甲磺酸伊馬替尼合成作業(yè)（精編版）

1、. . . . 1 / 9 甲磺酸伊馬替尼的合成摘要： 歸納研究了伊馬替尼母核的四種合成方法以與甲磺酸伊馬替尼的8 種不同全合成方法，關(guān)鍵詞： 4-甲基 -3-硝基苯胺；母核；甲磺酸伊馬替尼；全合成synthesis of imatimib mesylate abstract: induction of four synthesis methods of imatinib nuclear parent and eight kinds of total synthesis of imatinib mesylate. key words: 4-methyl-3-nitroaniline; nucl

2、ear parent ; imatinib mesylate; total synthesis 甲磺酸伊馬替尼 lmatinib mesylate ，商品名“格列衛(wèi)， 是瑞士諾華公司研發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑類藥物，是第一個(gè)根據(jù)腫瘤細(xì)胞活動(dòng)原理設(shè)計(jì)的藥物。臨床主要用于治療慢性髓性白血病cml 急變期、加速器或 -干擾素治療失敗后的慢性期患者和治療不能切除和發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤glst的成人患者。格列衛(wèi)作為一類新型分子靶向型治療藥物，因其起效迅速特別是遺傳學(xué)療效 、專一性強(qiáng)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，成為最有前景的抗腫瘤藥物之一。2001年 5月, 甲磺酸伊馬替尼以其具有突破性的抗腫瘤機(jī)制獲得美國(guó)fd

3、a 特快審批 , 用于 a-干擾素治療失敗后的慢性期、急變期與加速期的慢性粒細(xì)胞白血病的治療。2002年 2 月, 美國(guó) fda 又批準(zhǔn)該藥用于治療不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤。該藥對(duì)其他腫瘤的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)展中甲磺酸伊馬替尼于 2002 年在我國(guó)上市1。一甲磺酸伊馬替尼根本信息甲磺酸伊馬替尼，商品名為格列衛(wèi)，分子式為c29h31n7o ch4o3s，分子量為589.71，中文別名 4-(4-甲基-1-哌嗪基 )甲基-n-4- 甲基-3-4-(3-吡啶基 )-2-嘧啶基 氨基-苯基苯甲酰胺甲磺酸鹽，淡黃色或類白固體。nnnnhch3hnonnch3 ch3so3h. . . .

4、 2 / 9 二伊馬替尼母核的合成22.1 以 2-甲基-5-硝基苯胺為起始原料， 首先苯環(huán)上氨基氮上孤對(duì)電子進(jìn)攻nh2cn中氰基，然后經(jīng)加成縮合、成環(huán)反響合成2-n-(2- 甲基-5-硝基苯基 )氨基-4-(3-吡啶基嘧啶 , 再進(jìn)展硝基的復(fù)原反響，得到伊馬替尼母核3-4。ch3nh2no2h2ncnhno3ch3hnno2nh2nhnonoononnaohnnnhnch3no2nnnhnch3nh22.2 以 3-乙酰吡啶為起始原料，首先進(jìn)展縮合反響，然后與胍進(jìn)展縮合成環(huán)，利用銅催化在 k2co3堿性條件下失去溴化氫發(fā)生烴化反響，經(jīng)復(fù)原合成伊馬替尼母核5。noch3noononh2nnh2

5、nh.hno3nnnnh2no2h3cbr,feno2h3cbrdmeda,cui,k2co3nnnhnch3no2nh2nh2/fecl3nnnhnch3nh22.3 以乙酰吡啶為起始原料，引入尿素縮合，酰氯化，再與4-甲基-3-硝基苯胺脫去 hcl 發(fā)生烴化反響，后經(jīng)鈀碳復(fù)原，合成伊馬替尼母核6。. . . . 3 / 9 nonoononoh2nnh2nnhnopocl3nnnclh3ch2nno2nnnhnch3no2pd/cnnnhnch3nh22.4 以 3-溴吡啶為起始原料 , 路易斯酸催化，再進(jìn)展偶聯(lián)反響合成伊馬替尼母核6。nbrn-buliznbr2nznbrnnclclni

6、(pph3)4nnnclh3cno2h2nnnnhnch3no2pd/cnnnhnch3nh2三、甲磺酸伊馬替尼的全合成3.1 以鄰甲基苯胺為原料， 首先硝基化合成 2-甲基- 5-硝基苯胺，再與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50的氰胺水溶液反響生成胍nh2上孤對(duì)電子進(jìn)攻cn 中碳原子，然后與3-二甲基氨基 -1-(3-吡啶)-2-丙烯-1-酮環(huán)合， sncl2h2o 復(fù)原硝基，氯甲基苯甲酰氯化，最后與 n-甲基哌嗪進(jìn)展縮合得到伊馬替尼，伊馬替尼與甲磺酸反響得到甲磺酸伊馬替尼7。. . . . 4 / 9 ch3nh2h2so4hno3ch3nh2no2hcl50 nh2cn,hno3ch3nhno2hno3nc

7、h3o+oonrefluxnnonaohn-buanolnnnnhch3no2nh2-nh2 h2ofecl3 6h2och3ch2ohnnnnhch3nh2ch2clclocch2cl2,teannnnhch3hnoclnhnch3dmf , kinnnnhch3hnonnch33.2 以 4-甲基-3-硝基苯胺為起始原料， 先依次與對(duì)氯甲基苯甲酰氯和n-甲基哌嗪進(jìn)展縮合反響，然后將硝基復(fù)原成氨基，再與單氰胺反響生成胍苯環(huán)nh2上孤對(duì)電子進(jìn)攻 cn 中碳原子， 接著與 3-二甲氨基 -1-(3-吡啶基 )-2-丙烯-1 酮進(jìn)展環(huán)合反響，制得伊馬替尼，伊馬替尼與甲磺酸反響得到甲磺酸伊馬替尼8。

8、. . . . 5 / 9 nh2no2ch3clcloh3co2nnhcoch2nnch3h3co2nnhcoch2clnhnch3n2h4 h2ofeo(oh)h3co2nnhcoch2nnch3h3ch2nnhcoch2nnch3h2n-c nch3nhonnch3hnnh2hnno+oonnonnnnnhch3hnonnch3ch3so3hnnnnhch3hnonnch3ch3so3h3.3 3-乙?；拎?，先與n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反響生成3-二甲基氨基-1-(3-吡啶基 )-2-丙烯 -1-酮，再與硝酸胍進(jìn)展環(huán)合形成4-(3-吡啶基 )嘧啶-2-胺，然后與 2-溴-4-硝基

9、甲苯縮合中間體n-(2-甲基-5-硝基苯基 )-4-(3-吡啶基 )嘧啶-2-胺，最后依次與對(duì)氯甲基苯甲酰氯和n-甲基哌嗪進(jìn)展縮合得到伊馬替尼，伊馬替尼與甲磺酸反響得到甲磺酸伊馬替尼9-10。noxylene(ch3)2nch(och3)2nonguaidine nitatenaohnnnnh2+o2nch3brdmedacu,k2co3nnnhnch3nh2+clcoclthfteannnhnch3hnocl1-methylpiperazinennnhnch3hnonnch3. . . . 6 / 9 3.4 以 4-甲基-3-硝基苯胺為原料，首先在堿性條件下發(fā)生?；错?，后硝基經(jīng)復(fù)原成氨基

10、，再發(fā)生烴化反響脫氯化氫，最后與甲磺酸生成甲磺酸伊馬替尼11。ch3o2nnh2nnclo+k2co3,thfnnhnoch3o2nnh2nh2 h2o/pd-cnnhnoch3h2ncs2co3,dmfnnnclnnhnoch3hnnnnch3so3hch3ch2ohnnhnoch3hnnnn.ch3so3h3.5 首先 3-乙酰吡啶和 n,n-二甲基甲酰胺二甲縮醛縮合反響生成1 ，4-氯甲基苯甲酸酰氯化得 2 。4-甲基-3-硝基苯胺上氨基氮上孤對(duì)電子進(jìn)攻nh2cn 中氰基氮原子，經(jīng)縮合成環(huán)，將硝基復(fù)原為氨基，經(jīng)?；错懨撊cl，再經(jīng)烴化反響脫去 hcl，最后與甲磺酸生成甲磺酸伊馬替尼1

11、2。nch3o+nh3ch3cooch3ch3nonch3ch3(1)cloohsocl2oclcl(2). . . . 7 / 9 nh2ch3o2nnh2cnhno3o2nch3hnnh2nhnnnnhno2h3cnh2nh2 h2ofecl3/cnnnnhnh2h3c(1)(2)nnnnhnhh3coclhnnch3ch3so3hnnhnoch3hnnnn.ch3so3hnnhnoch3hnnnn此外通過(guò)文獻(xiàn)7-10還查閱到以下三種合成方法3.6 以 6-甲基-3-硝基苯胺為起始原料，先與單氰胺反響生成胍，然后與3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯 -1-酮進(jìn)展環(huán)合反響，再將硝基復(fù)

12、原成氨基，接著依次與對(duì)氯甲基苯甲酰氯和n-甲基哌嗪進(jìn)展縮合反響，制得伊馬替尼，伊馬替尼與甲磺酸反響得到甲磺酸伊馬替尼。3.7 以 3-乙酰吡啶、 n,n-二甲基甲酰胺二甲基縮醛為原料合成 ， -不飽和酮 2-甲基 5-硝基苯胺與單胺氰反響得到胍，胍與 ， -不飽和酮成環(huán)得到2-苯胺取代嘧啶， 再以鈀碳催化氫化得到2- n-(2-甲基-5- 氨基苯基 )氨基-4-(3-吡啶基 ) 嘧啶，產(chǎn)物與 4-(4-甲基哌嗪 -1-甲基)苯甲酰氯縮合得到伊馬替尼，伊馬替尼與甲磺酸反響得到甲磺酸伊馬替尼。3.8 以 3-溴吡啶為起始原料與2，4-二氯嘧啶 4-(3-吡啶基 )嘧啶，然后與對(duì)硝基鄰甲基苯胺反響得

13、到n-(2-甲基-4-硝基苯基 )-4-(3-吡啶基 )-嘧啶-2-胺。進(jìn)一步復(fù)原后與 4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯甲酰氯縮合得到伊馬替尼，伊馬替尼與甲磺酸反響得到甲磺酸伊馬替尼。但由于以上三種合成路線合成過(guò)程較復(fù)雜，以與引入一些劇毒化合物，副產(chǎn)物多，產(chǎn)率較低，達(dá)不到工業(yè)生產(chǎn)要求，因此沒(méi)有給出其合成路線的化學(xué)反響式。四、結(jié)論本文研究總結(jié)了伊馬替尼母核的四種合成路線線以與甲磺酸伊馬替尼全合成的六種路線。母核合成路線： 2.1 雖然原料簡(jiǎn)單易得，反響條件比擬溫和，步驟簡(jiǎn)單，但使用的劇毒原料會(huì)增加工業(yè)生產(chǎn)的復(fù)雜程度；2.2 使用銅催化的 c-n 偶聯(lián). . . . 8 / 9 反響，操作繁瑣，

14、耗能多，本錢(qián)較高；2.3 將廉價(jià)的尿素引人到伊馬替尼母核的合成中，延長(zhǎng)了反響步驟，但成環(huán)反響和氯化反響的產(chǎn)率不高，仍需改良；2.4 使用的 negishi 偶聯(lián)反響，為化合物的合成提供了新思路，但昂貴的催化劑ni(pph3)4不適合工業(yè)化生產(chǎn)。甲磺酸伊馬替尼的六種合成路線：3.1 中復(fù)原用 nh2-nh2h2o/fecl3/c 代替了價(jià)格較高且毒性較大的sncl22h2o，同時(shí)簡(jiǎn)化了操作， 降低了環(huán)境污染。 3.2、使用無(wú)水碳酸鉀為催化劑降低了原料本錢(qián)，同時(shí)降低了廢水中的氮的含量。以水合肼和普通催化劑對(duì)硝基復(fù)原，從而防止使用氫氣和昂貴的鉑或鈀碳為催化劑，降低了原料本錢(qián)，同時(shí)減少了生產(chǎn)中的不安全

15、因素，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。3.3 使用較廉價(jià)的cui 為催化劑， dmeda 為配體，無(wú)水k2co3為堿，反響在二氧六環(huán)中回流，反響條件溫和且收率高，采用的提純別離方法使得本錢(qián)大大降低且操作簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。3.4 通過(guò)以 4-甲基-3-硝基苯胺為原料，先與甲基哌嗪基甲基取代的苯甲酰氯通過(guò)?；错懶纬甚０罚賹⑾趸鶑?fù)原成芳胺，最后再與另一個(gè)中間體芳雜環(huán)鹵通過(guò)烏爾曼反響形成目標(biāo)產(chǎn)物，代替先形成二芳胺，再通過(guò)?；错懶纬甚０贰?合成路線步驟較短 , 而且使原料烯胺酮反響形成的中間體芳雜環(huán)鹵最后接入母體局部，而這個(gè)原料烯胺酮的本錢(qián)相對(duì)較高，最后接入母體，所需的用量就減小，生產(chǎn)本錢(qián)降低，適合于

16、工業(yè)化生產(chǎn)。3.5 改用二異丙基乙胺作縛酸劑和適量n-甲基哌嗪， 減少副產(chǎn)物去甲基伊馬替尼的生成，并且生產(chǎn)工藝本錢(qián)下降，反響條件溫和，操作簡(jiǎn)便，總收率較高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。而 3.6、3.7、3.8 四種合成路線由于反響過(guò)程中引入劇毒或價(jià)格昂貴的原料，反響過(guò)程中副產(chǎn)物多， 操作復(fù)雜，產(chǎn)率較低，不適用于甲磺酸伊馬替尼的工業(yè)化生產(chǎn)。參考文獻(xiàn)1 敖，黃荷香，宋帥娟，等. 甲磺酸伊馬替尼的合成j. 精細(xì)與專用化學(xué)品，2007, 15(8):23-25. 2 陸小琴，日生，阮班鋒. 伊馬替尼母核合成研究開(kāi)展d . 2012 年全國(guó)第18 屆有機(jī)與精細(xì)化工中間體學(xué)術(shù)交流會(huì)論文集，2012, 22-26.

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