早期姑息治療的積極作用

1、會(huì)計(jì)學(xué)1早期姑息治療的積極作用早期姑息治療的積極作用以治愈為目的以治愈為目的姑息治療預(yù)防和減輕痛苦，改善生活質(zhì)量腫瘤診斷終末期居喪服務(wù)關(guān)懷死亡癌癥治全貫穿階段作用及內(nèi)涵I 、 抗癌治療與姑息治療(對(duì)癥支持)相結(jié)合II、 姑息治療為主, 減輕痛苦, 提高生活質(zhì)量療III、 終末期治療及善終服務(wù)過(guò)程N(yùn)CCN：一旦確診癌癥，應(yīng)在患者心中盡早建立姑息治療概念：一旦確診癌癥，應(yīng)在患者心中盡早建立姑息治療概念早期姑息治療的積極作用早期姑息治療的積極作用早期姑息治療具有積極作用早期姑息治療具有積極作用1、控制癥狀?lèi)夯?、控制癥狀?lèi)夯?、改善生活質(zhì)量、改善生活質(zhì)量3、延長(zhǎng)生存時(shí)間、延長(zhǎng)生存時(shí)間4、合理資源分配、

2、合理資源分配早期姑息治療的積極作用早期姑息治療的積極作用1、控制癥狀?lèi)夯⒖刂瓢Y狀?lèi)夯苊饣蜓泳彴Y狀?lèi)夯?、?fù)雜例如：難治性癌癥疼痛積極止痛治療，避免疼痛敏化早期姑息治療的積極作用早期姑息治療的積極作用難治性重度癌癥患者臨床特點(diǎn)： 慢性疼痛病史長(zhǎng) 病情復(fù)雜 神經(jīng)病理性疼痛 長(zhǎng)期未得到足夠止痛治療早期姑息治療的積極作用早期姑息治療的積極作用損傷刺激修復(fù)慢性疼痛呈持續(xù)遷延過(guò)程1月月急性疼痛1月3月月亞急性疼痛3月月慢性疼痛 急性疼痛：初始未得到完全控制，可能會(huì)發(fā)展為慢性疼痛。建議“積極鎮(zhèn)痛”，防止神經(jīng)敏化 慢性疼痛：“是一類(lèi)疾病”，盡早治療，防止神經(jīng)敏化，形成疼痛記憶，導(dǎo)致難治性疼痛正確認(rèn)識(shí)疼痛，早

3、期治療正確認(rèn)識(shí)疼痛，早期治療疼痛程度0痛覺(jué)過(guò)敏：對(duì)傷害性刺激敏感性增強(qiáng)和反應(yīng)閾值降低異常疼痛：對(duì)非傷害性刺激引發(fā)傷害性反應(yīng)10痛覺(jué)過(guò)敏正常疼痛覺(jué)反應(yīng)損傷異常疼痛Gottschalk A, Smith DS. Am Fam Physician. 2001;63:1979-1984.2468刺激強(qiáng)度疼痛敏化：組織損傷引起疼痛反應(yīng)放大疼痛敏化：組織損傷引起疼痛反應(yīng)放大傷害感受性疼痛急性創(chuàng)傷、程序性疼痛急性保護(hù)高閾值炎性疼痛術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)炎愈合/修復(fù)期間保護(hù)神經(jīng)病理性疼痛糖尿病性神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、丘腦卒中病理性低閾值功能失調(diào)性疼痛纖維肌痛、緊張型頭痛、腸易激綜合癥病理性疼痛敏化痛閾低疼痛敏化痛

4、閾低炎性介質(zhì)的釋放異位放電初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元可塑性變化交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用神經(jīng)敏化的外周機(jī)制神經(jīng)敏化的外周機(jī)制腫瘤細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)痛覺(jué)感受器受體激活興奮性增加Nav1.8, Nav1.9磷酸化磷酸化痛閾降低癌C或巨噬C產(chǎn)生多種傷害性介質(zhì)，作用于痛覺(jué)感受器上不同類(lèi)型受體：辣椒素受體(VR1)胞外胞外H+ / 熱刺激 背側(cè)根酸敏感離子通道(DRASIC)機(jī)械刺激/胞外H+ EP前列腺素前列腺素E2內(nèi)皮素A受體(ETAR)內(nèi)皮素內(nèi)皮素酪氨酸激酶受體(TrKA)神經(jīng)生長(zhǎng)因子 由ATP激活的嘌呤受體(P2X3)ATP炎性介質(zhì)的釋放導(dǎo)致痛閾降低炎性介質(zhì)的釋放導(dǎo)致痛閾降低 神經(jīng)損傷后，在神經(jīng)損傷區(qū)及相應(yīng)的感覺(jué)神經(jīng)

5、元細(xì)胞產(chǎn)生大量的自發(fā)性放電，即稱為異位放電初級(jí)興奮性傳入纖維Na+ 通道表達(dá)增加（NaV1.8,NaV1.9）傳導(dǎo)頻率放大異位放電異位放電 激活“寂靜”型傷害性感受器：初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的離子通道和受體，如Na+、Ca2+離子通道、VR1受體等，亞型和分布發(fā)生改變 信號(hào)肽和生長(zhǎng)因子的表達(dá)改變外周神經(jīng)損傷后感覺(jué)神經(jīng)元中P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、生長(zhǎng)激素抑素下調(diào)；而在正常感覺(jué)神經(jīng)原低表達(dá)的血管活性腸肽、galanin、NPY(神經(jīng)肽神經(jīng)肽Y)和和CCK(膽囊收縮素膽囊收縮素)上調(diào)上調(diào)初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元可塑性變化初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元可塑性變化 交感神經(jīng)系統(tǒng)在慢性疼痛形成和持續(xù)過(guò)程中具有重要作用 交感神經(jīng)紊亂與復(fù)雜

6、的局部疼痛綜合征(complex regionalpain syndrome) 發(fā)生密切相關(guān) 表現(xiàn)為燒灼痛、痛覺(jué)過(guò)敏和觸誘發(fā)痛(allodynia) 在周?chē)窠?jīng)損傷后，交感神經(jīng)傳出纖維的活動(dòng)能使周?chē)鷤魅肜w維的活動(dòng)和反應(yīng)發(fā)生異常（新芽sprout）交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用神經(jīng)元興奮性傳遞增強(qiáng)神經(jīng)元抑制性傳遞減弱膠質(zhì)細(xì)胞的作用脊髓的解剖重構(gòu)神經(jīng)敏化中樞機(jī)制神經(jīng)敏化中樞機(jī)制(脊髓背角水平脊髓背角水平)損傷刺激痛覺(jué)感受器末端釋放谷氨酸、p物質(zhì)等遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)，作用于脊髓背角神經(jīng)元NMDA、AMPA等受體，使等受體，使Ca+內(nèi)流增加，激活第二信使系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)元短時(shí)程或長(zhǎng)時(shí)程興奮性呈活性依賴性升

7、高。神經(jīng)元興奮性傳遞增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性傳遞增強(qiáng)神經(jīng)元抑制性傳遞減弱神經(jīng)元抑制性傳遞減弱 外周組織損傷引起脊髓背角神經(jīng)元胞內(nèi)PKA、PKC和PKG等蛋白激酶活化，導(dǎo)致神經(jīng)元GABA和甘氨酸受體發(fā)生磷酸化（滅活作用），使GABA和甘氨酸的抑制作用減弱 支配抑制性中間神經(jīng)元的C纖維末梢消失，脊髓抑制性中間神經(jīng)元對(duì)疼痛抑制作用減弱 脊髓背角GABA遞質(zhì)減少、抗阿片作用的物質(zhì)CCK和強(qiáng)啡肽上調(diào)等 膠質(zhì)細(xì)胞被激活可引發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏和異常疼痛共聚焦成像：荷瘤小鼠脊髓L4段膠質(zhì)纖維酸性蛋白表達(dá)，脊髓右側(cè)（荷瘤骨側(cè)）星形膠質(zhì)C數(shù)量增多；左側(cè)（正常骨側(cè)），星形膠質(zhì)C較少。星形膠質(zhì)細(xì)胞肥大及增生星形膠質(zhì)

8、細(xì)胞肥大及增生正常初級(jí)傳入纖維末梢止于脊髓背角較深位置神經(jīng)損傷后，C-纖維末梢萎縮，A-纖維末梢芽生進(jìn)入脊髓背角較淺部位脊髓的解剖重構(gòu)脊髓的解剖重構(gòu)治療累計(jì)時(shí)間%100名輕中度癌痛患者，分別采用WHO階段法治療和強(qiáng)效阿片類(lèi)藥物治療，比較分析兩組患者疼痛治療情況。WHO階段法治療組階段法治療組強(qiáng)效阿片類(lèi)藥治療組100p=0.04180p=0.001604020080.585.648.959.3認(rèn)為治療“滿意”未更換治療方案癌痛早期治療，療效好，患者滿意度高癌痛早期治療，療效好，患者滿意度高1、控制癥狀?lèi)夯?、控制癥狀?lèi)夯?、改善生活質(zhì)量、改善生活質(zhì)量3、延長(zhǎng)生存時(shí)間、延長(zhǎng)生存時(shí)間4、合理資源分配、

9、合理資源分配早期姑息治療的積極作用早期姑息治療的積極作用姑息治療目標(biāo)：改善QoL切入點(diǎn)：減輕癥狀負(fù)荷措施：緩解癥狀（對(duì)癥支持）早期姑息治療的積極作用早期姑息治療的積極作用改善癌癥患者QOL：從緩解癥狀著手NCCN 姑息指南: 癥狀一旦出現(xiàn)，立即姑息治療。甚至癥狀病因未弄清，也應(yīng)馬上開(kāi)始姑息治療。例如：止痛治療早期姑息治療的積極作用早期姑息治療的積極作用QOL評(píng)分評(píng)分治療開(kāi)始治療開(kāi)始第第1周周第第2周周第第3周周第第4周周家庭理解家庭理解4.354.514.564.424.59睡眠睡眠2.494.104.274.214.32情緒情緒3.083.833.943.834.03食欲食欲3.243.73

10、3.843.774.03疲乏疲乏3.003.573.693.663.86日?；顒?dòng)日常活動(dòng)3.053.363.423.343.65Hongming Pan,Clin Drug Invest,2007,27 (4):259-267.1、控制癥狀?lèi)夯⒖刂瓢Y狀?lèi)夯?、改善生活質(zhì)量、改善生活質(zhì)量3、延長(zhǎng)生存時(shí)間、延長(zhǎng)生存時(shí)間4、合理資源分配、合理資源分配早期姑息治療的積極作用早期姑息治療的積極作用Temel JS, et al. N Engl J Med 2010;363:733-42.早期姑息治療改善晚期肺癌患者生存早期姑息治療改善晚期肺癌患者生存Standard Care初診、轉(zhuǎn)移性標(biāo)準(zhǔn)腫瘤治療N

11、SCLC非住院隨機(jī)1:1(N = 74)主要研究終點(diǎn)12周生活質(zhì)量周生活質(zhì)量20062009年年(N = 151）Early Palliative Care早期姑息治療+標(biāo)準(zhǔn)腫瘤治療電子病歷記錄終末護(hù)理數(shù)據(jù)(N = 77)麻省總醫(yī)院Temel JS, et al. N Engl J Med 2010;363:733-42.早期姑息治療改善晚期肺癌患者生存早期姑息治療改善晚期肺癌患者生存Temel JS, et al. N Engl J Med 2010;363:733-42.基線情況：生活質(zhì)量及情緒評(píng)估基線情況：生活質(zhì)量及情緒評(píng)估Temel JS, et al. N Engl J Med 20

12、10;363:733-42.生活質(zhì)量生活質(zhì)量(第第12周周)：標(biāo)準(zhǔn)組：標(biāo)準(zhǔn)組vs早姑息組早姑息組Temel JS, et al. N Engl J Med 2010;363:733-42.第第12周情緒評(píng)估：兩組比較周情緒評(píng)估：兩組比較P=0.02mOS：11.2mmOS：8.9mTemel JS, et al. N Engl J Med 2010;363:733-42.中位生存期：兩組比較中位生存期：兩組比較結(jié)論：轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，早期接受姑息性治療，可顯著改善生活質(zhì)量和心境，而且生存期更長(zhǎng)。Temel JS, et al. N Engl J Med 2010;363:733-42.早

13、期姑息治療改善晚期肺癌患者生存和心境早期姑息治療改善晚期肺癌患者生存和心境1、控制癥狀?lèi)夯?、控制癥狀?lèi)夯?、改善生活質(zhì)量、改善生活質(zhì)量3、延長(zhǎng)生存時(shí)間、延長(zhǎng)生存時(shí)間4、合理資源分配、合理資源分配早期姑息治療的積極作用早期姑息治療的積極作用WHO提出癌癥治療資源合理分配模式：提出癌癥治療資源合理分配模式：姑息治療(緩解癥狀治療)+抗癌治療同時(shí)進(jìn)行抗癌治療可能不再獲益時(shí)，姑息性治療為主早期姑息治療的積極作用早期姑息治療的積極作用第58屆世界衛(wèi)生大會(huì)（WHO2005年5月日內(nèi)瓦）WHO癌癥預(yù)防和控制策略：癌癥預(yù)防和控制策略：確?？拱┲委熤挥糜诳墒芤骐A段，防止資源濫用；對(duì)療效高的癌癥，可通過(guò)治愈或延長(zhǎng)

14、生命而受益大多數(shù)癌癥患者需要姑息治療早期姑息治療的積極作用早期姑息治療的積極作用癌癥姑息治療33種基本藥品緩解癌癥患者癥狀（其中14種已被列入WHO普通基本藥品目錄）嚴(yán)重干擾癌癥患者生活質(zhì)量及生命癥狀：疼痛食欲減退惡病質(zhì)焦慮便秘譫妄抑郁腹瀉呼吸困難乏力呃逆失眠口腔問(wèn)題惡心嘔吐多汗終末期煩亂不安終末期呼吸問(wèn)題癌癥姑息治療基本藥品癌癥姑息治療基本藥品IAHPC姑息治療基本藥物表姑息治療基本藥物表阿米替林可待因苯海拉明丁溴東莨菪堿勞拉西泮咪達(dá)唑侖奧曲肽潑尼松龍5比沙可啶地塞米松芬太尼2布洛芬醋酸甲地孕酮礦物油灌腸劑口服補(bǔ)液鹽番瀉葉卡馬西平地西泮加巴噴丁左美丙嗪美沙酮3米氮平4羥考酮曲馬多西酞普蘭1雙

15、氯芬酸氟哌啶醇洛哌丁胺甲氧氯普胺嗎啡對(duì)乙酰氨基酚曲唑酮唑吡坦1或除帕羅西汀和氟伏沙明外其他療效相同的非專(zhuān)利或除帕羅西汀和氟伏沙明外其他療效相同的非專(zhuān)利SSRI 2透皮貼劑透皮貼劑 3速效速效4或其他非專(zhuān)利的雙重作用的或其他非專(zhuān)利的雙重作用的NassA 或 SNRI 5作為地塞米松的替代藥作為地塞米松的替代藥姑息治療貫穿癌癥治療全過(guò)程：癌癥姑息治療并非只針對(duì)癌癥終末期盡早建立姑息治療概念，確保腫瘤綜合治療獲益早期姑息治療的積極作用早期姑息治療的積極作用1、控制癥狀?lèi)夯⒖刂瓢Y狀?lèi)夯?、改善生活質(zhì)量、改善生活質(zhì)量3、延長(zhǎng)生存時(shí)間、延長(zhǎng)生存時(shí)間4、合理資源分配、合理資源分配早期姑息治療的積極作用早期

16、姑息治療的積極作用謝 謝！損傷刺激修復(fù)慢性疼痛呈持續(xù)遷延過(guò)程1月月急性疼痛1月3月月亞急性疼痛3月月慢性疼痛 急性疼痛：初始未得到完全控制，可能會(huì)發(fā)展為慢性疼痛。建議“積極鎮(zhèn)痛”，防止神經(jīng)敏化 慢性疼痛：“是一類(lèi)疾病”，盡早治療，防止神經(jīng)敏化，形成疼痛記憶，導(dǎo)致難治性疼痛正確認(rèn)識(shí)疼痛，早期治療正確認(rèn)識(shí)疼痛，早期治療損傷刺激痛覺(jué)感受器末端釋放谷氨酸、p物質(zhì)等遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)，作用于脊髓背角神經(jīng)元NMDA、AMPA等受體，使等受體，使Ca+內(nèi)流增加，激活第二信使系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)元短時(shí)程或長(zhǎng)時(shí)程興奮性呈活性依賴性升高。神經(jīng)元興奮性傳遞增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性傳遞增強(qiáng)神經(jīng)元抑制性傳遞減弱神經(jīng)元抑制性傳遞減弱 外周組織

17、損傷引起脊髓背角神經(jīng)元胞內(nèi)PKA、PKC和PKG等蛋白激酶活化，導(dǎo)致神經(jīng)元GABA和甘氨酸受體發(fā)生磷酸化（滅活作用），使GABA和甘氨酸的抑制作用減弱 支配抑制性中間神經(jīng)元的C纖維末梢消失，脊髓抑制性中間神經(jīng)元對(duì)疼痛抑制作用減弱 脊髓背角GABA遞質(zhì)減少、抗阿片作用的物質(zhì)CCK和強(qiáng)啡肽上調(diào)等1、控制癥狀?lèi)夯?、控制癥狀?lèi)夯?、改善生活質(zhì)量、改善生活質(zhì)量3、延長(zhǎng)生存時(shí)間、延長(zhǎng)生存時(shí)間4、合理資源分配、合理資源分配早期姑息治療的積極作用早期姑息治療的積極作用Standard Care初診、轉(zhuǎn)移性標(biāo)準(zhǔn)腫瘤治療NSCLC非住院隨機(jī)1:1(N = 74)主要研究終點(diǎn)12周生活質(zhì)量周生活質(zhì)量20062009

18、年年(N = 151）Early Palliative Care早期姑息治療+標(biāo)準(zhǔn)腫瘤治療電子病歷記錄終末護(hù)理數(shù)據(jù)(N = 77)麻省總醫(yī)院Temel JS, et al. N Engl J Med 2010;363:733-42.早期姑息治療改善晚期肺癌患者生存早期姑息治療改善晚期肺癌患者生存WHO提出癌癥治療資源合理分配模式：提出癌癥治療資源合理分配模式：姑息治療(緩解癥狀治療)+抗癌治療同時(shí)進(jìn)行抗癌治療可能不再獲益時(shí)，姑息性治療為主早期姑息治療的積極作用早期姑息治療的積極作用第58屆世界衛(wèi)生大會(huì)（WHO2005年5月日內(nèi)瓦）WHO癌癥預(yù)防和控制策略：癌癥預(yù)防和控制策略：確?？拱┲委熤挥糜诳墒芤骐A段，防止資源濫用；對(duì)療效高的癌癥，可通過(guò)治愈或延長(zhǎng)生命而受益大多數(shù)癌癥患者需要姑息治療早期姑息治療的積極作用早期姑息