公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師之衛(wèi)生毒理學(xué)重點

1、007 -01 衛(wèi)生毒理學(xué)第一單元衛(wèi)生毒理學(xué)基本概念毒理學(xué)是研究外源化學(xué)物對生物機體的損害作用及其作用機制的科學(xué)。毒理學(xué)的職能主要有二：外源化學(xué)物對機體產(chǎn)生有害作用的性質(zhì)；評價有害作用在特定接觸條件下發(fā)生的機會。目的：為制訂防止外源化學(xué)物對機體產(chǎn)生危害的措施提供科學(xué)依據(jù)。一、毒物、毒性和毒性作用 （一）概念1.外源化學(xué)物、毒物和毒性（1）外源化學(xué)物、毒物外源化學(xué)物是存在于人類的環(huán)境中，可由外界環(huán)境通過一定的途徑與機體接觸并進入機體，并呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用。外源化學(xué)物、化學(xué)物和外源化學(xué)毒物在此具有相同的含義。毒物在一定條件下，以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時

2、或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)稱為毒物。在毒物與非毒物之間并沒有絕對的界限，使二者之間發(fā)生互變的重要條件是劑量。只要達到一定數(shù)量，任何物質(zhì)對機體都具有毒性。Paracelsus說：化學(xué)物質(zhì)本身并非毒物，只有在一定劑量下才變成毒物。毒性還與物質(zhì)與機體接觸的途徑和頻率有關(guān)。按化學(xué)物的用途及分布范圍，可將毒物分為：工業(yè)毒物、環(huán)境污染物、食品中有毒成分與添加劑、農(nóng)用化學(xué)物、嗜好品與日用化學(xué)品、天然毒素、醫(yī)用藥物、軍事戰(zhàn)劑、放射性核素等。（2）毒性是物質(zhì)對機體造成損害的能力。（3）中毒是生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。根據(jù)病變發(fā)生的快慢，中毒分為急性中毒、慢性中毒

3、、亞急性中毒。2.有害作用外源化學(xué)物的毒性作用又稱為毒效應(yīng)或損害作用，是外源化學(xué)物對機體所致的不良或有害的生物學(xué)改變。損害作用具有下列特點：（1）機體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長發(fā)育過程受到影響，壽命可能縮短。（2）機體功能容量降低或機體對外加應(yīng)激的代償能力降低。（3）機體維持穩(wěn)態(tài)能力下降。（4）機體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。（二）研究方法1.體內(nèi)試驗也稱為整體動物試驗。實驗多采用哺乳動物，常用8種：大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、倉鼠、狗、雪貂（白鼬）和猴等。其結(jié)果原則上可外推到人。2.體外試驗利用游離器官、培養(yǎng)的細胞進行，多用于外源化學(xué)物對機體急性毒作用的初步篩檢、作用機制和代謝轉(zhuǎn)化過

4、程的深入研究。體外試驗系統(tǒng)缺乏整體毒物動力學(xué)過程，并且難以研究慢性毒作用。3.人體觀察（急性中毒事故、受控的臨床實驗），可以直接獲得關(guān)于人體的毒理學(xué)資料，臨床毒理學(xué)主要研究僅限于低濃度、短時間的接觸，并且毒作用應(yīng)有可逆性。4.流行病學(xué)研究對人群的直接觀察中取得動物實驗所不能獲得的資料，優(yōu)點是接觸條件真實。但流行病學(xué)研究干擾因素多。（三）選擇毒性和靶器官1.選擇毒性系指一種化學(xué)物只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機體內(nèi)某一組織器官有毒性，而對其他組織器官不具毒性作用。2.靶器官外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官。毒作用的強弱主要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度。但靶器官不一定是該

5、物質(zhì)濃度最高的場所。（四）毒性作用分類化學(xué)物的毒性作用可根據(jù)其特點、發(fā)生的時間和部位進行分類。1.速發(fā)與遲發(fā)作用速發(fā)作用指某些化學(xué)物與機體接觸后在短時間內(nèi)出現(xiàn)的毒效應(yīng)。遲發(fā)作用指機體接觸化學(xué)物后，經(jīng)過一定的時間間隔才表現(xiàn)出來的毒效應(yīng)。2.局部與全身作用局部作用指發(fā)生在化學(xué)物與機體直接接觸部位處的損傷作用。全身作用是指化學(xué)物吸收入血后，經(jīng)分布過程到達體內(nèi)其他組織器官所引起的毒效應(yīng)。3.可逆與不可逆作用可逆作用指停止接觸化學(xué)物后，造成的損傷可以逐漸恢復(fù)。不可逆作用是指停止接觸化學(xué)物后，損傷不能恢復(fù)，甚至進一步發(fā)展加重。4.過敏性反應(yīng)過敏性反應(yīng)也稱變態(tài)反應(yīng)，是一種有害的免疫介導(dǎo)反應(yīng)。該反應(yīng)與一般的毒

6、性反應(yīng)不同，需要有致敏和激發(fā)兩次接觸，不呈典型的S型劑量 -反應(yīng)曲線。5.特異體質(zhì)反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)是指某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對于某些化學(xué)物表現(xiàn)出異常的反應(yīng)性。（五）生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志（biomarker）是指外源化學(xué)物通過生物學(xué)屏障并進入組織或體液后，對該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測定指標(biāo)，可分3種。1.接觸生物學(xué)標(biāo)志是測定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝物或其與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為內(nèi)劑量（吸收劑量）、靶劑量或生物效應(yīng)劑量的指標(biāo)，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。2.效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志指機體中可測出的生化、生理、行為或其他改變的指標(biāo)，對健康有害效應(yīng)的信息，包括反映早期生物

7、效應(yīng)標(biāo)志、結(jié)構(gòu)和或功能改變標(biāo)志、疾病標(biāo)志3類。3.易感性生物學(xué)標(biāo)志是個體對外源化學(xué)物的敏感性異常增高的指標(biāo)，即反映機體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。（四）損害作用與非損害作用損害作用是指引起機體的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理損害，或者降低對外加環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力，易感性增高。非損害作用指機體發(fā)生的生物學(xué)變化應(yīng)在機體代償能力范圍之內(nèi)，機體維持體內(nèi)穩(wěn)定的能力不應(yīng)有降低，機體對其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。二、劑量-反應(yīng)關(guān)系（一）劑量反應(yīng)關(guān)系的概念1.劑量劑量可指外源化學(xué)物的數(shù)量：給予機體的數(shù)量，即接觸的數(shù)量；吸收進入機體數(shù)量；在靶器官作用部位的濃度或含量。由于后

8、兩種劑量不易測定，所以劑量一般指給予或接觸的數(shù)量，劑量的單位是以mg/kg體重表示。提及劑量時，應(yīng)說明接觸途徑。2.反應(yīng)可分為兩類 ：效應(yīng)，即量反應(yīng)，屬個體反應(yīng)，指化學(xué)物與機體接觸后引起的生物學(xué)改變強度，此類效應(yīng)的觀察結(jié)果屬于計量資料，可以某種測量數(shù)值表示。另一類反應(yīng)屬于計數(shù)資料，稱為質(zhì)反應(yīng)，屬群體反應(yīng)，只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示，如死亡或存活、患病或未患病等。3.劑量反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系表示化學(xué)物的劑量與反應(yīng)（某個體生物學(xué)改變強度或某一群體中反應(yīng)的發(fā)生率）之間的關(guān)系。4.劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）曲線劑量-反應(yīng)關(guān)系可以用曲線表示，即以表示反應(yīng)強度的計量單位或百分率為縱坐標(biāo)、以劑量為橫坐

9、標(biāo)繪制散點圖，可得到一條曲線。常見的劑量 -反應(yīng)（效應(yīng)）曲線有直線、拋物線、S形曲線三種形式。（二）劑量反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換s形曲線可以是對稱還是非對稱的。對非對稱S形曲線，把橫坐標(biāo)改為對數(shù)劑量，再把縱坐標(biāo)改為概率單位，即可成為一條直線。轉(zhuǎn)換得到的直線可以建立數(shù)學(xué)方程，計算出曲線斜率及各劑量對應(yīng)的反應(yīng)率，全面反映化學(xué)物的劑量反應(yīng)特征。三、表示毒性常用參數(shù)（一）致死劑量或濃度1.半數(shù)致死劑量（LD50）是指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。它是一個經(jīng)過統(tǒng)計處理計算得到的數(shù)值。還要求出95%可信限。2.絕對致死量（LD100）是指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。3.最小致死劑量（M

10、LD，LD01）是指一組受試實驗動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。4.最大耐受劑量（MTD，LD0）是指一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。（二）觀察到有害作用的最小劑量（LOAEL）是在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機體（人或?qū)嶒瀯游铮┠撤N損害作用的最低劑量。（三）未觀察到有害作用劑量（NOAEL）是在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)不引起機體可檢測到的損害作用的最高劑量或濃度。（四）有害作用閾值有害作用閾值為一種物質(zhì)使機體剛開始發(fā)生效應(yīng)的劑量，即稍低于閾值時效應(yīng)不發(fā)生，而稍高于閾值時效應(yīng)將發(fā)生。有害作用閾劑量應(yīng)該在實驗確定的NOAEL和L

11、OAEL之間。（五）安全限值安全限值是指為保護人群健康，對環(huán)境介質(zhì)（空氣、水、食物、土壤等）中與人群身體健康有關(guān)的各種因素（物理、化學(xué)）所規(guī)定的濃度和接觸時間的限制性量值，在低于此值，對個健康的危險是可忽略的。安全限值可以是每日容許攝入量（ADI、最高容許濃度（MAC）、參考劑量（RfD）等。 制定安全限值是從得到LOAEL或NOAEL除以安全系數(shù)。而遺傳毒性致癌物和致突變物通常認為是無閾值（零閾值），只能利用實際安全劑量（VSD）的概念。四、劑量-反應(yīng)關(guān)系比較（一）暴露范圍和安全范圍1.暴露范圍（MOE）2.安全范圍（MOS）（二）毒作用帶1.急性毒作用帶（Zac）2.慢性毒作用帶（Zch）

12、A1型題1. 毒物是（）A.動植物中的天然毒素以及有毒的礦物質(zhì)B.對大鼠經(jīng)口LD50>500mgkg的物質(zhì)C.凡能對機體產(chǎn)生功能和（或）器質(zhì)損害的物質(zhì)D.具有致畸、致癌、致突變的效應(yīng)的物質(zhì)E.一定條件下較小劑量即能對機體發(fā)生損害的物質(zhì) 答疑編號501110010101正確答案E2.損害作用所致機體生物學(xué)改變不包括（）A.機體正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到影響、壽命縮短B.機體功能容量如進食量降低C.對外加應(yīng)激的代償能力降低D.機體維持穩(wěn)態(tài)能力下降E.對其他環(huán)境有害因素的易感性降低  答疑編號501110010102正確答案E 3.下列有關(guān)LD50的敘述不正確的是（）A.使

13、一半受試動物死亡的劑量B.通常以mg / kg體重表示C.是化學(xué)物急性毒性分級的依據(jù)D.與染毒途徑無關(guān)E.與動物種屬有關(guān)  答疑編號501110010103正確答案D B1型題（4 6題共用備選答案）A.內(nèi)劑量生物標(biāo)志物B.生物效應(yīng)劑量標(biāo)志物C.早期生物學(xué)效應(yīng)生物標(biāo)志物D.結(jié)構(gòu)和（或）功能改變生物標(biāo)志物E.易感性標(biāo)志物4.多環(huán)芳烴PAH-DNA加合物（） 答疑編號501110010104正確答案B 5.血清AFP（甲胎蛋白）的出現(xiàn)（） 答疑編號501110010105正確答案C 6.DNA修復(fù)酶缺陷（） 答疑編號501110010106正確答案E第二單元

14、化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)運一、生物轉(zhuǎn)運的機制（一）生物轉(zhuǎn)運的概念吸收、分布和排泄過程稱為生物轉(zhuǎn)運。是外源化學(xué)物通過一系列生物膜的過程。是處置的環(huán)節(jié)之一（處置包含生物轉(zhuǎn)運-吸收、分布、排泄，和生物轉(zhuǎn)化-代謝兩個環(huán)節(jié)）。（二）被動轉(zhuǎn)運包括簡單擴散、濾過和易化擴散三種。1.簡單擴散簡單擴散又稱脂溶擴散，指外源化學(xué)物從濃度高側(cè)直接穿過生物膜向濃度低側(cè)進行的擴散性轉(zhuǎn)運，是外源化學(xué)物通過生物膜的主要方式。不耗能，無載體。擴散速率濃度梯度正比，還有其他影響因素。（1）脂溶性：可用脂水分配系數(shù)表示。該系數(shù)越大，越易溶于脂肪，轉(zhuǎn)運的速率越快。（2）解離狀態(tài)：非解離態(tài)的極性弱，脂溶性好，容易跨膜擴散。弱有機酸、有機堿解離

15、態(tài)或非解離態(tài)的比例，取決于其本身的解離常數(shù)pKa和體液的pH。2.濾過透過生物膜上親水溶性孔道的過程。借助于流體靜壓和滲透壓使水通過膜上的微孔，化學(xué)物隨之轉(zhuǎn)運。只能通過分子量小于100、不帶電荷的極性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、CO2等氣體分子。3.易化擴散又稱載體擴散，系指利用載體由高濃度側(cè)經(jīng)生物膜向低濃度側(cè)移動的過程。不需消耗能量。（三）主動轉(zhuǎn)運指外源化學(xué)物經(jīng)生物膜由濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運。具有下列特點：需載體；耗能；特異選擇性，只有具備一定結(jié)構(gòu)的物質(zhì)才能被轉(zhuǎn)運；載體可飽和；可出現(xiàn)競爭性抑制。易化擴散和主動轉(zhuǎn)運又合稱為載體中介轉(zhuǎn)運。（四）膜動轉(zhuǎn)運膜表面張力改變，

16、流動性、變形運動，引起外包或內(nèi)凹1.胞吞入胞作用：吞噬作用；胞飲作用；2.胞吐出胞作用。二、吸收、分布和排泄（一）吸收途徑和影響因素1.吸收的概念是指外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機體的外表面或內(nèi)表面（如皮膚、消化道粘膜和肺泡）的生物膜轉(zhuǎn)運至血液循環(huán)的過程。2.吸收途徑和影響因素（1）經(jīng)胃腸道：胃腸道是外源化學(xué)物的主要吸收途徑。主要是通過簡單擴散，僅有少數(shù)專用主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。也可通過胞飲和吞噬作用吸收顆粒狀物質(zhì)。吸收可在任何部位進行。小腸上段是吸收的主要部位。由于小腸具有極大表面積，絨毛和微絨毛可使其表面積增加600倍左右。影響吸收或改變毒性因素：酸堿度（胃內(nèi)pH1.0，小腸pH 6.6，弱有機酸

17、如苯甲酸，弱有機堿如苯胺）；解離情況；胃腸道內(nèi)容物、胃排空時間及腸蠕動。首過消除（效應(yīng)）先通過門靜脈系統(tǒng)達肝，經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后，再進入體循環(huán)。降低毒物原型濃度。（2）經(jīng)呼吸道：空氣中的化學(xué)物經(jīng)呼吸道吸收。肺是主要吸收器官。吸收的速度相快，僅次于靜脈注射。氣態(tài)物質(zhì)（氣體、蒸汽）的水溶性影響其吸收部位。易溶于水的氣體如氨、氯氣等在上呼吸道吸收，水溶性較差的氣體如二氧化氮、光氣等則可深入肺泡，并主要通過肺泡吸收。主要經(jīng)簡單擴散透過。其吸收速率受多種因素影響，濃度（分壓）差；血氣分配系數(shù)（當(dāng)呼吸膜兩側(cè)的分壓達到動態(tài)平衡時，氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比）；血中的溶解度；肺通氣量和血流量（血

18、氣分配系數(shù)低取決于經(jīng)肺血流量；高的物質(zhì)則取決于呼吸的頻度和深度）。氣溶膠（煙、霧、粉塵）的吸收取決于粒徑的大小。直徑>10m者鼻咽部；25m者氣管支氣管；< 1m者可在肺泡內(nèi)擴散而沉積下來。阻留在呼吸道表面粘液上的顆粒物，纖毛運動使其逆向移動，最后由痰咳出或咽入胃腸道。（3）經(jīng)皮膚吸收：可分為兩個時相：穿透相和吸收相。其限速階段是穿透相。經(jīng)皮膚吸收的主要簡單擴散。故經(jīng)皮膚吸收好的外源化學(xué)物應(yīng)具備脂水兼溶的性質(zhì)。（4）經(jīng)其他途徑：注射進行染毒。（二）分布和影響因素1.分布的概念和毒理學(xué)意義（1）分布：是指化學(xué)物通過吸收后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織細胞的過程。（2）不均勻分布的原

19、因：器官或組織的血流量、對化學(xué)物親和力、經(jīng)膜擴散速率。（3）貯存庫（蓄積）：化學(xué)物局限分布以相對較高的濃度相對集中地存在于某些組織器官中的現(xiàn)象。濃集的部位可能是外源化學(xué)物的主要毒作用部位靶器官。更多的情況是外源化學(xué)物對于蓄積部位并未顯示出明顯的毒作用，它們只是沉積在其中，這些組織器官稱為貯存庫。貯存庫意義：保護作用，可減少外源化學(xué)物到達靶器官的數(shù)量從而減弱其毒性作用。但又由于貯存庫中的外源化學(xué)物與其在血液中的游離態(tài)部分處于動態(tài)平衡，隨著血液中游離態(tài)毒物的消除，貯存庫中的物質(zhì)會釋放到血液循環(huán)中來。這樣，成為了體內(nèi)不斷釋放毒物的來源，大量時可引起毒性反應(yīng)?？赡苎泳徬^程及延長毒作用時間。如DDT

20、貯存于脂肪組織中，不呈現(xiàn)毒性作用。但在饑餓情況下，脂肪儲備被動用提供能量，貯存的DDT游離出來，可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)等的損害。2.影響分布的主要因素（1）與血漿蛋白結(jié)合：血漿中各種蛋白均有結(jié)合的能力，白蛋白的結(jié)合能力最強?？赡嫘裕Y(jié)合型與游離型的外源化學(xué)物處于動態(tài)平衡狀態(tài)。飽和性。競爭性，可取代已結(jié)合的外源化學(xué)物，使之成為游離型而發(fā)揮毒性。如DDE（DDT的代射產(chǎn)物）置換已與白蛋白結(jié)合的膽紅素，使其游離于血中出現(xiàn)黃疸。（2）與肝、腎組織成分結(jié)合：肝、腎組織濃集多種外源化學(xué)物。肝、腎有一種可誘導(dǎo)的金屬硫蛋白能與鎘、汞、鉛、鋅結(jié)合。（3）在脂肪組織貯存：脂溶性有機物分布和蓄積在體脂內(nèi)。（4）在骨骼中

21、蓄積：如氟離子可取代羥基磷灰石晶格中的0H-，使骨氟含量增加。蓄積在骨骼中的外源化學(xué)物有無毒作用，取決于其本身的性質(zhì)（如骨氟、鉛）對骨則無明顯毒性。（5）特殊屏障：機體內(nèi)有一些生物膜屏障，可阻止或減少外源化學(xué)物進入某種組織器官，具有重要的毒理學(xué)意義。血腦屏障：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細血管內(nèi)皮細胞之間緊密連接，幾乎沒有空隙，在毛細血管周圍被星形膠質(zhì)細胞胞突所包繞。胎盤屏障：系由位于母體與胚胎血液循環(huán)之間的一層或數(shù)層細胞構(gòu)成。細胞層數(shù)隨不同動物種屬和不同妊娠階段而異。（三）排泄途徑和影響因素1.排泄的概念是指化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機體外轉(zhuǎn)運的過程，是生物轉(zhuǎn)運的最后一個環(huán)節(jié)。2.排泄途徑和影響因素（1）腎臟

22、排泄：腎臟是排泄外源化學(xué)物最重要的器官，效率極高。腎小球濾過：腎小球毛細血管有較大的膜孔（約70nm）。分子量<60000的都可通過腎小球濾過。腎小管重吸收：進入腎小管的產(chǎn)物凡是脂溶性較高者，被腎小管上皮細胞以簡單擴散方式重吸收入血。當(dāng)尿呈酸性時，有利于堿性毒物的解離與排出，反之亦然。腎小管主動分泌：在腎近曲小管存在有機酸類和有機堿類兩種主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，逆梯度濃度分泌至腎小管。（2）肝膽排泄（腸肝循環(huán)）：是主動轉(zhuǎn)運過程，可看成是經(jīng)腎臟排泄的補充途徑。較大分子的物質(zhì)經(jīng)膽汁排泄（通常分子量>300）。在肝臟至少有三種主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)（有機酸、有機堿和中性有機物）。經(jīng)膽汁排泄的主要是在肝內(nèi)代謝

23、轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，如谷胱甘肽結(jié)合物和葡萄糖醛酸結(jié)合物。腸肝循環(huán)：隨膽汁進入腸道的化學(xué)物，一部分由于腸液或腸道菌群的作用，脂溶性增加而被腸道重吸收，再度回到肝臟。致毒物從腸道排泄的速度減慢，生物半減期延長，毒作用對機體不利。（3）經(jīng)肺排泄：以氣態(tài)存在的物質(zhì)，經(jīng)肺排泄。（4）其他途徑排泄：毒物經(jīng)乳汁排泄具有重要的毒理學(xué)意義。經(jīng)乳汁由母體轉(zhuǎn)運給嬰兒，也可由牛乳轉(zhuǎn)移至人。經(jīng)毛發(fā)排泄，毛發(fā)中重金屬的含量可作為生物監(jiān)測的指標(biāo)。三、毒物動力學(xué)（一）概念1.毒物動力學(xué)：涉及建立數(shù)學(xué)模型并用速率論的理論來揭示化學(xué)毒物數(shù)量在生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程中的動態(tài)變化規(guī)律。時一量關(guān)系是毒物動力學(xué)研究的核心問題。毒物動力學(xué)研究的目的是：

24、求出動力學(xué)參數(shù)，以闡明不同染毒頻度、劑量、途徑下毒物的吸收、分布和消除特征，為完善毒理學(xué)試驗設(shè)計提供依據(jù)；根據(jù)毒物時-量變化規(guī)律與毒理學(xué)效應(yīng)強度和性質(zhì)之間的關(guān)系，明確靶器官、解釋毒作用機制，用于人的危險度評定。2.消除：由于使化學(xué)毒物代謝轉(zhuǎn)化為新的衍生物與將其排泄到體外的結(jié)果都是使原物質(zhì)在體內(nèi)的數(shù)量減少，在經(jīng)典毒物動力學(xué)的研究中難以將其準(zhǔn)確區(qū)分，故把代謝過程與排泄過程合稱為消除。3.時-量曲線：化學(xué)毒物的血漿濃度隨時間變化的動態(tài)過程，可用時-量關(guān)系來表示。在染毒后不同時點采集血樣，測定毒物濃度；以血漿毒物濃度為縱坐標(biāo)、時間為橫坐標(biāo)作圖即為毒物時間-濃度曲線，簡稱時-量曲線。通過該曲線可定量的分

25、析化學(xué)毒物在體內(nèi)的動態(tài)變化。4.一室開放模型：化學(xué)毒物吸收入血后，能夠迅速而均勻地分布到全身體液和各組織臟器中，即刻達到動態(tài)平衡，稱為一室模型。如化學(xué)毒物以各種途徑、不可逆地從機體排泄或經(jīng)歷生物轉(zhuǎn)化過程的，稱為一室開放模型。5.二室開放模型：化學(xué)毒物吸收入血后，在體內(nèi)不同部位的轉(zhuǎn)運速率不同。毒物先進入中央室（又稱室，包括血液以及供血豐富、血流通暢的組織器官，如腎、心、肝、肺等），再較緩慢地進入周邊室（又稱室，為供血量少、血流緩慢或毒物不易進入的組織臟器，如脂肪、皮膚、骨骼、靜止?fàn)顟B(tài)時的肌肉等），表現(xiàn)為一種有層次的分布過程，稱為二室模型。當(dāng)毒物可于中央室或周邊室經(jīng)由代謝或排泄過程消除時，稱之為二

26、室開放模型。大多數(shù)化學(xué)毒物的體內(nèi)動力學(xué)符合二室開放模型。6.非線性動力學(xué)：進入體內(nèi)的化學(xué)毒物數(shù)量過多，使機體的生物轉(zhuǎn)運、轉(zhuǎn)化及蛋白質(zhì)結(jié)合能力被飽和后，其血漿濃度的變化不再符合一級速率過程，而是遵循零級速率過程的特點并可用米曼方程表示，此種情況稱為非線性動力學(xué)。非線性動力學(xué)過程具有重要的毒理學(xué)意義。因為符合該動力學(xué)特征的化學(xué)毒物從體內(nèi)消除的速率相對緩慢，可在靶器官中以較高濃度停留較長的時間，有利于發(fā)揮毒性。特別是在重復(fù)或連續(xù)接觸的條件下，機體內(nèi)的毒物總量可能會無限度的增高，以致不會有一個穩(wěn)態(tài)的坪值存在。此時，化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系不復(fù)存在，表現(xiàn)為其生物學(xué)效應(yīng)的急劇增強。（二）毒物動力學(xué)主要參數(shù)

27、1.吸收速率常數(shù)（Ka），峰濃度（Cmax）和達峰時間（Tmax）均表示化學(xué)毒物的吸收特點和程度。2.表觀分布容積（Vd）：是表示化學(xué)毒物在體內(nèi)的分布體積的重要參數(shù)。該參數(shù)只有在化學(xué)毒物均勻分布于全身組織時才與其真正占有的生理容積相等，而這種情況十分罕見，故稱之為“表觀”。但由于化學(xué)毒物在體內(nèi)達到動態(tài)平衡時，血漿中的濃度與各組織中的濃度之間比值相對恒定，血漿濃度的變化可以反映組織中的濃度變化。故可在染毒劑量確定后，根據(jù)血漿濃度的高低來大致估計化學(xué)毒物在體內(nèi)分布范圍的寬窄。經(jīng)靜脈注射染毒時，一房室模型計算Vd的公式為：Vd（L/kg）=X0（染毒劑量，mg/kg）/C0（時間為零時毒物的血漿濃度

28、，mg/L）3.消除速率常數(shù)（Ke）：表示單位時間內(nèi)化學(xué)毒物從體內(nèi)消除的量占體存總量的比例，單位為時間的倒數(shù)h-1。對于特定的化學(xué)毒物而言，其Ke值為一常數(shù)。Ke的大小反映了化學(xué)毒物從機體消除的速度快慢。例如，某毒物的Ke值為0.1h-1，即表示該物質(zhì)每小時約有體存總量的10%被消除。Ke是毒物動力學(xué)的重要參數(shù)，與其他消除過程相關(guān)的參數(shù)有關(guān)。4.曲線下面積（AUC）：指化學(xué)毒物從血漿中出現(xiàn)開始到完全消除為止這一時間過程內(nèi)時一量曲線下覆蓋的總面積。AUC是一個反映機體吸收和消除能力大小的參數(shù)。當(dāng)吸收量一定時，化學(xué)毒物的AUC越大，從機體消除的速度越慢。經(jīng)靜脈注射染毒時，一房室模型計算AUC的公式

29、為：AUC（mg/Lh-1）= X0/VdKe=C0/Ke5.生物半減期（t1/2）：指化學(xué)毒物的血漿濃度下降一半所需要的時間。它是衡量機體消除化學(xué)毒物能力的又一重要參數(shù)。如前所述，凡體內(nèi)過程屬于一級速率的化學(xué)物，其半減期為恒定值。半減期的計算公式為：t1/2（min、h或d）= 0.693/Ke6.清除率（CL）：指單位時間內(nèi)，機體所有消除途徑能夠排除的化學(xué)毒物占有的血漿容積值。CL同樣是一個反映機體清除化學(xué)毒物效率的參數(shù)。計算公式為：CL（L/kgh-1）=KeVd= X0/AUC7.生物利用度（F）：又稱生物有效度。指化學(xué)毒物進入機體時的吸收率。利用此參數(shù)可以比較化學(xué)毒物以不同途徑進入機

30、體時的吸收程度。一般而言，F(xiàn)值大者對機體的毒作用較強。計算公式為：F=AUC（非靜脈注射途徑）/AUC（靜脈注射途徑） A1型題1.毒物排泄的主要途徑是（）A.唾液B.母乳C.胃腸道D.腎臟E.汗液 答疑編號501110020101正確答案D2.分子量小的親水性化學(xué)物通過生物膜的方式（）A.簡單擴散B.易化擴散C.濾過D.膜動運動E.主動轉(zhuǎn)運 答疑編號501110020102正確答案C 3.主動轉(zhuǎn)運的主要特點不包括（）A.逆濃度梯度B.有飽和性C.有競爭性抑制現(xiàn)象D.有選擇性E.無須載體參加 答疑編號501110020103正確答案E 4.外源化學(xué)物經(jīng)皮膚吸收主要

31、通過（）A.主動轉(zhuǎn)運B.簡單擴散C.濾過D.載體擴散E.其他 答疑編號501110020104正確答案B A2型題1.一種有機堿，已知其pKa是6.8，可以判斷其在消化道中最好的吸收部位是（）A.口腔B.胃C.十二指腸D.小腸E.結(jié)腸 答疑編號501110020105正確答案D B1型題（12題共用備選答案）A.簡單擴散B.濾過C.主動轉(zhuǎn)運D.異化擴散E.膜動轉(zhuǎn)運1.凡是分子量小的（100200）水溶性化合物通過生物膜的方式 答疑編號501110020106正確答案B 2.顆粒和大分子物質(zhì)通過生物膜的方式 答疑編號501110020107正確答案E第三單元 化學(xué)毒

32、物的生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化及其反應(yīng)類型（一）生物轉(zhuǎn)化的概念和意義外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)過多種酶的催化形成其衍生物和分解產(chǎn)物的過程稱為生物轉(zhuǎn)化，或稱為代謝轉(zhuǎn)化。處置（ADME過程）的環(huán)節(jié)之一。生物轉(zhuǎn)化包括相和相反應(yīng)。經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，多數(shù)可以降低毒性。相反為代謝活化。使大部分難以排泄的親脂性物轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄浴O性較強的物質(zhì)，從而使其易于排出體外。（二）相反應(yīng)相反應(yīng)包括氧化、還原和水解反應(yīng)。1.氧化反應(yīng)（1）微粒體酶催化的氧化反應(yīng)：細胞色素P-450酶系又稱為混合功能氧化酶系（MFO）或細胞色素P450單加氧酶系。微粒體是組織經(jīng)細胞勻漿和差速離心后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的碎片，而非獨立的細胞器。該酶系存在于細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，

33、即微粒體中。細胞色素P-450酶系主要由三部分組成，即血紅蛋白類（細胞色素P-450和細胞色素b5）、黃素蛋白類（NADPH-細胞色素P450還原酶）和磷脂類。細胞色素P-450酶系催化氧化反應(yīng)的特點是：在反應(yīng)過程中，O2起了“混合”的作用，即一個氧原子被還原為水，另一個氧原子摻入作為底物的外源化學(xué)物分子中，使其增加一個氧原子。細胞色素P-450酶系催化的反應(yīng)類型有：脂肪族和芳香族羥化：脂肪族鏈末端、芳香環(huán)上的氫被氧化，例如苯可形成苯酚。環(huán)氧化反應(yīng)：外源化學(xué)物的二個碳原子之間形成橋式結(jié)構(gòu)，即環(huán)氧化物。雜原子（N-，O-，S-）脫烷基反應(yīng)：與外源化學(xué)物分子中N原子相連的烷基被氧化脫去，形成醛類或

34、酮類；雜原子（N-，S-，I-）氧化和N-羥化反應(yīng)：羥化在N原子上進行，例如苯胺、致癌物2-乙酰氨基芴都可發(fā)生。氧化基團轉(zhuǎn)移：氧化脫氨、氧化脫硫、氧化脫鹵素作用。脂裂解。（2）黃素加單氧酶（FMO）（3）非微粒體酶催化的氧化反應(yīng)：肝細胞液中含有醇脫氫酶、醛脫氫酶等。這些酶能使各種醇類化合物氧化。如乙醇催化后，脫氫氧化，最后生成C02。在肝、腎、腸、神經(jīng)等組織的線粒體中有單胺氧化酶，胞液中有二胺氧化酶，可使各種胺類氧化脫氨生成醛和氨。2.還原反應(yīng)含有硝基、偶氮基和羰基的外源化學(xué)物以及二硫化物、亞砜化合物，在體內(nèi)可被還原，例如硝基苯和偶氮苯都可被還原形成苯胺。3.水解反應(yīng)脂類、酰胺類和磷酸酯類化合

35、物在體內(nèi)可被廣泛存在的水解酶所水解。水解酶包括酯酶和酰胺酶。脂類外源化學(xué)物可被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺類可被酰胺酶催化水解生成酸和胺。水解反應(yīng)是許多有機磷殺蟲劑在體內(nèi)的主要代謝方式，例如敵敵畏、對硫磷、樂果和馬拉硫磷等水解后毒性降低或消失。環(huán)氧化物水化酶使環(huán)氧化物加水生成二氫二醇。如苯并芘被環(huán)氧化物水化酶催化生成苯并a芘7，8-二氫二醇后，可進一步被氧化為強致癌物苯并a芘7，8-二氫二醇-9，10環(huán)氧化物。（三）相反應(yīng)相反應(yīng)又稱為結(jié)合反應(yīng)，是外源化學(xué)物經(jīng)過相反應(yīng)代謝后產(chǎn)生或暴露出來的羥基、氨基、羧基、巰基、羰基和環(huán)氧基等極性基團，與內(nèi)源性化合物或基團（內(nèi)源性輔因子）之間發(fā)生的生物合成反應(yīng)。

36、所形成的產(chǎn)物稱為結(jié)合物。在結(jié)合反應(yīng)中需要有酶的參與并消耗能量。結(jié)合反應(yīng)主要在肝臟進行，其次為腎臟，也可在其他組織器官中發(fā)生。酶都存在于胞液中，只葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。除甲基化、乙酰化外 ，反應(yīng)的結(jié)果是極性增高、水溶性增強。較易由體內(nèi)排出。故相反應(yīng)具有雙重的毒理學(xué)意義。1.葡萄糖醛酸結(jié)合葡萄糖醛酸結(jié)合是最常見的結(jié)合反應(yīng)。葡萄糖醛酸的供體來源是在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）。在葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的作用下與化學(xué)物羥基、巰基、氨基和羧基等基團結(jié)合，反應(yīng)產(chǎn)物是 -葡萄糖醛酸苷。葡萄糖醛酸結(jié)合作用主要在肝微粒體中進行。外源化學(xué)物在肝臟中經(jīng)結(jié)合反應(yīng)后，具有高水溶性，主要隨同膽汁排出，少量隨尿排泄

37、。2.硫酸結(jié)合內(nèi)源性硫酸的來源是3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸（PAPS），再在磺基轉(zhuǎn)移酶的作用下與酚類、醇類或胺類結(jié)合為硫酸酯。結(jié)合物主要經(jīng)尿排泄，少部分從膽汁排泄。3.谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽（GSH），可在谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）催化下與含有親電原子C.N、S、O化學(xué)物生成結(jié)合物。GSH結(jié)合物極性水溶性，經(jīng)膽汁排泄。也可在腎臟中，經(jīng)一系列酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛎寻彼嵫苌?，由尿排泄。GSH與環(huán)氧化物的結(jié)合反應(yīng)非常重要。GSH在體內(nèi)的生成與儲備有一定限度，如親電性物質(zhì)的量過大，可引起GSH的耗竭，導(dǎo)致明顯毒性反應(yīng)出現(xiàn)。4.乙酰結(jié)合乙酰輔酶A將乙?；D(zhuǎn)移到含有伯胺、羥基或巰基的化學(xué)物上，形成酰胺、酰肼

38、結(jié)合物。5.氨基酸結(jié)合羧酸、芳香羥胺兩類物質(zhì)。由N-?；D(zhuǎn)移酶催化與甘氨酸、谷氨酸、?；撬岬劝被岬陌被磻?yīng)，形成酰胺鍵。6.甲基化作用組胺、氨基酸、多胺、蛋白，由S-腺苷蛋氨酸供給甲基。二、代謝活化（一）代謝活化的概念化學(xué)物質(zhì)本身無毒或毒性較低。但在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，形成的代謝產(chǎn)物毒性比母體物質(zhì)增大，甚至產(chǎn)生致癌、致突變、致畸作用，這一過程稱為代謝活化。（二）活性代謝產(chǎn)物經(jīng)代謝活化生成的活性代謝產(chǎn)物可分為四類：生成親電子物質(zhì)；生成自由基；生成親核物質(zhì)；生成氧化還原物質(zhì)。三、毒物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制（一）酶的誘導(dǎo)和誘導(dǎo)劑1.概念有些外源化學(xué)物可使某些代謝酶的含量增加和活力增強，這種現(xiàn)象稱為酶的

39、誘導(dǎo)。凡是具有誘導(dǎo)效應(yīng)的外源化學(xué)物稱為誘導(dǎo)劑。2.誘導(dǎo)劑的類型可分為以下幾類：（1）巴比妥類：如苯巴比妥（PB）可誘導(dǎo)細胞色素P-450 2B12，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶。（2）多環(huán)芳烴類：如3甲基膽蒽（3-MC）可誘導(dǎo)細胞色素P-450 1A1/2，谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶 。（3）醇、酮（4）甾類（5）氯貝特（安妥明）類（6）多氯聯(lián)苯（PCB）兼有PB和3-MC樣誘導(dǎo)作用（二）酶的抑制及其類型許多外源化學(xué)物對代謝酶有抑制作用。抑制作用可分為幾種類型。1.競爭性抑制：參與生物轉(zhuǎn)化的酶系一般不具有高度底物專一性，兩種不同的外源化學(xué)物可受同一酶系催化，在同一酶的活性中心發(fā)生競爭性抑制。這種抑制并不影響酶的活

40、性與含量。2.非競爭性抑制：（1）抑制物與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合（2）破壞酶（3）減少酶的合成（4）變構(gòu)作用（5）缺乏輔因子A1型題1.機體對外源性化合物的處置包括（）A.吸收和分布B.吸收和代謝C.代謝和排泄D.吸收和排泄E.吸收、分布、代謝和排泄 答疑編號501110030101正確答案E2.下列反應(yīng)不由MFO催化的是（）A.N-脫烷基反應(yīng)B.N-羥化反應(yīng)C.環(huán)氧化反應(yīng)D.氧化脫氨基反應(yīng)E.醇脫氫反應(yīng) 答疑編號501110030102正確答案E 3.生物轉(zhuǎn)化的意義不包括（）A.降低外源化學(xué)物的毒性B.毒性增高，甚至產(chǎn)生致突變、致畸、致癌效應(yīng)C.提高多數(shù)外源化學(xué)物的極性

41、D.降低多數(shù)外源化學(xué)物的極性E.提高多數(shù)外源化學(xué)物的水溶性 答疑編號501110030103正確答案D A2型題1.谷胱甘肽和葡萄糖醛酸結(jié)合物排出的主要排泄途徑是（）A.與未吸收的食物混合B.膽汁排泄C.腸內(nèi)排泄D.腸壁和菌群E.隨汗液排出 答疑編號501110030104正確答案B第四單元影響毒性作用的因素一、毒物因素（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)決定外源化學(xué)物將會發(fā)生的代謝轉(zhuǎn)化的類型及可能干擾的生化過程?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與其毒性之間有一定規(guī)律。1.碳原子數(shù)直鏈飽和烴從丙烷（甲烷和乙烷是惰性氣體）起，隨著碳原子數(shù)增多，39，麻醉作用增強；但達到9個碳原子之后，反而減弱。2.取代基團烷烴類的氫被鹵素

42、取代后毒性增強，取代得越多，毒性越大。如CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl。3.異構(gòu)體與立體異構(gòu)苯并a芘生物活化形成相應(yīng)的7，8-二氫二醇-9，10-環(huán)氧化物，分子中存在四個手性中心（碳原子7，8，9，和10），可造成4個同分異構(gòu)物。其中7R，8S，9S，10R的（）-反鏡像物誘變性和致癌性最高。羥基和環(huán)氧化物是反式（反鏡像物），R右旋，S左旋，“”偏振光右轉(zhuǎn)，“”偏振光左轉(zhuǎn)。（二）理化性質(zhì)1.溶解度脂溶性高者較易透過生物膜，排泄困難，易發(fā)揮毒性。另一方面，同系化合物中，水溶性好的在體液中溶解多，毒性也大。如As2O3（砒霜）As2S3（雄黃，水溶性小）。2.解離

43、度外源化學(xué)物的pKa值。弱酸性、弱堿性有機化合物，只有在pH條件適宜，維持非離子態(tài)時，才易于吸收。3.揮發(fā)度和蒸氣壓在常溫下易于揮發(fā)的外源化學(xué)物，容易形成較大蒸氣壓而迅速經(jīng)呼吸道吸收。苯與苯乙烯LD50值相似，即其絕對毒性相當(dāng)，但揮發(fā)度不同，實際毒性苯苯乙烯。4.分散度煙、霧、粉塵等氣溶膠物質(zhì)分散度越大，顆粒越小，比表面積越大，生物活性也越強。（三）雜質(zhì)某些雜質(zhì)的毒性比本體物質(zhì)還大，可明顯影響受試物質(zhì)的毒性。如除草劑2，4，5-T中混有的TCDD，TCDD對雌性大鼠的經(jīng)口LD50為2，4，5 -T萬分之一，胚胎毒性僅為400萬分之一。2，4，5-T的胚胎毒性是由TCDD所致，而與2，4，5-T

44、本身無關(guān)。二、機體因素 （一）種屬、品系不同物種的動物由于其解剖、生理、代謝等方面的差別，根本原因是基因組的不同，從而毒性表現(xiàn)出不同的敏感性。種屬差異除表現(xiàn)在毒性效應(yīng)強度（量）的差別外，也可表現(xiàn)為質(zhì)毒性效應(yīng)性質(zhì)（質(zhì)）的差別。2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗體內(nèi)可進行N-羥化，進而與硫酸結(jié)合形成硫酸酯呈現(xiàn)強致癌性；但在豚鼠體內(nèi)則不發(fā)生N-羥化，故不致癌。（二）性別、年齡雌雄兩性的毒性敏感性差異，性激素的性質(zhì)和水平起了關(guān)鍵性作用。年齡不同的動物對外源化學(xué)物的敏感性常不同。年幼未發(fā)育完善對毒性作用的反應(yīng)要比成年動物敏感。老年動物組織器官的功能衰退，毒性反應(yīng)與更為敏感。（三）生理狀態(tài)和病理狀態(tài)

45、妊娠?？蓪?dǎo)致動物對外源化學(xué)物的敏感性發(fā)生改變。先天性遺傳缺陷者往往可加劇毒作用。肝、腎病變尤為敏感。血清1-抗胰蛋白酶缺乏癥-慢性阻塞性肺疾患。具有著色性干皮病.共濟失調(diào)性毛細血管擴張病-紫外線、烷化劑及某些致癌物敏感。（四）營養(yǎng)狀態(tài)機體的營養(yǎng)狀態(tài)可影響外源化學(xué)物的代謝、貯存，進而影響其毒性作用。飲食中蛋白質(zhì)缺乏使酶蛋白合成減少、血漿蛋白水平下降，發(fā)揮毒作用。三、接觸條件（一）接觸途徑途徑不同，首先到達的組織器官以及吸收速度和吸收率也不同，毒作用性質(zhì)和強度會有差異。一般：靜脈注射>吸入>腹腔注射肌內(nèi)注射>經(jīng)口>經(jīng)皮。（二）溶劑和助溶劑溶劑和助溶劑可與受試物相互作用，改變

46、的理化性質(zhì)和生物活性，影響其生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程。濃度（稀釋度）、總體積也會影響其毒性。四、環(huán)境因素 （一）氣象條件1.氣溫環(huán)境溫度可改變通氣、循環(huán)、體液（汗液、尿液生成量）、中間代謝等生理功能并影響外源化學(xué)物吸收、代謝，從而引起毒性變化。2.氣濕高氣濕，尤伴高氣溫可使經(jīng)皮膚吸收速度加快。皮膚角質(zhì)層的水合作用、黏附作用加強。（二）季節(jié)和晝夜節(jié)律生物體功能活動由周期性變動?？赡苁巧矬w對光周期循環(huán)反應(yīng)，適應(yīng)環(huán)境變化的一種能力。給大鼠注射一定量的苯巴比妥鈉，睡眠時間表現(xiàn)出季節(jié)差別：春季最長；而秋季最短。機體的敏感性還隨著晝夜節(jié)律發(fā)生變化。五、外源化學(xué)物聯(lián)合作用 （一）聯(lián)合毒作用的

47、概念兩種或兩種以上的外源化學(xué)物同時或前后相繼進入機體所產(chǎn)生的生物學(xué)作用稱為聯(lián)合毒作用。（二）聯(lián)合毒作用的類型1.相加作用兩種或兩種以上化學(xué)物對機體產(chǎn)生的毒效應(yīng)強度等于各化學(xué)物單獨作用的毒效應(yīng)之和。大部分刺激性氣體和具有麻醉作用的毒物表現(xiàn)為相加作用。2.協(xié)同作用兩種或兩種以上的化學(xué)物對機體所致的毒效應(yīng)強度大于各化學(xué)物單獨作用的毒效應(yīng)之和。協(xié)同作用的機制復(fù)雜，可能是一種毒物促進了其他毒物的吸收，或是阻礙了其代謝解毒和排泄過程。3.拮抗作用兩種或兩種以上的化學(xué)物的毒效應(yīng)強度小于各化學(xué)物單獨作用的毒效應(yīng)之和。可分為功能拮抗、化學(xué)拮抗、處置拮抗、受體拮抗等。4.獨立作用兩種或兩種以上的化學(xué)物引起的生物學(xué)

48、效應(yīng)互不干擾，從而表現(xiàn)為各自的毒效應(yīng)。一般相加作用指劑量相加模型，而獨立作用指反應(yīng)相加模型。A1型題1.有關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)對毒性影響因素的陳述中，不正確的是（）A.飽和脂肪烴（達到9個碳原子以后）隨著碳原子數(shù)增多，麻醉作用增強B.飽和脂肪烴甲烷和乙烷是惰性氣體可引起窒息C.苯并a芘生物活化所能形成的4個同分異構(gòu)物中，7R，8S，9S，10R的（）-反鏡像物致癌性最高。 D.碳原子數(shù)相同時不飽和鍵增加可增加其毒性，如乙烷乙烯乙炔E.烷烴類的氫被鹵素取代后毒性增強，取代得越多，毒性越大 答疑編號501110040101正確答案A2.下列有關(guān)物種差異對毒物代謝轉(zhuǎn)化影響的陳述中，正確的是（）A.物

49、種差異只能表現(xiàn)為代謝酶含量及活力的差異B.物種差異原因在于某些物種代謝反應(yīng)類型的缺陷C.物種差異不表現(xiàn)為對毒物代謝途徑的差異D.物種差異根本原因是基因組的不同，從而毒性表現(xiàn)出不同的敏感性E.2-乙酰氨基芴在豚鼠呈現(xiàn)強致癌性；但在大鼠不發(fā)生N-羥化，故不致癌 答疑編號501110040102正確答案D 3.有關(guān)化學(xué)物的聯(lián)合作用中相加作用和獨立作用的區(qū)別，正確的解釋是（） A.一般相加作用指反應(yīng)相加模型，而獨立作用指劑量相加模型B.一般相加作用指劑量相加模型，而獨立作用指反應(yīng)相加模型C.兩者都是劑量相加模型D.兩者都是反應(yīng)相加模型E.毒理學(xué)上反應(yīng)相加和劑量相加的概念并無嚴(yán)格差別

50、 答疑編號501110040103正確答案B 4.一般認為，各途徑接觸化學(xué)物后吸收速度和毒性大小的順序是（）A.靜脈注射>肌肉注射>腹腔注射>經(jīng)口>經(jīng)皮B.腹腔注射>靜脈注射>肌肉注射>經(jīng)口>經(jīng)皮C.靜脈注射>腹腔注射>肌肉注射>經(jīng)口>經(jīng)皮D.腹腔注射>靜脈注射>肌肉注射>經(jīng)皮>經(jīng)口E.靜脈注射>肌肉注射>經(jīng)口>腹腔注射>經(jīng)皮 答疑編號501110040104正確答案C第五單元化學(xué)毒物一般毒性作用一、急性毒性作用及其評價（一）急性毒性的概念急性毒性是指機體因一次或在

51、24小時內(nèi)多次接觸外源化學(xué)物而產(chǎn)生的毒效應(yīng)及死亡?！耙淮巍苯佑|在經(jīng)口、經(jīng)靜脈途徑染毒時，是指將受試物瞬間給予實驗動物。而當(dāng)經(jīng)皮膚與呼吸道染毒時，則是指在一個規(guī)定期間內(nèi)使實驗動物持續(xù)接觸外源化學(xué)物。24小時內(nèi)分多次給予，3次。（二）急性毒性試驗?zāi)康呐c常用參數(shù)1.試驗?zāi)康模?）獲得急性毒性參數(shù)（LD50最重要），進行急性毒性分級。（2）觀察中毒表現(xiàn)、毒作用強度、死亡情況，闡明劑量-反應(yīng)關(guān)系和毒效應(yīng)的特征，估計對人危害性。（3）為亞慢性、慢性及其他毒理學(xué)試驗的劑量設(shè)計和觀察指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。（4）為急性中毒治療和中毒機制提供線索。2.常用參數(shù)半數(shù)致死劑量（LD50）是對受試毒物進行急性毒性分級的

52、主要依據(jù)；絕對致死劑量（LD100）、最小致死劑量（LD01）、最大耐受劑量或濃度（LD0）。（三）急性毒性試驗設(shè)計1.實驗動物的選擇選擇原則：反應(yīng)與人近似；操作方便；易于飼養(yǎng)；易于獲得。以選擇哺乳動物為主。嚙齒類動物多選擇大鼠 。急性毒性試驗通常要求使用剛成年的動物：大鼠180240g、小鼠1825g、家兔22.5kg、狗1015kg。體重變異范圍不得超過平均體重的20%。要求每組10只，雌雄各半。檢疫適應(yīng)期一般為57天。2.染毒途徑的選擇一般根據(jù)實驗?zāi)康?、受試物的性質(zhì)和用途以及人類接觸該物質(zhì)的實際途徑和方式選擇染毒途徑。灌胃針或?qū)Ч苋径尽９辔阁w積應(yīng)一致，以ml/kg體重或ml/g

53、計。具體為：小鼠0.21.Oml/只，大鼠<5ml/只，家兔和狗<5ml/kg體重。3.染毒劑量與分組分組數(shù)與染毒劑量往往需要通過預(yù)備實驗來確定。正式實驗一般設(shè)57個劑量組，組距：（ LD100-LD0）/（組數(shù)-1）。4.毒效應(yīng)觀察應(yīng)注意記錄發(fā)生中毒癥狀的時間、表現(xiàn)的特點和程度、發(fā)生發(fā)展過程、死亡的時間及各組死亡的動物數(shù)。染毒前后、處死前測量體重。動物及時進行大體剖檢，肉眼觀察疑有病變并存活24小時者可做病理組織學(xué)檢查。5.觀察持續(xù)時間 一般要求14天總死亡數(shù)。（四）急性毒性評價LD50外，更重要的是全面觀察動物的各種反應(yīng)和變化。LD50只是一個界點劑量。故還需將劑量-反應(yīng)曲線斜率及毒作用特征等考慮在內(nèi)，才能作出全面評價。二、局部毒性作用及其評價（一）皮膚刺激試驗皮膚刺激是指皮膚接觸外源化學(xué)物后局部產(chǎn)生的可逆性炎癥變化。腐蝕是指皮膚局部產(chǎn)生的不可逆性組織損傷。研究（Draize試驗）常用的動物是家兔和豚鼠，家兔至少4只，大鼠10只。受試物0.5ml（g）涂于經(jīng)備皮的皮膚上，覆蓋固定。時間為4小時。之后第1、24、48小時觀察反應(yīng)（紅斑形成、紫紅色紅斑并有焦痂形成、水腫形成、水