/iig/index.cfm162021/7/24Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms172021/7/243.2.P.2.1.1 原料藥問題：原料藥的哪些性質(zhì)或物理化學(xué)特性會影響制劑的研發(fā)、生產(chǎn)或性能？問題：有什么證據(jù)支持輔料和原料藥之間

13、的兼容性？182021/7/24（一）原料藥（一）原料藥 原料藥理化性質(zhì)、生物學(xué)特性及相容性等研究結(jié)果，可以為處方設(shè)計提供依原料藥理化性質(zhì)、生物學(xué)特性及相容性等研究結(jié)果，可以為處方設(shè)計提供依據(jù)。據(jù)。1 1、理化性質(zhì)、理化性質(zhì) 原料藥某些理化性質(zhì)可能對制劑質(zhì)量及制劑生產(chǎn)造成影響，原料藥某些理化性質(zhì)可能對制劑質(zhì)量及制劑生產(chǎn)造成影響，包括原料藥的色包括原料藥的色澤、嗅味、澤、嗅味、pHpH值、值、pkapka、粒度、晶型、比旋度、光學(xué)異構(gòu)體、熔點、水分、溶解、粒度、晶型、比旋度、光學(xué)異構(gòu)體、熔點、水分、溶解度、油度、油/ /水分配系數(shù)、溶劑化水分配系數(shù)、溶劑化/ /或水合狀態(tài)等，或水合狀態(tài)等，以及原

14、料藥在固態(tài)和以及原料藥在固態(tài)和/ /或溶液狀態(tài)或溶液狀態(tài)下在光、熱、濕、氧等條件下的穩(wěn)定性情況。下在光、熱、濕、氧等條件下的穩(wěn)定性情況。 原料藥粒度可能影響難溶性藥物的溶解性能、液體中的混懸性、制劑的含量原料藥粒度可能影響難溶性藥物的溶解性能、液體中的混懸性、制劑的含量均勻性，有時還會對生物利用度及臨床療效產(chǎn)生顯著影響。均勻性，有時還會對生物利用度及臨床療效產(chǎn)生顯著影響。如果存在上述情況，如果存在上述情況，則需要考察原料藥粒度對制劑相關(guān)性質(zhì)的影響。則需要考察原料藥粒度對制劑相關(guān)性質(zhì)的影響。 如果研究結(jié)果證明如果研究結(jié)果證明某些參數(shù)變異大某些參數(shù)變異大，而這些參數(shù)對保證制劑質(zhì)量非常重要，而這些參

15、數(shù)對保證制劑質(zhì)量非常重要，這時，需要注意對原料藥質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善，這時，需要注意對原料藥質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善，增加這些參數(shù)的檢查并規(guī)定限度增加這些參數(shù)的檢查并規(guī)定限度。對于影響制劑生物利用度的重要參數(shù)（如粒度、晶型等），其限度的制訂尚需要對于影響制劑生物利用度的重要參數(shù)（如粒度、晶型等），其限度的制訂尚需要依據(jù)臨床研究的結(jié)果。依據(jù)臨床研究的結(jié)果?；瘜W(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則192021/7/242、生物學(xué)性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì) 原料藥生物學(xué)性質(zhì)包括對生物膜的通透性，在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性，原料藥原料藥生物學(xué)性質(zhì)包括對生物膜的通透性，在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性，原料藥的吸收、分布、代謝、消除等藥代動力學(xué)性質(zhì)，藥物

16、的毒副作用及治療窗等。的吸收、分布、代謝、消除等藥代動力學(xué)性質(zhì)，藥物的毒副作用及治療窗等。原原料藥生物學(xué)性質(zhì)對制劑研究有重要指導(dǎo)作用。料藥生物學(xué)性質(zhì)對制劑研究有重要指導(dǎo)作用。3、相容性研究、相容性研究 本相容性研究指藥物與輔料間及藥物與藥物間相互作用研究。本相容性研究指藥物與輔料間及藥物與藥物間相互作用研究。 口服固體制劑，可選若干種輔料，若輔料用量較大的（如稀釋劑等），可按口服固體制劑，可選若干種輔料，若輔料用量較大的（如稀釋劑等），可按主藥：輔料主藥：輔料=1：5的比例混合，若用量較小的（如潤滑劑等），可按主藥：輔料的比例混合，若用量較小的（如潤滑劑等），可按主藥：輔料=20：1的比例混合

17、，取一定量，參照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實驗方法的比例混合，取一定量，參照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實驗方法或其他適宜的實驗方法，重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等等，必要時，可用原或其他適宜的實驗方法，重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等等，必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。如處方中使用了與藥物有相互作用的輔料，需要用實驗數(shù)據(jù)證明處方的合理性。如處方中使用了與藥物有相互作用的輔料，需要用實驗數(shù)據(jù)證明處方的合理性。化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則202021/7/24撰寫提示：這

18、一部分的問題要求提供與制劑生產(chǎn)及性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵特性（如撰寫提示：這一部分的問題要求提供與制劑生產(chǎn)及性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵特性（如晶型、溶解性、流動性、粒度分布等）及其控制的信息，包括原料藥和輔料的相容性晶型、溶解性、流動性、粒度分布等）及其控制的信息，包括原料藥和輔料的相容性試驗結(jié)果，及晶型和粒度分布對溶出度的影響。還要求提供制劑與對照藥品在處方開試驗結(jié)果，及晶型和粒度分布對溶出度的影響。還要求提供制劑與對照藥品在處方開發(fā)過程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果（溶出度和雜質(zhì)分析）。發(fā)過程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果（溶出度和雜質(zhì)分析）。問題：原料藥的哪些性質(zhì)或物理化學(xué)特性會影響制劑的研發(fā)、生

19、產(chǎn)或性能？美國仿制藥申報最新要求和案例分析在產(chǎn)品開發(fā)過程中考慮的該原料藥的屬性是：在產(chǎn)品開發(fā)過程中考慮的該原料藥的屬性是：原料藥的溶解度及其原料藥的溶解度及其pH直的依賴性。直的依賴性。在原料藥的多晶態(tài)形式。在原料藥的多晶態(tài)形式。原料藥的穩(wěn)定性。原料藥的穩(wěn)定性。原料藥微粒的流動性。原料藥微粒的流動性。原料藥粒度的大小。原料藥粒度的大小。212021/7/242.1.1 原料藥原料藥 物理性質(zhì)物理性質(zhì)物理性狀：物理性狀：如下物理性狀適用于acetriptan III型。外觀：白色至類白色，結(jié)晶性粉末粒子形態(tài)：板狀晶體粒度分布：使用Malvern Mastersizer粒度儀測量原料

20、藥批#2的PSD。結(jié)果如下：d10 7.2m; d50 12 m; d90 20 m。這可代表選擇用于最終藥品處方的原料藥PSD。固態(tài)形式：固態(tài)形式： 目前為止，文獻(xiàn)報道了3種不同晶型(I, II和III型)。使用不同溶劑和結(jié)晶條件制備了3種不同晶型。3種多晶型物的每種溶解度和熔點都不相同。多晶型III最穩(wěn)定，熔點最高。DMF持有人提供了穩(wěn)定的acetriptan多晶型III，基于通過XRPD和DSC得到的內(nèi)部批分析數(shù)據(jù)。強(qiáng)降解測試確認(rèn)未觀察到多晶型轉(zhuǎn)換，晶型III在高溫，高濕，UV光和機(jī)械應(yīng)力的強(qiáng)降解條件下保持穩(wěn)定。Quality by Design for ANDAs: An Exampl

21、e for Immediate-Release Dosage Forms222021/7/24所以預(yù)期在生產(chǎn)工藝中無相變。晶型III的熔點和2值的特征包括在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中作為控制策略的一部分。 為確認(rèn)其物理穩(wěn)定，在實驗室規(guī)模研究中對最終藥品取樣以評估加工條件是否影響原料藥的多晶型。XRPD 數(shù)據(jù)表明原料藥晶型III 的2 峰特征在最終藥品中保持不變。代表性曲線見圖7。使用一種先進(jìn)的XRPD 技術(shù)來檢測藥品中可能的相變，因為藥品中原料藥的濃度為10%。圖7 制劑，制劑，MCC,乳糖和原料藥的乳糖和原料藥的XRPD 曲線曲線圖8 acetriptan 的的SEM 圖圖最穩(wěn)定的多晶型(III 型)

22、顯示板狀形態(tài)，如圖8 所示。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms232021/7/24熔點：約186 C (III型)隨pH值而變的水性溶解度：測量了acetriptan 晶型III 在水性介質(zhì)中隨pH 值而變的溶解度，見表9。Acetriptan 的水性溶解度低(0.015 mg/mL)，在整個生理pH 值范圍內(nèi)恒定，由于分子的親脂性。吸濕性：吸濕性：Acetriptan晶型III為非吸濕，在處理，運輸或貯存中不需要專門避濕。使用蒸汽吸附分析儀進(jìn)行了吸濕性研究。溫度維持在25 C。

23、每種條件下，物料暴露于逐步增加的相對濕度(10%90%)下達(dá)150分鐘。原料藥為非吸濕，在90% RH下吸附量低于0.2% w/w。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms242021/7/24密度(松密度，振實密度和真密度松密度，振實密度和真密度)和流動性：和流動性： 測量了acetriptan晶型III (批#2 : d10 7.2 m; d50 12 m; d90 20 m)的松密度，振實密度和真密度及流動性。 松密度：0.27 g/cc；振實密度：0.39 g/cc；真密度：0.

24、55 g/cc 流動系數(shù)(ffc)為2.95 和Hausner 比為1.44 都表明流動相差。同時使用粉末流動性測試儀研究了原料藥的內(nèi)聚強(qiáng)度。原料藥的比能(12 mJ/g)表明原料藥具有粘性。 化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)pKa: Acetriptan為弱堿，為弱堿，pKa值為值為9.2。固態(tài)和溶液中的化學(xué)穩(wěn)定性：固態(tài)和溶液中的化學(xué)穩(wěn)定性： 對acetriptan 進(jìn)行了強(qiáng)降解測試以研究其雜質(zhì)概況，降解路徑并有助于開發(fā)一種指示穩(wěn)定性的方法。此外，從強(qiáng)降解研究中得到的知識在處方和工藝設(shè)計和開發(fā)中用于防止雜質(zhì)產(chǎn)生。規(guī)定的強(qiáng)降解條件目的是實現(xiàn)約520%acetriptan 降解(如可能)或表示一種

25、典型的強(qiáng)降解條件即使實現(xiàn)了不到5%降解由于其內(nèi)在穩(wěn)定性。強(qiáng)降解樣品與未強(qiáng)降解樣品(對照)進(jìn)行比較。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms252021/7/24Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms262021/7/24Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms272021/

26、7/24 通過裝備峰純度分析儀(光電二極管陣列)的HPLC分析樣品。降解峰與主峰(acetriptan)分離良好。主峰和監(jiān)測降解物RC2 (ACE12345), RC3 (RRT = 0.68)及RC4 (RRT=0.79)的峰純度都大于0.99。對于每種降解物，峰純度角低于峰純度閾值，表明降解物對主峰不產(chǎn)生干擾。未觀察到降解物RC1。形成降解物RC2由于氧化作用，降解物RC3是進(jìn)一步氧化作用的結(jié)果。基于強(qiáng)降解研究的結(jié)果，確定RC2和RC3為強(qiáng)降解條件下的主要降解物。長期穩(wěn)定性條件下未發(fā)現(xiàn)RC3。長時間暴露于過高溫度下(105 C, 96小時)，觀察到14%的RC4。 總之，acetripta

27、n 對干熱，UV 光和氧化降解敏感。 生物學(xué)性質(zhì)生物學(xué)性質(zhì)分配系數(shù)：分配系數(shù)：Log P 3.55 (25 C, pH 6.8)Caco-2 滲透性：滲透性：34 10-6 cm/s Caco-2滲透性高于對照品，美托洛爾，其Caco-2滲透性為20 10-6 cm/s。因此，acetriptan為高滲透性。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms282021/7/24生物藥劑學(xué)分類：生物藥劑學(xué)分類： 文獻(xiàn)和內(nèi)部實驗數(shù)據(jù)支持acetriptan歸為高滲透性藥物?；谄湓谡麄€

28、生理pH內(nèi)的溶解度(表9)，指定acetriptan為低溶解度藥物。計算的劑量溶解度體積如下：20 mg (最高規(guī)格)/(0.015 mg/mL) = 1333 mL 250 mL 原料藥屬性的風(fēng)險評估原料藥屬性的風(fēng)險評估 進(jìn)行原料藥屬性的風(fēng)險評估以評估每種屬性可能對制劑CQAs 的影響。評估結(jié)果和伴隨的依據(jù)以總結(jié)方式提供于藥物開發(fā)報告中。每個屬性顯示的相對風(fēng)險以高，中或低排列。高風(fēng)險屬性需進(jìn)一步的研究，而低風(fēng)險屬性無需進(jìn)一步的研究?；诂F(xiàn)在的知識，中風(fēng)險視為可接受?？赡苄枰M(jìn)一步研究中風(fēng)險以便降低風(fēng)險。整個藥物開發(fā)中使用相同的相對風(fēng)險排序系統(tǒng)，并總結(jié)在表11 中。對于進(jìn)行的每個

29、風(fēng)險評估，選擇風(fēng)險評估工具的理由和詳細(xì)鑒別，分析和評估風(fēng)險見FDA 基于要求的審查。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms292021/7/24Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms302021/7/24Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms312021/7/243.2

30、.P.2.1.2 輔料（二）輔料（二）輔料1、輔料選擇的一般原則、輔料選擇的一般原則 所用輔料不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用，不影響制劑的含量測定及有關(guān)物質(zhì)檢所用輔料不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用，不影響制劑的含量測定及有關(guān)物質(zhì)檢查。查。生產(chǎn)藥品所需的輔料必須符合藥用要求。生產(chǎn)藥品所需的輔料必須符合藥用要求。3、輔料的理化性質(zhì)及用量、輔料的理化性質(zhì)及用量 輔料理化性質(zhì)（包括分子量及其分布、取代度、粘度、性狀、粒度及其分布、輔料理化性質(zhì)（包括分子量及其分布、取代度、粘度、性狀、粒度及其分布、流動性、水分、流動性、水分、pH值等）的變化影響制劑的質(zhì)量值等）的變化影響制劑的質(zhì)量. 了解輔料在上市藥品中的給藥

31、途徑及其合理用量范圍是處方前研究工作的一項了解輔料在上市藥品中的給藥途徑及其合理用量范圍是處方前研究工作的一項重要內(nèi)容，這些信息可以為處方設(shè)計提供科學(xué)的依據(jù)。重要內(nèi)容，這些信息可以為處方設(shè)計提供科學(xué)的依據(jù)。 藥品申請人可以通過檢索藥品申請人可以通過檢索FDA等國內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫，了解所考察的輔料在上市等國內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫，了解所考察的輔料在上市藥品中的合理使用情況。對某些具有生理活性的輔料、超出常規(guī)用量且無文獻(xiàn)支持藥品中的合理使用情況。對某些具有生理活性的輔料、超出常規(guī)用量且無文獻(xiàn)支持的輔料、改變給藥途徑的輔料，需進(jìn)行必要的安全性試驗。的輔料、改變給藥途徑的輔料，需進(jìn)行必要的安全性試驗。化學(xué)藥物制

32、劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則322021/7/24 選擇acetriptan片中使用的輔料是基于RLD中使用的輔料，輔料相容性研究和先用于已批準(zhǔn)的使用碾壓(RC)的ANDA產(chǎn)品中。輔料-原料藥相容性研究和每種輔料級別的選擇總結(jié)見下節(jié)。 輔料相容性研究輔料相容性研究 Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms332021/7/24 對于所選的輔料除硬脂酸鎂外，未觀察到表示不相容性的含量損失或檢測到降解物。觀察到與硬脂酸鎂的相互作用，該相互作用引起acetriptan 含量結(jié)果較低。該相互

33、作用的機(jī)理確定為形成一種包括硬脂酸的硬脂酸鎂- acetriptan 加合物(AD1)。為進(jìn)一步評估該潛在相互作用是否可引起藥物不穩(wěn)定，制備了藥物和輔料的幾種不同混合物。該研究僅選擇RLD 處方中使用的輔料類型。第一種混合物包括代表成品比例的藥物和所有輔料。在隨后的混合物中，每次去掉一種輔料。在25 /60 % RH 和40 /75% RH 下，這些混合物貯存在敞口容器和密封容器中各1 個月。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms342021/7/24 在二元混合物研究中，除注意到與硬

34、脂酸鎂相互作用外，與所選輔料無不相容性。因此，仍然選擇硬脂酸鎂，但是通過僅使用外加硬脂酸鎂來限制原料藥與硬脂酸鎂的接觸。通過使用滑石粉來實現(xiàn)碾壓所需的顆粒內(nèi)潤滑。隨后通過提供用于中試BE研究的處方的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和正在進(jìn)行的，使用擬定用于工業(yè)化的處方的原型穩(wěn)定性研究來保證相容性。雜質(zhì)方法能鑒定和定量AD1。長期穩(wěn)定性研究中形成的加合物低于定量限，通過該限度來控制任何未指定雜質(zhì)。 輔料級別選擇輔料級別選擇 基于輔料相容性研究的結(jié)果，選擇與RLD 處方相同的輔料類型用于仿制藥開發(fā)。輔料級別和供應(yīng)商的選擇是基于之前的處方經(jīng)驗和關(guān)于已成功地用于已批準(zhǔn)的通過碾壓生產(chǎn)的藥品中的輔料的知識。處

35、方中使用的輔料濃度在隨后的處方開發(fā)研究中進(jìn)行研究。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms352021/7/24 微晶纖維素和一水乳糖構(gòu)成約80%的總制劑組分。微晶纖維素和一水乳糖是屬于普遍用于干法制粒處方中使用的填充劑，可單獨使用及互相一起使用，因為它們顯示出適宜的流動性和壓縮性。不同級別的粒度分布，粒子形態(tài)，縱橫比，松密度和流動性可潛在影響制劑含量均勻度。因此，對于兩種主要輔料，除藥典規(guī)定外，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中包括了額外粒徑控制：一水乳糖(d50：70100 m)和微晶纖維素(d50：801

36、40 m)。在所有進(jìn)一步的處方研究中使用在這些范圍內(nèi)的物料。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms362021/7/24一水乳糖：一水乳糖：一水乳糖普遍作為填充劑使用。乳糖的潛在雜質(zhì)是三聚氰胺和醛。供應(yīng)商證明該乳糖不含三聚氰胺并提供了TSE/BSE 的適用性證明?；谠谝雅鷾?zhǔn)都使用碾壓的ANDA123456 和ANDA 456123 中成功的產(chǎn)品開發(fā)，選擇供應(yīng)商A，級別A01 的一水乳糖。所選的級別提供了可接受的流動性和壓縮性當(dāng)與微晶纖維素聯(lián)合使用時。微晶纖維素微晶纖維素(MCC)：微

37、晶纖維素廣泛作為直壓和碾壓的填充劑使用。雖然有文獻(xiàn)報告MCC可實際粘合或吸附原料藥，但是在處方溶出研究中，此類物理相互作用不顯著。從文獻(xiàn)上可知MCC在壓縮中經(jīng)歷了塑性變形因為它是纖維材料，本質(zhì)上具有可塑性。不是所有級別的MCC可適用于在碾壓中使用?；诋?dāng)與一水乳糖聯(lián)合使用時的可接受流動性和壓縮性，如已批準(zhǔn)的ANDA 123456 和ANDA 456123所示，選擇供應(yīng)商B，級別B02的微晶纖維素。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCS)：Acetriptan為BCS II類藥物，因此需要快速崩解以保證生物利用度最大化。作為一種超級崩解劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉本質(zhì)上具有吸濕性。當(dāng)它接觸到水時

38、，膨脹至其原體積的約48倍。選擇供應(yīng)商C的級別C03。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms372021/7/24滑石粉：滑石粉：滑石粉是普通的變質(zhì)礦物，在處方中作為內(nèi)加和外加助流劑和/或潤滑劑使用。內(nèi)加滑石粉用于防止碾壓工藝中發(fā)生粘結(jié)。因為硬脂酸鎂和acetriptan間的相互作用，也以外加方式加入滑石粉以降低潤滑所需的硬脂酸鎂濃度。選擇供應(yīng)商D的級別D04。硬脂酸鎂：硬脂酸鎂：普遍作為片劑的潤滑劑使用。因為硬脂酸鎂和acetriptan 間的相互作用可形成加合物，所以僅以外加方式使

39、用。選擇供應(yīng)商E，級別E05，來自植物源的硬脂酸鎂。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms382021/7/24美國仿制藥申報最新要求和案例分析392021/7/243.2.P.2.2 制劑研究化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求402021/7/24（三）處方設(shè)計（三）處方設(shè)計 處方設(shè)計是在前期對藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)劑型的特點及臨床應(yīng)處方設(shè)計是在前期對藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)劑型的特點及臨床應(yīng)用的需要，制訂幾種基本合理的處方，以便開展篩選和優(yōu)化。用的需要，制訂幾種基

40、本合理的處方，以便開展篩選和優(yōu)化。除各種劑型的基本處除各種劑型的基本處方組成外，有時還需要考慮藥物、輔料的性質(zhì)。方組成外，有時還需要考慮藥物、輔料的性質(zhì)。（四）處方篩選和優(yōu)化（四）處方篩選和優(yōu)化 制劑處方篩選和優(yōu)化主要包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價、臨床前和臨床制劑處方篩選和優(yōu)化主要包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價、臨床前和臨床評價。評價。 如在研制劑系國內(nèi)外已生產(chǎn)并在臨床上使用的品種，所采用的處方與已有品種如在研制劑系國內(nèi)外已生產(chǎn)并在臨床上使用的品種，所采用的處方與已有品種的原料藥、輔料的種類、規(guī)格及用量完全一致，則已有品種處方的可靠資料可做為的原料藥、輔料的種類、規(guī)格及用量完全一致，則已

41、有品種處方的可靠資料可做為在研制劑處方的參考。在研制劑處方的參考。若只是輔料種類相同，而用量、規(guī)格、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)不同，仍應(yīng)若只是輔料種類相同，而用量、規(guī)格、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)不同，仍應(yīng)進(jìn)行處方篩選和優(yōu)化。進(jìn)行處方篩選和優(yōu)化。1、制劑基本性能評價、制劑基本性能評價 根據(jù)劑型的特點，從附表根據(jù)劑型的特點，從附表1中選擇影響制劑質(zhì)量的相關(guān)項目，進(jìn)行制劑的基本中選擇影響制劑質(zhì)量的相關(guān)項目，進(jìn)行制劑的基本性能考察。性能考察?；瘜W(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則412021/7/242、穩(wěn)定性評價、穩(wěn)定性評價 可考慮選擇二個以上制劑基本項目考察合格的處方的樣品進(jìn)行影響因素考察?？煽紤]選擇二個以上制劑基本項目考察合格的處方的樣品

42、進(jìn)行影響因素考察。影響因素的實驗結(jié)果尚不能全面反映所選處方制劑的穩(wěn)定性。該處方制劑還需通影響因素的實驗結(jié)果尚不能全面反映所選處方制劑的穩(wěn)定性。該處方制劑還需通過加速實驗及長期留樣穩(wěn)定性研究對處方進(jìn)行評價。過加速實驗及長期留樣穩(wěn)定性研究對處方進(jìn)行評價。3、臨床前及臨床評價、臨床前及臨床評價 藥品申請人最終需要根據(jù)臨床前和臨床研究結(jié)果，對處方做出最終評價，這藥品申請人最終需要根據(jù)臨床前和臨床研究結(jié)果，對處方做出最終評價，這也是制劑處方篩選和優(yōu)化的重要環(huán)節(jié)。也是制劑處方篩選和優(yōu)化的重要環(huán)節(jié)。（五）處方的調(diào)整與確定（五）處方的調(diào)整與確定 一般通過制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價和臨床前評價，基本可以確定制

43、劑一般通過制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價和臨床前評價，基本可以確定制劑的處方。在完成有關(guān)臨床研究和主要穩(wěn)定性試驗后，必要時可根據(jù)研究結(jié)果對制的處方。在完成有關(guān)臨床研究和主要穩(wěn)定性試驗后，必要時可根據(jù)研究結(jié)果對制劑處方進(jìn)行調(diào)整。劑處方進(jìn)行調(diào)整。藥品申請人需要詳細(xì)說明處方調(diào)整的情況，并通過實驗證明這藥品申請人需要詳細(xì)說明處方調(diào)整的情況，并通過實驗證明這種變化的合理性，其基本研究思路和方法可參考上述處方研究內(nèi)容進(jìn)行。種變化的合理性，其基本研究思路和方法可參考上述處方研究內(nèi)容進(jìn)行?；瘜W(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則422021/7/24五、制劑工藝研究五、制劑工藝研究 制劑工藝研究可以單獨進(jìn)行，也可結(jié)合處方研

44、究進(jìn)行。制備工藝研究包括工藝制劑工藝研究可以單獨進(jìn)行，也可結(jié)合處方研究進(jìn)行。制備工藝研究包括工藝設(shè)計、工藝研究和工藝放大三部分。設(shè)計、工藝研究和工藝放大三部分。盡管工藝研究過程不屬于盡管工藝研究過程不屬于GMP的檢查范疇，但的檢查范疇，但在過程控制、數(shù)據(jù)積累等方面應(yīng)參考在過程控制、數(shù)據(jù)積累等方面應(yīng)參考GMP的基本要求，注意數(shù)據(jù)的記錄和積累，為的基本要求，注意數(shù)據(jù)的記錄和積累，為藥品工業(yè)化生產(chǎn)和質(zhì)量控制打下堅實的基礎(chǔ)。藥品工業(yè)化生產(chǎn)和質(zhì)量控制打下堅實的基礎(chǔ)。（一）工藝設(shè)計（一）工藝設(shè)計 可根據(jù)劑型的特點，結(jié)合已掌握的藥物理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)，設(shè)計幾種基本可根據(jù)劑型的特點，結(jié)合已掌握的藥物理化性質(zhì)

45、和生物學(xué)性質(zhì)，設(shè)計幾種基本合理的制劑工藝。合理的制劑工藝。 工藝設(shè)計還需充分考慮與工業(yè)化生產(chǎn)的可銜接性，主要是工藝、操作、設(shè)備在工藝設(shè)計還需充分考慮與工業(yè)化生產(chǎn)的可銜接性，主要是工藝、操作、設(shè)備在工業(yè)化生產(chǎn)中的可行性，盡量選擇與生產(chǎn)設(shè)備原理一致的實驗設(shè)備，避免制劑研發(fā)與工業(yè)化生產(chǎn)中的可行性，盡量選擇與生產(chǎn)設(shè)備原理一致的實驗設(shè)備，避免制劑研發(fā)與生產(chǎn)過程脫節(jié)。生產(chǎn)過程脫節(jié)?；瘜W(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則432021/7/24（二）工藝研究（二）工藝研究 工藝研究的目的是保證生產(chǎn)過程中藥品的質(zhì)量及其重現(xiàn)性。工藝研究的重點是工藝研究的目的是保證生產(chǎn)過程中藥品的質(zhì)量及其重現(xiàn)性。工藝研究的重點是確定影響制劑

46、生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和因素，并確定影響制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和因素，并建立生產(chǎn)過程的控制指標(biāo)和工藝參數(shù)建立生產(chǎn)過程的控制指標(biāo)和工藝參數(shù)。1、工藝研究和過程控制、工藝研究和過程控制 首先考察工藝過程各主要環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。首先考察工藝過程各主要環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 在初步研究的基礎(chǔ)上，應(yīng)通過研究建立關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的控制指標(biāo)。最終根據(jù)工在初步研究的基礎(chǔ)上，應(yīng)通過研究建立關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的控制指標(biāo)。最終根據(jù)工藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)有關(guān)數(shù)據(jù)確定合理范圍。藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)有關(guān)數(shù)據(jù)確定合理范圍。 2、工藝重現(xiàn)性研究、工藝重現(xiàn)性研究 工藝重現(xiàn)性研究的主要目的是保證制劑質(zhì)量的一致性，一般至少需要對連續(xù)三工藝重現(xiàn)性研究的主

47、要目的是保證制劑質(zhì)量的一致性，一般至少需要對連續(xù)三批樣品的制備過程進(jìn)行考察。批樣品的制備過程進(jìn)行考察。3、研究數(shù)據(jù)的匯總和積累、研究數(shù)據(jù)的匯總和積累 工藝研究數(shù)據(jù)主要包括以下方面：工藝研究數(shù)據(jù)主要包括以下方面：1）使用的原料藥及輔料情況（如貨源、規(guī)）使用的原料藥及輔料情況（如貨源、規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等），格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等），2）工藝操作步驟及參數(shù)，）工藝操作步驟及參數(shù)，3）關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的控制指標(biāo)及范圍，）關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的控制指標(biāo)及范圍，4）設(shè)備的種類和型號，）設(shè)備的種類和型號，5）制備規(guī)模，）制備規(guī)模，6）樣品檢驗報告。）樣品檢驗報告?；瘜W(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則442021/7/24問題：制劑應(yīng)具備

48、什么樣的屬性？問題：最后的配方是如何優(yōu)化的？問題：如何設(shè)計產(chǎn)品以得到以上屬性？問題：是否研究過其他配方或機(jī)制？問題：輔料的種類和等級是怎樣選定的？美國仿制藥申報最新要求和案例分析452021/7/242.2.1 處方開發(fā)處方開發(fā) 處方變量的初始風(fēng)險評估處方變量的初始風(fēng)險評估處方變量的初始風(fēng)險評估結(jié)果見表17，風(fēng)險分配的依據(jù)見表18。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms462021/7/24Quality by Design for ANDAs: An Example f

49、or Immediate-Release Dosage Forms472021/7/24 一般來說，對于板狀形態(tài)和粒徑在微米范圍內(nèi)的原料藥，較大粒徑的原料藥可較大粒徑的原料藥可提高生產(chǎn)性因為其流動性較好提高生產(chǎn)性因為其流動性較好。但是，對于像對于像acetriptan 的的BCS II 類化合物，較大類化合物，較大粒徑的原料藥可顯著減少溶出，對體內(nèi)性能產(chǎn)生消極影響粒徑的原料藥可顯著減少溶出，對體內(nèi)性能產(chǎn)生消極影響。為確定用于進(jìn)一步研究的適宜原料藥粒度分布范圍，進(jìn)行了計算機(jī)模擬以估計原料藥平均粒徑d50 對受試制劑和RLD 間的Cmax 比和AUC 比的影響。預(yù)定義的選擇標(biāo)準(zhǔn)是產(chǎn)生Cmax 比和

50、AUC 比為0.91.11 的平均粒徑。d50 范圍從1 m至200 m 的模擬結(jié)果以圖表表示，見圖9。數(shù)據(jù)表明d50 為30 m 或以下符合預(yù)定義標(biāo)準(zhǔn)，顯示出對藥動學(xué)曲線有限的影響當(dāng)與RLD 比較時。 基于模擬結(jié)果，選擇不同粒度分布的原料藥4 個批次用于處方開發(fā)。最終的目的是測試中試PK 研究中的處方以最終確定用于工業(yè)化的原料藥粒度分布。評估了原料藥4 個批次的物理性質(zhì)和流動性并總結(jié)在表19 中。在該開發(fā)報告中，d90 用于描述原料藥粒度分布。Acetriptan的d90 分別為10 m, 20 m, 30 m和45 m分別對應(yīng)于d50 為6 m, 12 m, 24 m和39 m。Quali

51、ty by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms482021/7/ 工藝選擇工藝選擇 當(dāng)d90在1045 m范圍內(nèi)時，acetriptan具有內(nèi)聚性并顯示出差流動性，如壓縮系數(shù)，Hausner比，流動系數(shù)和比能所表明。物料的流動性差可產(chǎn)生具有重量差物料的流動性差可產(chǎn)生具有重量差異和含量差異高的片劑異和含量差異高的片劑，由于原料藥在混合物中的不均勻分布，不均勻松密度并最終導(dǎo)致壓片機(jī)上的膜腔填料不均勻。Acetriptan差流動性排除了處方高載藥量的可差流動性排除了處方高載藥量的可能性，支持

52、使用與能性，支持使用與RLD類似的載藥量類似的載藥量(10%)。 開始，對混合物進(jìn)行了直壓?；旌衔锞鶆蚨?BU)相對標(biāo)準(zhǔn)偏差百分率(% RSD)高于6，片劑含量均勻度RSD%更高。因此，該處方的直壓工藝被認(rèn)為是不可接受的。 排除了濕法制粒由于干燥中原料藥的潛在熱降解，基于強(qiáng)降解研究結(jié)果。也排除了使用有機(jī)溶劑的濕法制粒因為要求避免涉及的環(huán)保考慮。對于碾壓干法制粒，原料藥的粉末顆粒和填充劑在高壓下聚集形成帶狀物，然后在壓片前，通過粉碎分解產(chǎn)生顆粒。可最大限度減少藥物顆粒分離的風(fēng)險。通過控制顆粒的粒度分布和流動通過控制顆粒的粒度分布和流動性，可降低片劑含量均勻度差的風(fēng)險。性，可降低片劑含量均勻度差的

53、風(fēng)險。因此，選擇碾壓干法制粒作為制劑進(jìn)一步開選擇碾壓干法制粒作為制劑進(jìn)一步開發(fā)計劃的工藝。發(fā)計劃的工藝。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms492021/7/ 處方開發(fā)研究處方開發(fā)研究#1 處方開發(fā)集中于初始風(fēng)險評估中確定的高風(fēng)險處方變量的評估，如表17 所示。開發(fā)在2 個階段進(jìn)行。第一個處方研究評估了原料藥粒度分布，第一個處方研究評估了原料藥粒度分布，MCC/乳糖比和崩乳糖比和崩解劑濃度對制劑解劑濃度對制劑CQAs的影響。的影響。進(jìn)行第二個處方研究以理解處方中外加

54、硬脂酸鎂和第二個處方研究以理解處方中外加硬脂酸鎂和滑石粉濃度對產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)性的影響滑石粉濃度對產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)性的影響。在實驗室規(guī)模(1.0 kg, 5000 單位)下進(jìn)行了處方開發(fā)研究。表20 詳細(xì)說明了這些研究中使用的設(shè)備和相關(guān)的工藝參數(shù)。工藝步驟設(shè)備預(yù)碾壓混合和潤滑4 qt V型混合機(jī)混合的轉(zhuǎn)數(shù)為250(混合10分鐘，轉(zhuǎn)速25 rpm)碾壓和集成粉碎Alexanderwerk10 WP120，軋輥寬為25 mm，軋輥直徑為120 mmo 軋輥表面：滾花o軋輥壓力：50 baro軋輥間隙：2 mmo軋輥速度：8 rpmo粉碎速度：60 rpmo粗篩孔徑：2.0 mmo細(xì)篩孔徑：1.0 mm

55、最終混合和潤滑4 qt V型混合機(jī)o顆粒和滑石粉混合的轉(zhuǎn)數(shù)為100(混合4分鐘，轉(zhuǎn)速25 rpm)o潤滑的轉(zhuǎn)數(shù)為75(潤滑3分鐘，轉(zhuǎn)速25 rpm)壓片16付旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(使用2付沖模)o 8 mm標(biāo)準(zhǔn)原形凹面模具o壓片機(jī)速度：20 rpmo壓縮力：515 kNo預(yù)壓縮力：1 kNQuality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms502021/7/24 處方開發(fā)研究#1的目的是選擇選擇MCC/乳糖比和崩解劑濃度并理解這些變量是否乳糖比和崩解劑濃度并理解這些變量是否與原料藥粒度分布存在相互作用。該研究

56、也試圖建立擬定處方的耐用性。與原料藥粒度分布存在相互作用。該研究也試圖建立擬定處方的耐用性。3中心點的23全因子實驗設(shè)計(DOE)用于研究這3個處方因素對表21所列響應(yīng)變量的影響。 以內(nèi)加方式加入崩解劑(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)，研究的濃度范圍從1%至5%。這些濃度與RLD 處方中估計的濃度一致，都在藥用輔料手冊推薦的范圍內(nèi)。 選擇用于處方研究的MCC/乳糖比是基于之前批準(zhǔn)的使用碾壓生產(chǎn)的產(chǎn)品(ANDA 123456和ANDA 456123)的經(jīng)驗。通過分配值為33.3%, 50.0%和66.7%分別對應(yīng)于1:2, 1:1和2:1。 仿制藥處方的載藥量固定為10%，基于RLD 標(biāo)簽，規(guī)格和片重。對

57、于該研究，內(nèi)加和外加滑石粉濃度都固定為2.5%。外加硬脂酸鎂濃度固定為1%?；酆陀仓徭V濃度都與RLD處方中觀察到的濃度一致并與藥用輔料手冊公布的建議一致。使用的片重恒定為200.0mg，調(diào)整填充劑數(shù)量以達(dá)到目標(biāo)重量。Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms512021/7/24 下表總結(jié)了研究的因素和響應(yīng)。對于每批，以幾種壓縮力(僅顯示5 kN, 10 kN 和15 kN 的數(shù)據(jù))壓縮混合物以得到壓縮曲線。使用該曲線，調(diào)整壓縮力來壓縮片劑達(dá)到崩解和溶出檢查的目標(biāo)硬度。Quality

58、 by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms因素：處方變量水平-10+1A原料藥PSD（d90，um）102030B崩解劑%135CMCC/乳糖中的MCC%33.350.066.7響應(yīng)目標(biāo)可接受范圍Y130min的溶出%（硬度為12.0kp）最大化80%Y2崩解時間（min）（硬度為12.0kp）最小化5minY3片劑含量均勻度RSD%最小化RSD%5%Y4含量（w/w%）100%w/w下的目標(biāo)95.0-105.0%Y5粉末混合物流動系數(shù)（ffc）最大化6Y6片劑硬度5kN（kP）最大化5.0kPY7片劑

59、硬度10kN（kP）最大化9.0kPY8片劑硬度15kN（kP）最大化12.0kPY9脆碎度5kN（kP）最小化1.0%Y10脆碎度10kN（kP）最小化1.0%Y11脆碎度15kN（kP）最小化1.0%Y12降解物%（40/75%RH下觀察3個月）最小化ACE12345：0.5%單雜：0.2%總雜：1.0%522021/7/24Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms 為研究片劑目標(biāo)硬度12.0 kP (允許的范圍為11.013.0 kP)下的片劑溶出，調(diào)整了壓縮力。選擇片劑目標(biāo)硬度1

60、2.0 kP 以研究處方變量對溶出的影響因為高硬度預(yù)計是溶出的最壞情況。如果在固定壓縮力下研究溶出，則結(jié)果可能受片劑硬度影響的混淆。 在碾壓(Y6)前，使用環(huán)剪儀測量粉末的流動系數(shù)(ffc)。根據(jù)文獻(xiàn)6，以下規(guī)則用于判斷粉末的相對流動性：ffc 3.5 差3.5 ffc 5.0 合格5.0 ffc 8.0 優(yōu)以10 kN (Y1, Y3, Y5 和Y7,其他響應(yīng)未顯示)壓縮的溶出，含量均勻度，粉末混合物流動系數(shù)和片劑硬度的實驗結(jié)果見表22。532021/7/24Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosag