常見疾病病因與治療方法——遺傳性共濟(jì)失調(diào)

1、會計(jì)學(xué)1常見疾病病因與治療方法常見疾病病因與治療方法遺傳性共遺傳性共濟(jì)失調(diào)濟(jì)失調(diào)遺傳性共濟(jì)失調(diào)指一組以慢性進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)為特征的遺傳變性病。臨床癥狀復(fù)雜，交錯(cuò)重疊，具有高度的遺傳異質(zhì)性，分類困難。部位：部位：遺傳性共濟(jì)失調(diào)主要損及小腦及其傳導(dǎo)纖維受累，并常累及脊髓后柱、錐體束、橋腦核、基底節(jié)、腦神經(jīng)核、脊神經(jīng)節(jié)及自主神經(jīng)系統(tǒng)。 三大特征三大特征：世代相接的遺傳背景； 共濟(jì)失調(diào)的臨床表現(xiàn)； 小腦損害為主的病理改變。 傳統(tǒng)分類：傳統(tǒng)分類：根據(jù)主要受累部位分為脊髓型、脊髓小腦型和小腦型。Harding（1993）提出根據(jù)發(fā)病年齡、臨床特征、遺傳方式和生化改變的分類方法已被廣泛接受。近年來常染色

2、體顯性小腦共濟(jì)失調(diào)（autosomal dominant cerebellar ataxia，ADCA） 部分亞型的基因已被克隆和測序弄清了致病基因內(nèi)三核苷酸如（CAG）的拷貝數(shù)逐代增加的突變是致病原因。 病名病名遺傳遺傳方式方式染色體染色體定位定位三核苷酸重復(fù)三核苷酸重復(fù)起病年起病年齡（歲）齡（歲）早發(fā)性共濟(jì)失調(diào)（早發(fā)性共濟(jì)失調(diào)（2020歲前發(fā)?。q前發(fā)病）常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳FriedreichFriedreich共濟(jì)失調(diào)共濟(jì)失調(diào)AR AR 9q9qGAAGAA（N N4242，P P656517001700）1313（嬰（嬰兒兒5050）腱反射存在的類腱反射存在的類Fried

3、reichFriedreich共濟(jì)共濟(jì)失調(diào)失調(diào) Marinese-Sj Marinese-Sjgnengnen綜合征綜合征晚發(fā)性共濟(jì)失調(diào)晚發(fā)性共濟(jì)失調(diào)常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)（常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)（ADCAADCA）伴有眼肌麻痹或錐體外系特征，但無視網(wǎng)膜色素變性（伴有眼肌麻痹或錐體外系特征，但無視網(wǎng)膜色素變性（ADCA IADCA I）SCASCA1 1ADAD6q6qCAGCAG（N N3939，P40P40）3030（6 66060）SCASCA2 2AD AD 12q12qCAGCAG（N=14N=143232，P35P35）3030（嬰（嬰兒兒6767）SCASCA3 3（MJ

4、DMJD）ADAD14q14qCAGCAG（N N4242，P61P61）3030（6 67070）SCASCA4 4ADAD16q16qSCASCA8 8ADAD13q13qCTGCTG（N=16N=163737，P P8080）3939（18186565）伴有眼肌麻痹或錐體外系特征和視網(wǎng)膜變性（伴有眼肌麻痹或錐體外系特征和視網(wǎng)膜變性（ADCA IIADCA II）SCASCA7 7ADAD3p3pCAGCAG（N N3636，P37P37）3030（嬰（嬰兒兒6060）純純ADCAADCA（ADCA ADCA ）SCASCA5 5ADAD11cent11cent3030（10106868）

5、SCASCA6 6ADAD19p19pCAGCAG（N N2020，P=21P=212929）4848（24247575）SCASCA1010ADAD22p22p3535（15154545）齒狀核紅核蒼白球丘腦底核萎縮齒狀核紅核蒼白球丘腦底核萎縮ADAD12p12pCAGCAG（N N3636，P49P49）3030（兒（兒童童7070）已知生化異常的共濟(jì)失調(diào)已知生化異常的共濟(jì)失調(diào)維生素維生素E E缺乏共濟(jì)失調(diào)缺乏共濟(jì)失調(diào)低低蛋白血癥蛋白血癥線粒體腦肌病線粒體腦肌病母系母系遺傳遺傳線粒體線粒體DNADNA突變突變氨基酸尿癥氨基酸尿癥肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃訟RAR13q1413q14點(diǎn)突變點(diǎn)突

6、變1818（5 55050）植烷酸累積癥（植烷酸累積癥（RefsumRefsum）共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（ataxia telangiectasiaataxia telangiectasia）ARAR11p11p一、一、FriedreichFriedreich型共濟(jì)失調(diào)型共濟(jì)失調(diào)（Friedreich ataxiaFriedreich ataxia）（一）概述（一）概述1 1、概念、概念Friedreich型共濟(jì)失調(diào)是小腦性共濟(jì)失調(diào)的最常見特發(fā)性變性疾病，由Friedreich（1863）首先報(bào)道。2 2、發(fā)病特點(diǎn)、發(fā)病特點(diǎn)為常染色體隱性遺傳，男女均受累，人群患病率為2/

7、10萬，近親結(jié)婚發(fā)病率高可達(dá)5.6%28%。3、臨床特征、臨床特征兒童期發(fā)病，肢體進(jìn)行性共濟(jì)失兒童期發(fā)病，肢體進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，腱反射消失，調(diào)，腱反射消失，Babinski征陽性征陽性，伴有發(fā)音困難、錐體束征、深，伴有發(fā)音困難、錐體束征、深感覺異常、脊柱側(cè)突、弓形足和感覺異常、脊柱側(cè)突、弓形足和心臟損害等。心臟損害等。（二）病因及發(fā)病機(jī)制（二）病因及發(fā)病機(jī)制Friedreich共濟(jì)失調(diào)（FRDA）是由位于9號染色體長臂（9q13-12.1）frataxin基因非編碼區(qū)GAA三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增所致。95%以上的病人有該基因第18號內(nèi)含子GAA點(diǎn)異常擴(kuò)增，正常人GAA重復(fù)42次以下，病人異常擴(kuò)

8、增（661700次）形成異常螺旋結(jié)構(gòu)可抑制基因轉(zhuǎn)錄。 Friedreich共濟(jì)失調(diào)的基因產(chǎn)物共濟(jì)失調(diào)的基因產(chǎn)物frataxin蛋白主要位于脊髓、骨骼肌、心臟蛋白主要位于脊髓、骨骼肌、心臟及肝臟等細(xì)胞線粒體的內(nèi)膜，其缺及肝臟等細(xì)胞線粒體的內(nèi)膜，其缺陷可導(dǎo)致線粒體功能障礙而發(fā)病。陷可導(dǎo)致線粒體功能障礙而發(fā)病。（三）病理（三）病理肉眼脊髓變細(xì)，以胸段為著。鏡下脊髓后索、脊髓小腦束和皮質(zhì)脊髓束變性，后根神經(jīng)節(jié)和Clark柱神經(jīng)細(xì)胞丟失；周圍神經(jīng)脫髓鞘，膠質(zhì)增生；腦干、小腦和大腦受累較輕；心臟因心肌肥厚而擴(kuò)大。（四）臨床表現(xiàn)（四）臨床表現(xiàn)1、發(fā)病年齡、發(fā)病年齡通常通常415歲起病，偶見嬰兒和歲起病，偶見

9、嬰兒和50歲以歲以后起病者。后起病者。2、主要癥狀、主要癥狀（1）進(jìn)展性步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，行走不）進(jìn)展性步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，行走不穩(wěn)、步態(tài)蹣跚、左右搖晃、易于跌倒；穩(wěn)、步態(tài)蹣跚、左右搖晃、易于跌倒；（2）2年內(nèi)出現(xiàn)雙上肢共濟(jì)失調(diào)，表年內(nèi)出現(xiàn)雙上肢共濟(jì)失調(diào)，表現(xiàn)動作笨拙、取物不準(zhǔn)和意向性震顫；現(xiàn)動作笨拙、取物不準(zhǔn)和意向性震顫；（3）在此早期階段膝腱反射和踝反射消失，出現(xiàn)小腦性構(gòu)音障礙或暴發(fā)性語言，雙上肢反射及部分患者雙膝腱發(fā)射可保存。（4）雙下肢關(guān)節(jié)位置覺和振動覺受損，輕觸覺、痛溫覺通常不受累。（5）雙下肢無力發(fā)生較晚，可為上或下運(yùn)動神經(jīng)元損害，或二者兼有。（6）患者在出現(xiàn)癥狀前5年內(nèi)通常出現(xiàn)伸性跖反射，

10、足內(nèi)側(cè)肌無力和萎縮導(dǎo)致弓形足伴爪型趾。3 3、體格檢查、體格檢查可見水平眼震，垂直性和旋轉(zhuǎn)性眼震較少，雙下肢肌無力，肌張力低，跟膝脛試驗(yàn)和閉目難立征陽性，下肢音叉振動覺和關(guān)節(jié)位置覺減退是早期體征；后期可有Babinski征、肌萎縮，偶有括約肌功能障礙。約25%患者有視神經(jīng)萎縮，50%有弓形足，75%有上胸段脊柱畸形， 85%有心律紊亂、心臟雜音，10%20%伴有糖尿病。4 4、輔助檢查、輔助檢查（1）骨骼X片：骨骼畸形；CT或MRI：脊髓變細(xì)，小腦和腦干受累較少；（2）心電圖：常有T波倒置、心律失常和傳導(dǎo)阻滯；超聲心動圖：心室肥大、梗阻；視覺誘發(fā)電位波幅下降；（3）DNA分析：FRDA基因18

11、號內(nèi)含子GAA大于66次重復(fù)。（五）診斷及鑒別診斷（五）診斷及鑒別診斷1.1.診斷診斷（1）兒童或少年期起病，逐漸從下肢向上肢發(fā)展的進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，深感覺障礙如下肢振動覺、位置覺消失，腱反射消失等；（2）構(gòu)音障礙，脊柱側(cè)凸，弓形足，MRI顯示脊髓萎縮，心臟損害及FRDA基因GAA異常擴(kuò)增。2.2.鑒別診斷鑒別診斷不典型病例需與以下疾病鑒別：（1）腓骨肌萎縮癥：遺傳性周圍神經(jīng)病，可出現(xiàn)弓形足；（2）多發(fā)性硬化：緩解復(fù)發(fā)病史和CNS多數(shù)病變的體征；（3）維生素E缺乏：可引起共濟(jì)失調(diào)，應(yīng)查血清維生素E水平；（4）共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥：兒童期起病小腦性共濟(jì)失調(diào)，特征性結(jié)合膜毛細(xì)血管擴(kuò)張。（六）治療（

12、六）治療無特效治療，輕癥給予支持療法和功能鍛煉，矯形手術(shù)如肌腱切斷術(shù)可糾正足部畸形。較常見的死因?yàn)樾募〔∽?。在出現(xiàn)癥狀5年內(nèi)不能獨(dú)立行走，1020年內(nèi)臥床不起，平均患病期約為25年，平均死亡年齡約為35歲。二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（spinocerebellar ataxia, SCAspinocerebellar ataxia, SCA）（一）概述（一）概述1 1、概念、概念脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)是遺傳性共濟(jì)失調(diào)的主要類型。包括SCA1-21。2 2、特點(diǎn)、特點(diǎn)成年期發(fā)病，常染色體顯性遺傳和共濟(jì)失調(diào)，并以連續(xù)數(shù)代中發(fā)病年齡提前和病情加重（遺傳早現(xiàn)）為表現(xiàn)。3 3、分類、分類H

13、arding根據(jù)有無眼肌麻痹、錐體外系癥狀及視網(wǎng)膜色素變性歸納為三組十個(gè)亞型（表16-1），即ADCA 型、ADCA 型和ADCA 型。這為臨床病人及家系的基因診斷提供了線索，SCA的發(fā)病與種族有關(guān)，SCA1-2在意大利、英國多見，中國、德國和葡萄牙以SCA3最常見。（二）病因及發(fā)病機(jī)制二）病因及發(fā)病機(jī)制常染色體顯性遺傳的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)具有遺傳異質(zhì)性，最具特征性的基因缺陷是擴(kuò)增的CAG三核苷酸重復(fù)編碼多聚谷氨酰胺通道，該通道在功能不明蛋白（ataxins）和神經(jīng)末梢上發(fā)現(xiàn)的P/Q型鈣通道1A亞單位上；其他類型突變包括CTG三核苷酸（SCA8）和 ATTCT五核苷酸（SCA10）重復(fù)序列擴(kuò)增

14、，這種擴(kuò)增片斷的大小與疾病嚴(yán)重性有關(guān)。 SCA是由相應(yīng)的基因外顯子CAG拷貝數(shù)異常擴(kuò)增產(chǎn)生多聚谷氨酰胺所致（SCA8除外）。每一SCA亞型的基因位于不同的染色體，其基因大小及突變部位均不相同。SCA有共同的突變機(jī)制造成SCA各亞型的臨床表現(xiàn)雷同。然而，SCA1各亞型的臨床表現(xiàn)仍有差異，如有的伴有眼肌麻痹，有的伴有視網(wǎng)膜色素變性，提示除多聚谷氨酰胺毒性作用之外，還有其它因素參與發(fā)病。（三）病理（三）病理SCA共同的病理改變是小腦、腦干和脊髓變性和萎縮，但各亞型各有特點(diǎn)，如SCA1主要是小腦、腦干的神經(jīng)元丟失，脊髓小腦束和后索受損，很少累及黑質(zhì)、基底節(jié)及脊髓前角細(xì)胞；SCA2以下橄欖核、腦橋、小腦

15、損害為重；SCA3主要損害腦橋和脊髓小腦束；SCA7的特征是視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞變性。（四）臨床表現(xiàn)（四）臨床表現(xiàn)SCA是高度遺傳異質(zhì)性疾病，各亞型的癥狀相似，交替重疊。SCA典型表現(xiàn)是遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，表現(xiàn)為同一家系發(fā)病年齡逐代提前，癥狀逐代加重。1.1.共同臨床表現(xiàn)共同臨床表現(xiàn)（1）發(fā)病年齡3040歲，也有兒童期及70歲起病者。（2）病程隱襲起病，緩慢進(jìn)展。（3）主要癥狀首發(fā)癥狀多為下肢共濟(jì)失調(diào)，走路搖晃、突然跌倒、發(fā)音困難；繼而雙手笨拙及意向性震顫，可見眼震、眼慢掃視運(yùn)動陽性、癡呆和遠(yuǎn)端肌萎縮n（4）體格檢查n肌張力障礙、腱反射亢進(jìn)、病理反射陽性、痙攣步態(tài)和震顫覺、本體感覺喪失。n（5）后期表現(xiàn)n

16、起病后1020年患者不能行走。2.2.各亞型表現(xiàn)各亞型表現(xiàn)除上述共同癥狀和體征外，各亞型各自的特點(diǎn)構(gòu)成不同的疾病。（1）SCAl的眼肌麻痹，尤其上視不能較突出；（2）SCA2的上肢腱反射減弱或消失，眼慢掃視運(yùn)動較明顯；（3）SCA3的肌萎縮、面肌及舌肌纖顫、眼險(xiǎn)退縮形成凸眼；（4）SCA8常有發(fā)音困難；（5）SCA5病情進(jìn)展非常緩慢，癥狀也較輕；（6）SCA6的早期大腿肌肉痙攣、下視震顫、復(fù)視和位置性眩暈；（7）SCAl0的純小腦征和顏癇發(fā)作；（8）SCA7的視力減退或喪失，視網(wǎng)膜色素變性，心臟損害較突出。（五）輔助檢查（五）輔助檢查1、CT或MRI：小腦和腦干萎縮，尤其是小腦萎縮明顯，有時(shí)腦

17、干萎縮；2、腦干誘發(fā)電位：可異常，肌電圖：周圍神經(jīng)損害；3、腦脊液：正常； 4、確診及區(qū)分亞型可用外周血白細(xì)胞進(jìn)行PCR分析，檢測相應(yīng)基因CAG擴(kuò)增情況,證明SCA的基因缺陷。（六）診斷及鑒別診斷（六）診斷及鑒別診斷1.1.診斷診斷 根據(jù)典型的共性癥狀，結(jié)合MRI檢查發(fā)現(xiàn)小腦、腦干萎縮，排除其它累及小腦和腦干的變性病即可確診。雖然各亞型具有特征性癥狀，但臨床上僅根據(jù)癥狀體征確診為某一亞型仍不準(zhǔn)確（SCA7除外），均應(yīng)進(jìn)行基因診斷，用PCR方法可準(zhǔn)確判斷其亞型及CAG擴(kuò)增次數(shù)。2.2.鑒別診斷鑒別診斷 與多發(fā)性硬化、CJD及感染引起的共濟(jì)失調(diào)鑒別。（七）治療（七）治療 尚無特效治療，對癥治療可緩

18、解癥狀。1 1、藥物治療左旋多巴可緩解強(qiáng)直等錐體外系癥狀；氯苯胺丁酸（baclofen）可減輕痙攣；金剛烷胺改善共濟(jì)失調(diào)；毒扁豆堿或胞二磷膽堿促進(jìn)乙酰膽堿合成，減輕走路搖晃、眼球震顫等；共濟(jì)失調(diào)伴肌陣攣首選氯硝安定；試用神經(jīng)營養(yǎng)藥如ATP、輔酶A、肌苷和B族維生素等。2 2、手術(shù)治療可行視丘毀損術(shù)。3 3、物理治療、康復(fù)訓(xùn)練及功能鍛煉可能有益。一、一、FriedreichFriedreich型共濟(jì)失調(diào)型共濟(jì)失調(diào)（Friedreich ataxiaFriedreich ataxia）（一）概述（一）概述1 1、概念、概念Friedreich型共濟(jì)失調(diào)是小腦性共濟(jì)失調(diào)的最常見特發(fā)性變性疾病，由Friedreich（1863）首先報(bào)道。2 2、發(fā)病特點(diǎn)、發(fā)病特點(diǎn)為常染色體隱性遺傳，男女均受累，人群患病率為2/10萬，近親結(jié)婚發(fā)病率高可達(dá)5.6%28%。（三）病理（三）病理肉眼脊髓變細(xì)，以胸段為著。鏡下脊髓后索、脊髓小腦束和皮質(zhì)脊髓束變性，后根神經(jīng)節(jié)和Clark柱神經(jīng)細(xì)