濕熱滅菌器以及濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證指南ppt課件

1、濕熱滅菌器以及濕熱滅菌工藝濕熱滅菌器以及濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證指南的驗(yàn)證指南協(xié)會規(guī)范的編制背景及內(nèi)容協(xié)會規(guī)范的編制背景及內(nèi)容上海市食品藥品監(jiān)視管理局上海市食品藥品包裝資料測試所驗(yàn)證部徐敏鳳有關(guān)濕熱滅菌協(xié)會規(guī)范n編制背景n“欣弗和“齊二藥的啟示n國家審評中心的相關(guān)規(guī)定nGMP的改版n國際國內(nèi)的開展趨勢n起草單位編制協(xié)會的參考根據(jù)n歐盟醫(yī)藥產(chǎn)品管理法規(guī)第四卷歐盟醫(yī)藥產(chǎn)品管理法規(guī)第四卷 歐盟有關(guān)人用和獸用醫(yī)藥歐盟有關(guān)人用和獸用醫(yī)藥產(chǎn)品產(chǎn)品GMP指南指南 2021年年3月月n以及：以及：n附錄附錄1 無菌藥品的消費(fèi)無菌藥品的消費(fèi)n附錄附錄20 質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理nFDA的的CGMP2004年年9月月

2、nValidation of Aseptic Pharmaceutical Processes, Frederick J. Carleton & James P. Agalloco 1998nISO 11134 Sterilization of health care products- Requirements for validation and routine control- Industrial moist heat sterilization nISO 17665 Sterilization of health care products- Moist heatnISO 1

3、3408.1Aseptic processing of health care products Part 1 : General requirementsnISO 11 Sterilization of health care products- Biological indicatorsn其他相關(guān)規(guī)范其他相關(guān)規(guī)范指南的構(gòu)造n范圍n目的n定義n產(chǎn)品與設(shè)備n滅菌工藝的開發(fā)和驗(yàn)證n附錄指南的內(nèi)容n常用的蒸汽滅菌器及滅菌程序常用的蒸汽滅菌器及滅菌程序nFDA與歐盟、與歐盟、ISO在濕熱滅菌器驗(yàn)證方面的內(nèi)在濕熱滅菌器驗(yàn)證方面的內(nèi)容容nEN285nEN554nCGMP、ISO以及相關(guān)規(guī)范以及相關(guān)規(guī)范n

4、DQ、IQ、OQ、PQn關(guān)于濕熱滅菌選擇決策樹關(guān)于濕熱滅菌選擇決策樹n歐盟歐盟nPDA指南的內(nèi)容n關(guān)于濕熱滅菌工藝驗(yàn)證以及方法學(xué)的研討關(guān)于濕熱滅菌工藝驗(yàn)證以及方法學(xué)的研討n各國各國CGMP以及藥典以及藥典nISO 11134；ISO17665nPDA Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development Qualification and Ongoing ControlnFDA 滅菌工藝檢查指南滅菌工藝檢查指南 n過度殺滅法和生物負(fù)載法殘存概率法過度殺滅法和生物負(fù)載法殘存概率法n定義定義nD值測試

5、值測試n方法與評價方法與評價n濕熱滅菌工藝驗(yàn)證的內(nèi)容濕熱滅菌工藝驗(yàn)證的內(nèi)容nDQ、IQ、OQ、PQn相關(guān)測試相關(guān)測試n文件及培訓(xùn)等文件及培訓(xùn)等n質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理目的n濕熱滅菌驗(yàn)證的目的，就是經(jīng)過一系列驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)提供足夠的數(shù)據(jù)和文件根據(jù)，從而找到最有效最合理的滅菌參數(shù)，并把曾閱歷證過的飽和蒸汽滅菌設(shè)備和滅菌工藝參數(shù)運(yùn)用到藥品消費(fèi)的除菌過程中去，以證明用于藥品消費(fèi)過程中的每一臺飽和蒸汽滅菌設(shè)備都能起到滅菌的效果，并且對不同滅菌物品的滅菌過程和滅菌效果具有可靠性和重現(xiàn)性，即驗(yàn)證結(jié)果必需證明消費(fèi)中所采用的滅菌過程對經(jīng)過滅菌的物品可以保證殘存微生物污染的概率或能夠性低于百萬分之一。目的n滅菌效果是

6、經(jīng)過飽和蒸汽、空氣-蒸汽混合物或過熱水等滅菌介質(zhì)所含的熱量與滅菌物品的熱傳送和產(chǎn)生冷凝水的水協(xié)作用來實(shí)現(xiàn)的。冷凝水是在蒸汽回到它的能量較低的液態(tài)時構(gòu)成的。這種相變需求蒸汽潛熱向周圍環(huán)境的轉(zhuǎn)化，這樣就加熱了滅菌器和滅菌物品。選擇一種適宜的蒸汽滅菌方式，能在滿足產(chǎn)品本身性能的情況下獲得稱心的滅菌效果，但是任何一種滅菌方法，都必需在實(shí)踐運(yùn)用前予以驗(yàn)證。定義n濕熱滅菌周期的設(shè)計(jì)和開發(fā)與蒸汽滅菌器的性能以及被滅菌產(chǎn)品的適用性有關(guān)。 n空氣蒸汽混合氣體air-steam mixture n 預(yù)真空過程n過熱水過程n無菌保證程度Sterility Assurance Level, SAL D VALUED值

7、n在根底溫度下減少一個在根底溫度下減少一個Log菌數(shù)所需的時間。就是在一定溫度菌數(shù)所需的時間。就是在一定溫度下，將微生物殺滅下，將微生物殺滅90即下降一個對數(shù)單位所需的時間。即下降一個對數(shù)單位所需的時間。6543210-1-2-3-4-5-61 2 3 4 5 6 7 8 9 10Log # ofSurvivors殘存物殘存物L(fēng)og數(shù)數(shù)Minutes at 121.1 oC 在在121.1 oC 時的分時的分鐘鐘D value = 1D值值 = 1Thermal death curve熱殺死曲線熱殺死曲線D VALUED值n微生物稱號 溫度 介質(zhì) D值分n嗜熱芽胞桿菌1055葡萄糖 87.8n

8、嗜熱芽胞桿菌1105葡萄糖 32.0n嗜熱芽胞桿菌1155葡萄糖 11.7n嗜熱芽胞桿菌1215葡萄糖 2.4n嗜熱芽胞桿菌 1215葡萄糖乳酸液2.1n嗜熱芽胞桿菌121注射用水 3.0n嗜熱芽胞桿菌1055葡萄糖 1.3n嗜熱芽胞桿菌105注射用水 13.7n嗜熱芽胞桿菌115注射用水 2.1Z VALUEZ值nZ值是指使某一種微生物的D值下降一個對數(shù)單位時，滅菌溫度應(yīng)升高的度數(shù)。 Z值對于比較不同滅菌過程溫度的規(guī)范滅菌時間值對于比較不同滅菌過程溫度的規(guī)范滅菌時間F0值計(jì)算是必需的值計(jì)算是必需的 10121.1111.1131.110.1Log ofD ValueD值的值的Log數(shù)數(shù)Z V

9、alue = 10 oCZ 值值 = 10 oCTemperature oC 溫度溫度Z VALUEZ值 n嗜熱芽胞桿菌在不同溶液中的Z值n溶液 Z值n5葡萄糖水溶液 10.3n注射用水 8.4n5葡萄糖乳酸液 11.3nPH7磷酸鹽緩沖液 7.6n平均 9.4F值nF值可用于衡量滅菌的有效性。F(T,z)是采用一定的Z值計(jì)算得到的一個容器或一個產(chǎn)品在T度下的等效滅菌時間?？筛鶕?jù)挑戰(zhàn)的微生物數(shù)、微生物懸浮液的類型、D值和F一同，來評價滅菌程序殺滅微生物的有效性。當(dāng)Z取10，溫度為121.1時，滅菌過程的殺滅力process lethality那么為Fo。采用以下公式，或許多公開的參考文獻(xiàn)中可方

10、便地計(jì)算出滅菌的殺滅力。LETHALITY F0值溫度對F0值的影響For each minute at:每一分鐘在每一分鐘在111.1 oC115.0 oC118.0 oC119.0 oC120.0 oC121.1 oC122.0 oC131.1 oCequivalent F0 *:相應(yīng)的相應(yīng)的 F0： 0.1 minute at 121.1 oC0.25 在在121.1 oC時的分鐘時的分鐘 0.50.630.7611.2610*注：滅菌溫度為注：滅菌溫度為 121.1 oC， Z =10定義n 初始菌bioburden n生物指示劑biological indicator n化學(xué)指示劑

11、n無菌 n滅菌 n工藝驗(yàn)證過程 產(chǎn)品與設(shè)備n產(chǎn)品以及包裝的蒸汽滅菌適用性 n滅菌選擇決策樹n產(chǎn)品的包裝適用性n蒸汽滅菌器的安裝、驗(yàn)證和維護(hù)n對蒸汽或過熱水等滅菌介質(zhì)的建議n用于驗(yàn)證的測試儀器關(guān)于蒸汽滅菌器的規(guī)范nHIM 1020nEN 285nEN 554nISO 11134GB 18278)nISO 17665n其他PDA或ISPE指南濕熱滅菌器驗(yàn)證的國際規(guī)范n濕熱滅菌的國際規(guī)范普通比較詳盡和具備可操作性，并且也代表了目前最先進(jìn)的安裝、運(yùn)轉(zhuǎn)、性能確認(rèn)理念。它們將滅菌過程的驗(yàn)證和常規(guī)控制的有關(guān)內(nèi)容作了更詳細(xì)、更明確的規(guī)定，包括滅菌設(shè)備確實(shí)認(rèn)、安裝檢查、包裝適用性、裝載實(shí)驗(yàn)、空氣過濾器的檢查、蒸

12、汽的質(zhì)量及管理、真空檢查和再驗(yàn)證周期等等內(nèi)容。蒸汽滅菌器的DQnDQn在選用蒸汽滅菌器時，首先應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的工藝來思索蒸汽滅菌器的選型，主要是裝量的大小、滅菌溫度與時間的可控制性、滅菌程序的可選擇性、滅菌時腔室內(nèi)溫度的一致性、升溫與降溫速率的穩(wěn)定性、控制及記錄系統(tǒng)的可靠性等。 蒸汽滅菌器的IQ/OQ/PQn對蒸汽滅菌設(shè)備的各項(xiàng)控制內(nèi)容詳細(xì)定義：對蒸汽滅菌設(shè)備的各項(xiàng)控制內(nèi)容詳細(xì)定義：n排水報警；排水報警；n空氣去除；空氣去除；n自動控制器；自動控制器；n生物指示劑生物指示劑n設(shè)備腔室的深度、寬度和高度；設(shè)備腔室的深度、寬度和高度；n滅菌周期的設(shè)計(jì)、極限挑戰(zhàn)周期確實(shí)認(rèn)；滅菌周期的設(shè)計(jì)、極限挑戰(zhàn)周期確

13、實(shí)認(rèn)；n蒸汽供應(yīng)管路的檢查；蒸汽供應(yīng)管路的檢查； n門的壓力實(shí)驗(yàn)；門的壓力實(shí)驗(yàn)；n等效滅菌時間、最小滅菌時間以及雙倍最小滅菌時間；等效滅菌時間、最小滅菌時間以及雙倍最小滅菌時間；n失效的風(fēng)險以及管理；失效的風(fēng)險以及管理；n參考測點(diǎn)的位置；參考測點(diǎn)的位置；n壓力實(shí)驗(yàn)真空度、走漏率；壓力實(shí)驗(yàn)真空度、走漏率；n安裝偏向以及處置；安裝偏向以及處置；蒸汽滅菌器的IQ/OQ/PQn設(shè)備本身有足夠的產(chǎn)熱才干容量，以便有利于滅菌周期的設(shè)計(jì)和極限挑戰(zhàn)周期確實(shí)認(rèn)；有利于研討等效滅菌時間、最小滅菌時間以及雙倍最小滅菌時間。例如：對蒸汽供應(yīng)管路有相應(yīng)的規(guī)定，并制定行之有效的檢查指南；對門的壓力實(shí)驗(yàn)有相應(yīng)的規(guī)定，并制定

14、行之有效的檢查指南；各類報警失效的風(fēng)險分析以及管理；參考測點(diǎn)位置確實(shí)認(rèn)；壓力實(shí)驗(yàn)真空度、走漏率；安裝偏向以及處置等等。n選擇空氣過濾器也必需思索它的過濾效率，普通應(yīng)不小于99.5%0.3m。蒸汽滅菌器的IQ/OQ/PQn假設(shè)選擇預(yù)真空或脈動真空滅菌器，那么應(yīng)確仔細(xì)空度的范圍和控制目的。n對蒸汽滅菌器的溫度顯示也有詳細(xì)的規(guī)定，例如：溫度顯示可以是數(shù)字的或其他類似物，范圍在50150K，精度不小于1；溫度假設(shè)數(shù)字顯示，那么不能小于0.1K；溫度丈量點(diǎn)的呼應(yīng)時間不大于5s；滅菌時間顯示的精度應(yīng)在2.5%(5分鐘以下)和15分鐘以上含5分鐘等。n對于一個完好的滅菌器運(yùn)用的溫度探頭，除了溫度探頭外還有一

15、個不能忽視的地方是它的導(dǎo)線部分，導(dǎo)線外面的硅膠管是抗高溫，壓力和濕度的。當(dāng)導(dǎo)線的軟管部分對于高溫，壓力，水蒸氣的抗性不好的時候，水蒸氣就會進(jìn)入軟管內(nèi)部，對里邊的導(dǎo)線的電阻產(chǎn)生影響從而產(chǎn)生較大的漂移，而導(dǎo)致丈量誤差超越我們規(guī)定的規(guī)范。滅菌介質(zhì)和其他輔助設(shè)備n對蒸汽質(zhì)量的測試工程：n過熱值(Superheat)；n蒸汽枯燥值Dryness value；n不冷凝氣體non-condensable gases；n清潔蒸汽測試化學(xué)工程，含藥典注射用水項(xiàng)下的絕大部分內(nèi)容nSVMSSteam Quality Test Apparatus Kitn用于驗(yàn)證的測試儀器 n具備進(jìn)展熱均勻性實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證安裝并符合規(guī)定

16、要求：丈量儀器的精度大于被測滅菌設(shè)備的允差范圍普通小于0.5滅菌工藝的開發(fā)及驗(yàn)證n兩種滅菌方法 n過度殺滅法n殘存概率法n用于注射劑消費(fèi)的輔助物料的滅菌工藝 n用于注射劑的滅菌工藝 n 滅菌工藝驗(yàn)證的方法n滅菌驗(yàn)證構(gòu)成的相關(guān)文件 細(xì)菌的耐熱性n濕熱滅菌耐熱性強(qiáng)的孢子主要有二個屬：梭菌屬 Clostridium，它普通是嚴(yán)厲的厭氧菌(anaerobe)；芽孢桿菌屬 Bacillus是需氧菌(aerobe)，它能夠是兼性厭氧菌。最常用的菌是Bacillus subtilis,枯草芽孢桿菌；Geobacillus stearothermophilus嗜熱脂肪芽孢桿菌，Bacillus coagula

17、ns (ATCC51232)凝結(jié)芽孢桿菌，Clostridium sporogenes梭狀芽孢桿菌，和Clostridium thermosaccharolyticum糖梭菌。 過度殺滅法n工業(yè)上蒸汽滅菌工藝的開發(fā)，滅菌周期的設(shè)定和運(yùn)用，普通運(yùn)用過度殺滅法the overkill method。運(yùn)用過度殺滅法的目的是確保到達(dá)一定程度的無菌保證，而不論裝載物的實(shí)踐負(fù)載生物的數(shù)量多少和耐熱性如何。 nSAL無菌保證程度過度殺滅法nF0D121LogN0Log NF12分鐘n很少發(fā)現(xiàn)自然生成的微生物擁有超越0.5分鐘的D121值。過度殺滅法假設(shè)的微生物負(fù)載數(shù)量和抵抗力都要高于實(shí)踐。大多數(shù)微生物的耐熱

18、性都要比這低，因此可以提供很高程度的無菌保證。即使采用濕熱滅菌工藝為過度殺滅法the overkill method，依然需求對被滅菌產(chǎn)品的初始菌進(jìn)展周期監(jiān)測，并最好定期采用生物指示劑測試。n國際法規(guī)和規(guī)范簡述WHO GMP 2006n5.1 Whenever possible, products should preferably be terminally sterilized by heat in their final container. Where it is not possible , a decision should be taken to use an alternati

19、ve method of terminal sterilization following filtration and/or aseptic processing.n5.2 Sterilization can be achieved by the use of moist or dry heat, .Where possible & practicable, heat sterilization is the method of choice.n5.1 能夠條件下，采用最終容器中進(jìn)展熱力滅菌的方法是無菌藥品首選的滅菌法。如無法在最終容器中采用熱力方法滅菌時，那么應(yīng)在無菌操作和/或除菌

20、過濾后采用其他可選用的最終滅菌方法。n5.2 可運(yùn)用濕熱、干熱滅菌 。只需條件允許，就應(yīng)選用熱力滅菌法。WHO Sterilization by moist heatn6.4 Sterilization by moist heat is suitable only for water-wettable materials and aqueous formulations. . The temperature recorder should normally be independent of the controller, and there should be an independent

21、temperature indicator, the reading from which should be routinely checked against the chart recorder during the sterilization period. For sterilizers fitted with a drain at the bottom of the chamber, it may also be necessary to record the temperature at this position throughout the sterilization per

22、iod. There should be regular leak tests on the chamber when a vacuum phase is part of the cycle.n6.4 濕熱滅菌法僅適用于水浸潤性資料或水溶液。程序控制系統(tǒng)應(yīng)獨(dú)立于溫度記錄儀表，并配置獨(dú)立的溫度顯示器。滅菌過程中，溫度顯示器的讀數(shù)應(yīng)與滅菌曲線記錄對照。腔室底部裝有排水口的滅菌柜，有必要測定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。如滅菌程序中含抽真空，那么應(yīng)定期對腔室進(jìn)展檢漏實(shí)驗(yàn)。WHO Sterilization by moist heatn6.5 The items to be sterilized

23、, other than products in sealed containers, should be wrapped in a material that allows the removal of air and the penetration of steam but prevents recontamination after sterilization. All parts of the load should be in contact with water or saturated steam at the required temperature for the requi

24、red time.n6.5 如被滅菌品不是最終滅菌產(chǎn)品，那么應(yīng)運(yùn)用適宜的資料將其適當(dāng)包扎，所用資料及包扎方式應(yīng)利于排除空氣，有利于蒸汽穿透并能防止滅菌后的二次污染。在規(guī)定的滅菌溫度和滅菌時間內(nèi)，一切被滅菌品應(yīng)與水或飽和蒸汽相接觸.蒸汽的潛熱為蒸汽的潛熱為540卡卡/克，有空克，有空氣處滅菌效果差，脈動真空水氣處滅菌效果差，脈動真空水噴淋等就是要處理潛熱問題噴淋等就是要處理潛熱問題WHO Sterilization by dry heatn6.7 Sterilization by dry heat may be suitable for non-aqueous liquids or dry po

25、wder products. The process include air circulation within the chamber and the maintenance of a positive pressure to prevent the entry of non-sterile air. If air is supplied, it should be passed through a microorganism retaining filter . Where sterilization by dry heat is also intended to remove pyro

26、gens, challenge tests using endotoxins will be required as part of the validation.n6.7 干熱滅菌適用于非水性液體或干粉狀產(chǎn)品。滅菌過程中腔室內(nèi)的空氣需循環(huán)并堅(jiān)持正壓，以阻止非無菌空氣的進(jìn)入；干熱滅菌如有送風(fēng)，那么空氣應(yīng)經(jīng)過除菌過濾器HEPA過濾。當(dāng)干熱滅菌用于去除熱原時，驗(yàn)證應(yīng)包括內(nèi)毒素挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)歐盟CGMP中對蒸汽滅菌的規(guī)定n原那么原那么n為降低微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險，無菌為降低微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險，無菌藥品的消費(fèi)應(yīng)有各種特殊要求。這在很大程度藥品的消費(fèi)應(yīng)有各種特殊要求。這在很大程度上取決于消費(fèi)

27、人員的技藝、所接受的培訓(xùn)及其上取決于消費(fèi)人員的技藝、所接受的培訓(xùn)及其任務(wù)態(tài)度。質(zhì)量保證極為重要，無菌藥品的消任務(wù)態(tài)度。質(zhì)量保證極為重要，無菌藥品的消費(fèi)必需嚴(yán)厲按照精心制定并閱歷證的方法及規(guī)費(fèi)必需嚴(yán)厲按照精心制定并閱歷證的方法及規(guī)程進(jìn)展。產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅程進(jìn)展。產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何方式的最終操作或廢品檢驗(yàn)。依賴于任何方式的最終操作或廢品檢驗(yàn)。歐盟CGMP中對蒸汽滅菌的規(guī)定n無菌藥品消費(fèi)所需的干凈區(qū)普通可分為4個級別：nA級n高風(fēng)險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)，放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配/銜接操作的區(qū)域。通常用層流操作臺/罩來維護(hù)該區(qū)的環(huán)境形狀。

28、層流系統(tǒng)在其任務(wù)區(qū)域必需均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s指點(diǎn)值。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的形狀并須驗(yàn)證。n在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可運(yùn)用單向流或較低的風(fēng)速。n B級n指無菌配制和灌裝A級區(qū)所處的背景區(qū)域。n C級和D級n指消費(fèi)無菌產(chǎn)品過程中重要程度較次的清潔操作區(qū)。歐盟CGMP中對蒸汽滅菌的規(guī)定n最終滅菌產(chǎn)品最終滅菌產(chǎn)品n28原料和大多數(shù)產(chǎn)品的預(yù)備原料和大多數(shù)產(chǎn)品的預(yù)備/配制至少應(yīng)在配制至少應(yīng)在D級區(qū)進(jìn)級區(qū)進(jìn)展，以降低粒子和微生物污染的風(fēng)險，并與過濾及滅展，以降低粒子和微生物污染的風(fēng)險，并與過濾及滅菌操作的要求相順應(yīng)。微生物污染風(fēng)險比較高時，如菌操作的要求相順應(yīng)。微生物污染風(fēng)險比較高時，

29、如容易長菌的產(chǎn)品、配制后要等相當(dāng)長時間方可滅菌的容易長菌的產(chǎn)品、配制后要等相當(dāng)長時間方可滅菌的產(chǎn)品或因故主要不在密閉容器內(nèi)進(jìn)展配制操作的產(chǎn)品，產(chǎn)品或因故主要不在密閉容器內(nèi)進(jìn)展配制操作的產(chǎn)品，配制必需在配制必需在C級環(huán)境中進(jìn)展。級環(huán)境中進(jìn)展。n 29最終滅菌產(chǎn)品的灌裝應(yīng)至少在最終滅菌產(chǎn)品的灌裝應(yīng)至少在C級區(qū)進(jìn)展。級區(qū)進(jìn)展。n 30當(dāng)環(huán)境對產(chǎn)品污染的風(fēng)險比較大時，例如灌裝速當(dāng)環(huán)境對產(chǎn)品污染的風(fēng)險比較大時，例如灌裝速度慢或容器是廣口瓶、或是須暴露數(shù)秒鐘后方可壓塞度慢或容器是廣口瓶、或是須暴露數(shù)秒鐘后方可壓塞的產(chǎn)品，必需在的產(chǎn)品，必需在C級區(qū)內(nèi)部分級區(qū)內(nèi)部分A級條件下灌封。軟膏、級條件下灌封。軟膏、霜

30、劑、懸濁液以及乳劑普通應(yīng)在霜劑、懸濁液以及乳劑普通應(yīng)在C級區(qū)配制和灌封，級區(qū)配制和灌封，然后作最終滅菌。然后作最終滅菌。歐盟CGMP中對蒸汽滅菌的規(guī)定n80應(yīng)監(jiān)控滅菌前產(chǎn)品的微生物污染程度并確立控制規(guī)范，此規(guī)范與所采用滅菌方法的效果相關(guān)。必要時，還應(yīng)監(jiān)控?zé)嵩Ｄ軌蚯闆r下，應(yīng)在緊挨灌裝點(diǎn)的位置，用除菌過濾器將一切藥液，尤其是大容量注射劑進(jìn)展除菌過濾。n 81無菌操作所需的物料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)滅菌，并經(jīng)過與墻密封的雙扉滅菌柜進(jìn)入無菌操作區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無菌操作區(qū)，但不得引入污染。非燃性氣體應(yīng)經(jīng)過除菌過濾器進(jìn)入干凈區(qū)。n 82任何新的工藝都須驗(yàn)證其有效性。應(yīng)根據(jù)工藝及設(shè)備的實(shí)踐運(yùn)轉(zhuǎn)

31、情況，定期進(jìn)展再驗(yàn)證，確認(rèn)已驗(yàn)證的形狀，或在工藝及設(shè)備有重要變卦后，進(jìn)展再驗(yàn)證。歐盟CGMP中對蒸汽滅菌的規(guī)定n滅菌滅菌n83一切的滅菌工藝都應(yīng)驗(yàn)證。應(yīng)特別留意那一切的滅菌工藝都應(yīng)驗(yàn)證。應(yīng)特別留意那些在現(xiàn)行的歐洲藥典中沒有收載的滅菌方法或些在現(xiàn)行的歐洲藥典中沒有收載的滅菌方法或者被滅菌產(chǎn)品不是一種簡單的水溶液或油溶液者被滅菌產(chǎn)品不是一種簡單的水溶液或油溶液時所采用滅菌方法。能夠條件下，應(yīng)盡量采用時所采用滅菌方法。能夠條件下，應(yīng)盡量采用熱力滅菌法。任何情況下，所采用的滅菌工藝熱力滅菌法。任何情況下，所采用的滅菌工藝必需同時獲得注冊和安監(jiān)這個部門的認(rèn)可。必需同時獲得注冊和安監(jiān)這個部門的認(rèn)可。n 8

32、4任何滅菌工藝在投入運(yùn)用前，都必需經(jīng)任何滅菌工藝在投入運(yùn)用前，都必需經(jīng)過物理檢測手段和必要時的生物指示劑實(shí)驗(yàn)，過物理檢測手段和必要時的生物指示劑實(shí)驗(yàn)，來驗(yàn)證其對產(chǎn)品的適用性及滅菌效果，即每種來驗(yàn)證其對產(chǎn)品的適用性及滅菌效果，即每種被滅菌品的一切部位都到達(dá)了設(shè)定的滅菌要求。被滅菌品的一切部位都到達(dá)了設(shè)定的滅菌要求。應(yīng)對工藝的有效性定期進(jìn)展再驗(yàn)證一年至少應(yīng)對工藝的有效性定期進(jìn)展再驗(yàn)證一年至少一次。設(shè)備有重要變卦后，應(yīng)進(jìn)展再驗(yàn)證。一次。設(shè)備有重要變卦后，應(yīng)進(jìn)展再驗(yàn)證。應(yīng)保管再驗(yàn)證的結(jié)果和記錄。應(yīng)保管再驗(yàn)證的結(jié)果和記錄。n85一切的被滅菌品均須按規(guī)定的要求處置，一切的被滅菌品均須按規(guī)定的要求處置，以獲

33、得良好的滅菌效果，滅菌程序的設(shè)計(jì)應(yīng)確以獲得良好的滅菌效果，滅菌程序的設(shè)計(jì)應(yīng)確保滅菌完全。保滅菌完全。歐盟CGMP中對蒸汽滅菌的規(guī)定n滅菌滅菌n86應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證確立一切滅菌程序的裝載方式。應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證確立一切滅菌程序的裝載方式。n87應(yīng)將生物指示劑作為滅菌監(jiān)控的補(bǔ)充手段。應(yīng)將生物指示劑作為滅菌監(jiān)控的補(bǔ)充手段。應(yīng)按供貨商的要求保管和運(yùn)用生物指示劑，并應(yīng)按供貨商的要求保管和運(yùn)用生物指示劑，并經(jīng)過陽性對照實(shí)驗(yàn)來確認(rèn)其質(zhì)量。經(jīng)過陽性對照實(shí)驗(yàn)來確認(rèn)其質(zhì)量。n運(yùn)用生物指示劑時，應(yīng)采取嚴(yán)厲措施，防止由運(yùn)用生物指示劑時，應(yīng)采取嚴(yán)厲措施，防止由其所致的微生物污染。其所致的微生物污染。n 88該當(dāng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和

34、未滅菌產(chǎn)該當(dāng)有明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品的方法。每一車盤或其它裝載設(shè)備產(chǎn)品品的方法。每一車盤或其它裝載設(shè)備產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，明晰地注明品名、批號并標(biāo)或物料均應(yīng)貼簽，明晰地注明品名、批號并標(biāo)明能否曾經(jīng)滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示明能否曾經(jīng)滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶來指示一批或一個亞批能否已滅過菌，帶來指示一批或一個亞批能否已滅過菌，但現(xiàn)實(shí)上，滅菌指示帶并不能確保該批的無菌但現(xiàn)實(shí)上，滅菌指示帶并不能確保該批的無菌特性。特性。n 89每一個滅菌批次都應(yīng)有滅菌記錄。應(yīng)把每一個滅菌批次都應(yīng)有滅菌記錄。應(yīng)把滅菌記錄作為該批產(chǎn)品放行與否的一個根據(jù)。滅菌記錄作為該批產(chǎn)品放行與否的一個根據(jù)。歐盟C

35、GMP中對蒸汽滅菌的規(guī)定n熱力滅菌熱力滅菌n90每次熱力滅菌均運(yùn)用適當(dāng)大小的記錄紙記每次熱力滅菌均運(yùn)用適當(dāng)大小的記錄紙記錄滅菌過程的時間錄滅菌過程的時間/溫度曲線。也可器具有適溫度曲線。也可器具有適當(dāng)準(zhǔn)確度和準(zhǔn)確度的其他設(shè)備記錄。應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)當(dāng)準(zhǔn)確度和準(zhǔn)確度的其他設(shè)備記錄。應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證確定監(jiān)控和證確定監(jiān)控和/或記錄滅菌溫度探頭的位置。或記錄滅菌溫度探頭的位置。能夠條件下，在驗(yàn)證過程中，應(yīng)在同一部位安能夠條件下，在驗(yàn)證過程中，應(yīng)在同一部位安放另一支獨(dú)立的測溫探頭作對照。放另一支獨(dú)立的測溫探頭作對照。n 91可運(yùn)用化學(xué)或生物指示劑，但它們不得可運(yùn)用化學(xué)或生物指示劑，但它們不得替代物理測試。替代物理測試。

36、n 92. 應(yīng)留有足夠時間保證一切被滅菌品都到達(dá)應(yīng)留有足夠時間保證一切被滅菌品都到達(dá)設(shè)定的滅菌溫度后，才開場計(jì)算滅菌時間。每設(shè)定的滅菌溫度后，才開場計(jì)算滅菌時間。每種裝載方式所需升溫時間均須測定。種裝載方式所需升溫時間均須測定。n 93. 在滅菌高溫階段后，應(yīng)有措施防止冷卻過在滅菌高溫階段后，應(yīng)有措施防止冷卻過程中已滅菌品蒙受污染。任何與產(chǎn)品相接觸的程中已滅菌品蒙受污染。任何與產(chǎn)品相接觸的冷卻用液體或氣體都該當(dāng)是滅過菌的，除非能冷卻用液體或氣體都該當(dāng)是滅過菌的，除非能證明任何滲漏的容器不能夠被同意投放市場。證明任何滲漏的容器不能夠被同意投放市場。歐盟CGMP中對蒸汽滅菌的規(guī)定n濕熱滅菌濕熱滅菌

37、n94. 濕熱滅菌程序監(jiān)控的參數(shù)應(yīng)包括滅菌溫度和壓力。濕熱滅菌程序監(jiān)控的參數(shù)應(yīng)包括滅菌溫度和壓力。程序控制儀表通常應(yīng)獨(dú)立于監(jiān)控及記錄儀表。如采用程序控制儀表通常應(yīng)獨(dú)立于監(jiān)控及記錄儀表。如采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)，該系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，以確保符合關(guān)自控和監(jiān)測系統(tǒng)，該系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，以確保符合關(guān)鍵工藝的要求。該系統(tǒng)應(yīng)能記錄系統(tǒng)本身以及工藝運(yùn)鍵工藝的要求。該系統(tǒng)應(yīng)能記錄系統(tǒng)本身以及工藝運(yùn)轉(zhuǎn)過程中出現(xiàn)的缺點(diǎn)，操作人員應(yīng)監(jiān)控這類缺點(diǎn)的發(fā)轉(zhuǎn)過程中出現(xiàn)的缺點(diǎn)，操作人員應(yīng)監(jiān)控這類缺點(diǎn)的發(fā)生。應(yīng)定期將獨(dú)立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中生。應(yīng)定期將獨(dú)立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜對照。對腔室底部裝有排水口的

38、滅菌記錄獲得的圖譜對照。對腔室底部裝有排水口的滅菌柜而言，能夠需求測定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過程中的柜而言，能夠需求測定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。如滅菌程序中包括抽真空操作，那么應(yīng)經(jīng)溫度數(shù)據(jù)。如滅菌程序中包括抽真空操作，那么應(yīng)經(jīng)常對腔室作檢漏實(shí)驗(yàn)。常對腔室作檢漏實(shí)驗(yàn)。n 95. 被滅菌品假設(shè)不是密封容器中的產(chǎn)品，那么運(yùn)用被滅菌品假設(shè)不是密封容器中的產(chǎn)品，那么運(yùn)用適宜的資料將其適當(dāng)包扎，所用資料及包扎方式應(yīng)有適宜的資料將其適當(dāng)包扎，所用資料及包扎方式應(yīng)有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規(guī)定的溫度和時間內(nèi)，被滅菌物品一切部位均應(yīng)與滅

39、規(guī)定的溫度和時間內(nèi)，被滅菌物品一切部位均應(yīng)與滅菌劑充分接觸。菌劑充分接觸。n 96. 應(yīng)留意，滅菌用蒸汽應(yīng)到達(dá)適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量規(guī)范。蒸應(yīng)留意，滅菌用蒸汽應(yīng)到達(dá)適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量規(guī)范。蒸汽中含添加劑的量不應(yīng)給產(chǎn)品或設(shè)備呵斥污染。汽中含添加劑的量不應(yīng)給產(chǎn)品或設(shè)備呵斥污染。歐盟滅菌選擇決策樹n歐洲藥典2006年版n決策樹歐盟EN285、EN554、EN866、CEN/TC 54、CEN/TC 269對濕熱滅菌的規(guī)定：nIQ/OQ/PQ必需包含：n 殺死率研討Lethality包含最小裝載、飽和裝載和大致裝載三種；n 極限最低溫度與最大值相差不大于3K；n 等效滅菌時間的偏向不大于15s對最大的滅菌設(shè)備不大于30s

40、；n 對于參考測點(diǎn)，在前60s內(nèi)溫度最大偏向不大于5K，在保溫段溫度最大偏向不大于2K對于不同的裝載略微有點(diǎn)細(xì)小變化；n 空氣過濾器的流速應(yīng)不大于0.13Kpa/min；n 空氣移除速度的檢查；n 生物指示劑的分層布置建議滅菌物品的厚度不大于30mm；n 假設(shè)必需，那么需測物品的微生物負(fù)載；n 要做包裝順應(yīng)性研討；n 以最小值為控制溫度；歐盟EN285、EN554、EN866、CEN/TC 54、CEN/TC 269對濕熱滅菌的規(guī)定：n驗(yàn)證應(yīng)分為試運(yùn)轉(zhuǎn)OQ和性能確認(rèn)PQ，而PQ應(yīng)包含物理性能和微生物殺滅實(shí)驗(yàn)；nOQ包含以上第3條的全部內(nèi)容外，還應(yīng)有驗(yàn)證方案操作指令、備品和維修資料檢查核實(shí)、測試

41、規(guī)程、每種裝載的實(shí)驗(yàn)方案、測試設(shè)備的校準(zhǔn)規(guī)程和自動控制系統(tǒng)的性能確認(rèn)；n OQ還包含：蒸汽、水的質(zhì)量控制、丈量設(shè)備必需包含12個以上的溫度傳感器，并應(yīng)進(jìn)展至少3次的反復(fù)實(shí)驗(yàn)；真空度實(shí)驗(yàn)；n PQ應(yīng)包含極限裝載實(shí)驗(yàn)、空氣探測器的檢查及報警、報警及處置、再確認(rèn)程序等；n 熱穿透實(shí)驗(yàn)的詳細(xì)記錄以及培訓(xùn)記錄n 總體評價并指點(diǎn)最正確滅菌效果的裝載量。FDA 的CGMP對濕熱滅菌的規(guī)定 n驗(yàn)證研討的目的是為了論證滅菌程序的成效。在一定的周期之后，必需進(jìn)展再驗(yàn)證。裝載產(chǎn)品的情況，生物指示劑以及溫度探頭的位置應(yīng)該被記錄在驗(yàn)證記錄中。根據(jù)驗(yàn)證中的裝載方式，用來指點(diǎn)并應(yīng)該記錄后續(xù)消費(fèi)的一切批次的裝載情況。n在蒸汽

42、滅菌程序中，從滅菌腔體內(nèi)去除空氣是一個重要的環(huán)節(jié)。由于空氣隔熱的特性，使得能量不容易傳送，所以其得到的熱致死率比純蒸汽要小。同時必需留意到，微生物的熱抵抗才干隨著不同的被滅菌的物質(zhì)不同而不同。由于這個緣由，在滅菌驗(yàn)證中，必需仔細(xì)思索包裹生物指示劑的資料的特性和類型，以保證其具有代表性。FDA 的CGMP對濕熱滅菌的規(guī)定n應(yīng)該評價滅菌器或滅菌車運(yùn)用于在線滅菌內(nèi)熱量難以到達(dá)的潛在點(diǎn)。例如，在管道內(nèi)安裝過濾器會導(dǎo)致壓差的出現(xiàn)，這會顯著的導(dǎo)致在下游構(gòu)成溫度降。我們引薦在過濾器下游運(yùn)用生物指示劑。n空載驗(yàn)證是為了評價滅菌器內(nèi)各點(diǎn)的均勻性如溫度、壓差。對于均勻性的研討，應(yīng)該經(jīng)過校驗(yàn)后的丈量設(shè)備來完成。FD

43、A 的CGMP對濕熱滅菌的規(guī)定n熱穿透研討必需在在確定滅菌裝載后。在裝載后的腔體內(nèi)進(jìn)展滅菌驗(yàn)證可以論證熱量進(jìn)入滅菌物品的效率以及確認(rèn)潛在滅菌缺乏物品的熱穿透情況。在包括最難滅菌點(diǎn)的裝載物品中放置生物指示劑是一個確認(rèn)滅菌過程效能的最直接的途徑。普通來說，生物指示劑應(yīng)該貼近溫度探頭放置，以便來評價生物熱致死率與基于熱輸入而預(yù)測得出的熱致死率之間的關(guān)系。當(dāng)確定了最難滅菌的物質(zhì)后，就必需特別留意過濾器、填充資料、泵的滅菌情況。此外，還必需特別留意緊緊包裹的地方、厚厚打包的物品、思索平安而系得很緊的資料、非常長的管子、無菌過濾器、防潮濕過濾器，等等。 PDA的指南n滅菌選擇決策樹nD值的變化取決于以下要

44、素：n-挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)所用的微生物種類n-挑戰(zhàn)微生物的儲存條件n-挑戰(zhàn)微生物培育與搜集的條件n-挑戰(zhàn)微生物的培育基或懸浮液的情況n-挑戰(zhàn)微生物的恢復(fù)及培育條件n-滅菌柜的滅菌溫度n-在D值測試時，挑戰(zhàn)微生物的起始溫度，如是從冰浴開場還是從室溫開場n-挑戰(zhàn)微生物懸浮和恢復(fù)介質(zhì)的類型n-挑戰(zhàn)微生物BI在滅菌后堅(jiān)持的溫度及時間n-蒸汽的飽和程度n-內(nèi)包裝資料及外包裝資料的情況。ISO 11134和ISO17665對濕熱滅菌的規(guī)定：n確定滅菌設(shè)備的性能、公用設(shè)備、組件、輔助設(shè)備以及控制安裝的性能；n公用設(shè)備包含蒸汽的純度和質(zhì)量；緊縮空氣應(yīng)不影響產(chǎn)品的平安；n空氣過濾器、構(gòu)造組件的材質(zhì)應(yīng)符合規(guī)定；n溫度、時間

45、、壓力、溫度和壓力的改動速率應(yīng)自動化控制并記錄；設(shè)置報警點(diǎn)n用于驗(yàn)證的儀器精度應(yīng)高于滅菌設(shè)備控制器和記錄器的精度；n應(yīng)進(jìn)展包裝適用性研討；生物負(fù)載法殘存概率法n通常來說不耐熱產(chǎn)品或物品的滅菌就不能運(yùn)用過度殺滅法了。這就需求我們所建立的滅菌周期必需能恰當(dāng)?shù)貧缥⑸镓?fù)載，但是不能導(dǎo)致不可接受的產(chǎn)品分解。這樣的滅菌工藝的建立就有賴于研討產(chǎn)品上的微生物數(shù)量和耐熱才干。一旦微生物負(fù)載的數(shù)量和耐熱才干得以明確，就可以設(shè)計(jì)出一個能到達(dá)SAL小于10-6的滅菌周期。D值測試n有二種主要的方法來確定D值：存活曲線法和陰性分?jǐn)?shù)法。n存活曲線法：n本法將挑戰(zhàn)生物指示劑部分滅菌，然后對存活菌進(jìn)展計(jì)數(shù)孢子計(jì)數(shù)n陰性分

46、數(shù)法：n陰性分?jǐn)?shù)法主要有二種，一種是Spearman-Karber Method，此法根據(jù)平均存活時間來分析9；另一種是Stumbo,Murphy, and Cochran Method，最大能夠數(shù)方法10。n二種陰性分?jǐn)?shù)法的評價都要求數(shù)據(jù)在可計(jì)數(shù)的范圍，即結(jié)果該當(dāng)可以分為二組，有些單元為陽性結(jié)果，另一些那么為陰性結(jié)果。Spearman-Karber法要求測試中，至少一次全部為陽性，另一次那么全部為陰性。D值測試n以下情況需測定D值：n-在開發(fā)滅菌程序過程中，當(dāng)采用生物負(fù)荷/生物指示劑或生物負(fù)荷下降法需確定產(chǎn)品分別菌的耐熱特性時n-當(dāng)產(chǎn)品處方變卦時n-在常規(guī)消費(fèi)監(jiān)控中，需求確定環(huán)境分別耐熱菌的

47、耐熱特性時n-確認(rèn)將用于驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的商業(yè)性生物指示劑如孢子條、安瓿/小瓶類生物指示劑標(biāo)簽所示的D值n-當(dāng)將耐熱孢子直接接種至物料或產(chǎn)品時，需求確定生物指示劑的D值時n-確定產(chǎn)品耐熱分別菌從環(huán)境中定期分別，經(jīng)過挑選實(shí)驗(yàn)證明有耐熱性的微生物生物負(fù)載法殘存概率法n當(dāng)對一個給定注射劑溶液的滅菌程序進(jìn)展驗(yàn)證時，通常將孢子接種入需驗(yàn)證的藥液中，測試D值。測得D值后，有必要經(jīng)過回收實(shí)驗(yàn)，如用被評價孢子的細(xì)菌/真菌抑制實(shí)驗(yàn)、過慮實(shí)驗(yàn)或由Blank和Cooney開發(fā)的方法(19)，來證明產(chǎn)品本身對挑戰(zhàn)菌無殺菌或抑菌作用。n如回收實(shí)驗(yàn)證明注射劑產(chǎn)品有殺菌或抑菌作用，那能夠有幾種處置方法。我們也答應(yīng)以采用無殺菌或抑菌

48、作的模擬品。模擬溶液的水的活度該當(dāng)與被滅菌品的類似。假設(shè)一個企業(yè)有一個模擬品能用于數(shù)個最終滅菌產(chǎn)品，那么這一模擬品便稱為“master solution -基準(zhǔn)溶液，用于以后的研討。常用的蒸汽滅菌器引見常用的蒸汽滅菌器引見n下排式n飽和蒸汽n過熱水作為滅菌介質(zhì)n噴淋式n水浴式n蒸汽/空氣混合物SAM作為滅菌介質(zhì)n脈動真空n其他下排式蒸汽滅菌柜下排式蒸汽滅菌柜下排式滅菌柜壓力表溫度計(jì)空氣蒸汽檔板排放蒸汽進(jìn)下排式蒸汽滅菌柜下排式蒸汽滅菌柜任務(wù)原理圖任務(wù)原理圖1、蒸汽進(jìn)入、蒸汽進(jìn)入2、高溫度蒸汽比重、高溫度蒸汽比重小，在上部小，在上部3、蒸汽不斷進(jìn)入、蒸汽不斷進(jìn)入4、冷凝水及低溫度、冷凝水及低溫度空

49、氣在底部被擠走空氣在底部被擠走Gravity Displacement AutoclaveAt equal temperature and pressure, air is in fact on the average 1.5 times denser than steam.下排式蒸汽滅菌柜下排式蒸汽滅菌柜-續(xù)續(xù)蒸汽比同一溫度和壓力下的空氣輕一倍多，在加熱過程中，下排式蒸汽滅菌柜往往會出現(xiàn)難以排除空氣的問題。如被滅菌品是過濾器一類物品，濾芯中的空氣更難排除，就很容易出現(xiàn)滅菌不完全的情況。因此，設(shè)計(jì)了具有高真空及多次真空功能輔助手段的滅菌柜，以及水噴淋式滅菌柜水噴淋式滅菌柜表示圖水噴淋式滅菌柜表

50、示圖循環(huán)泵循環(huán)泵冷卻水冷卻水工業(yè)工業(yè)蒸汽蒸汽滅菌柜滅菌柜腔腔 室室水水緊縮空氣沒標(biāo)出緊縮空氣沒標(biāo)出Water Cascade Sterilizers 過熱水噴淋滅菌柜管路簡圖過熱水噴淋滅菌柜管路簡圖Sterile filter：除菌過濾器：除菌過濾器Compressed air：緊縮空氣：緊縮空氣Circulating water：循環(huán)水：循環(huán)水Cooling water：冷卻水：冷卻水Steam：蒸汽：蒸汽Cooling water out：冷卻水出：冷卻水出Condensate：冷凝水：冷凝水Heat exchanger：熱交換器：熱交換器Circulating pump：循環(huán)泵：循環(huán)泵S

51、praying system：噴淋系統(tǒng)：噴淋系統(tǒng)Level control：水位控制：水位控制Pressure vessel：壓力容器：壓力容器Sterile filter平安閥平安閥過熱水噴淋過熱水噴淋/溫度溫度-壓力曲線壓力曲線Temperature/Pressure ChartHot Water Shower ProcessTemperature (C)Pressure (bar)Time (min)0 2040601208010000.51.01.52.02.5140120100 80 60 40 20 0排氣排氣FoHot water spray sterilizer n本圖為旋轉(zhuǎn)式

52、噴淋滅菌柜n水噴淋-高效熱交換，程序短n可用于乳劑、氨基酸等n配外部雙管板熱交換器n過程：進(jìn)PW蒸汽加熱循環(huán)水 在過壓維護(hù)條件下 水噴淋產(chǎn)品 到達(dá)滅菌溫度-保溫冷卻平衡壓力-出料n轉(zhuǎn)速：1-5轉(zhuǎn)/分n產(chǎn)品溫差可控 -0.07MPa進(jìn)蒸汽：進(jìn)蒸汽： 運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)3次次121保溫至保溫至設(shè)定的時間設(shè)定的時間排氣排氣抽真空枯燥抽真空枯燥約約15分鐘分鐘至設(shè)定的至設(shè)定的滅菌溫度滅菌溫度進(jìn)過濾氣體進(jìn)過濾氣體平衡壓力平衡壓力程序終了程序終了高真空滅菌程序表示圖高真空滅菌程序表示圖溫度溫度真空真空高真空的目的：消除冷點(diǎn)，讓蒸汽與被滅菌品充分接觸高真空的目的：消除冷點(diǎn)，讓蒸汽與被滅菌品充分接觸High-Vacuu

53、m Sterilizers脈動真空蒸汽滅菌程序脈動真空蒸汽滅菌程序溫度溫度脈動真空：抽真空脈動真空：抽真空- -進(jìn)蒸汽進(jìn)蒸汽- -抽真空抽真空- -進(jìn)蒸汽進(jìn)蒸汽 預(yù)真空預(yù)真空升溫升溫保溫保溫枯燥枯燥降溫降溫排氣排氣終了終了123真空真空Steam-Pulsing Sterilizers100121高真空與脈動程序比較高真空與脈動程序比較n高真空滅菌柜n對設(shè)備的要求高n象BI-生物指示劑測定時，就能夠需求n被滅菌品比較松散，抽真空起作用大n滅菌時間較短，運(yùn)用不普遍n脈動真空滅菌柜n對設(shè)備的要求較低n灌裝機(jī)部件、過濾器、膠塞、器具、任務(wù)服、口罩等采用n滅菌過程時間普通會要長一些。n三次抽真空后，殘

54、留空氣量小，影響不大，如：0.1x0.1x0.1=0.1%汽水分別器汽水分別器/疏水器疏水器n構(gòu)造-氣水分別n氣水分別一進(jìn)二n熱靜力膜盒-排放廢氣n以浮球?yàn)殚y體n高精磨浮球由316L制造，閥座為420F不銹鋼n排廢氣、排冷水n廢體=主要是空氣n進(jìn)蒸汽，廢氣經(jīng)熱靜力膜盒的孔排出n冷水從底部排放自在自在浮球浮球 內(nèi)內(nèi) 置置過濾網(wǎng)過濾網(wǎng) 熱靜力膜盒熱靜力膜盒排放廢氣排放廢氣 閥孔閥孔 浮球浮球冷時冷時閥開閥開浮球浮球疏水器脈沖式運(yùn)轉(zhuǎn)疏水器脈沖式運(yùn)轉(zhuǎn)n排冷凝水n蒸汽進(jìn)，出現(xiàn)冷凝水n熱靜力膜盒受熱膨脹，氣門封鎖n冷凝水水位上升，閥孔開啟，排冷凝水n滅菌n排氣水后，水位下降n浮閥封鎖，排水停頓n堅(jiān)持蒸汽壓

55、-滅菌閥孔關(guān)閥孔關(guān)浮球浮球小結(jié)：蒸汽滅菌應(yīng)有疏水器小結(jié)：蒸汽滅菌應(yīng)有疏水器 氣水分別氣水分別-自動完成自動完成 用于注射劑消費(fèi)的輔助物料的滅菌工藝 n用于注射劑消費(fèi)的部分輔助物料在消費(fèi)過程中與藥品直接接觸，因此同樣需求滅菌。它們包括：過濾器、膠塞、膠管、服裝、不銹鋼器皿、填充機(jī)械部件、清潔用品等等。普統(tǒng)統(tǒng)過與飽和蒸汽直接接觸而實(shí)現(xiàn)滅活，濕熱蒸汽的能量經(jīng)過傳導(dǎo)或?qū)α髯饔脗魉蜔崃?。常用方法是建立可以提供一樣的最小滅菌保證程度的規(guī)范周期，再加上一定的平安系數(shù)，不論裝載物的內(nèi)容是什么。對于這類物品，獲得可反復(fù)和可預(yù)測無菌保證的最大妨礙是物品中潛在的空氣，所以適宜的滅菌過程是先采用預(yù)真空過程，然后飽和蒸

56、汽滅菌的方法。 用于注射劑消費(fèi)的輔助物料的滅菌工藝n對于多孔/鞏固物質(zhì)的滅菌裝載方式，需求留意以下幾點(diǎn)：n裝載物的類型和構(gòu)造要加以確認(rèn)并記錄在案；n裝載物不能接觸到滅菌艙室內(nèi)壁；n金屬箱外表與底座之間的接觸應(yīng)減小到最低程度，通常運(yùn)用有孔的支架，必要時也可以用可調(diào)理的支架；n為了便于空氣去除，冷凝水排出和蒸汽穿透，要明確地確定裝載物的方位并記錄在案；n質(zhì)量大的裝載物應(yīng)放置在滅菌器中較低的架子上，以盡量減少被冷凝水弄濕；n控制滅菌器中物品的數(shù)量，假設(shè)裝載物的大小可以改動，那么需求確定最小和最大的裝載物，確認(rèn)中間裝載物的合理插入法應(yīng)包括最低負(fù)載中的最難滅菌物品；n假設(shè)確認(rèn)研討闡明物品的位置不影響滅菌效果，那么裝載的方式能夠是可變的；n裝載記錄可以作