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1、1會(huì)計(jì)學(xué)PKPD在抗菌藥物應(yīng)用中的指導(dǎo)作用在抗菌藥物應(yīng)用中的指導(dǎo)作用23研究的是體內(nèi)藥物濃度的持續(xù)時(shí)間研究的是體內(nèi)藥物濃度的持續(xù)時(shí)間研究的是藥物濃度與抗菌效應(yīng)的關(guān)系研究的是藥物濃度與抗菌效應(yīng)的關(guān)系抗菌機(jī)制抗菌機(jī)制抗菌藥物抗菌藥物細(xì)菌細(xì)菌PAE(h)in vitroin vivo 干擾細(xì)菌細(xì)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成胞壁的合成-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類革蘭陽(yáng)性球菌革蘭陽(yáng)性球菌革蘭陰性桿菌革蘭陰性桿菌121261 影響細(xì)菌蛋白影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成質(zhì)的合成氨基糖苷類氨基糖苷類喹諾酮類喹諾酮類四環(huán)素類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素氯霉素利福平利福平革蘭陽(yáng)性球菌革蘭陽(yáng)性球菌26410革蘭陰性桿菌革蘭陰性桿菌262

2、8這些指標(biāo)能夠反映藥物的抗菌活性,但是在臨床實(shí)際中體內(nèi)這些指標(biāo)能夠反映藥物的抗菌活性,但是在臨床實(shí)際中體內(nèi)的抗菌濃度是動(dòng)態(tài)變化的,這些參數(shù)并不能體現(xiàn)殺菌作用和的抗菌濃度是動(dòng)態(tài)變化的,這些參數(shù)并不能體現(xiàn)殺菌作用和抗菌濃度變化的相關(guān)性??咕鷿舛茸兓南嚓P(guān)性。藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)(PK)Cmax(血藥峰濃度血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度血藥谷濃度)AUC0-24T1/2V(分布容積分布容積)CL(清除率清除率)藥效學(xué)藥效學(xué)(PD)(PD)MIC(最低抑菌濃度最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng)抗生素后效應(yīng))PK/PDCmax/MIC AUC0-24/MIC

3、%TMICPKPD是將藥動(dòng)學(xué)與體外藥效學(xué)的參數(shù)綜合,是將藥動(dòng)學(xué)與體外藥效學(xué)的參數(shù)綜合,反映致病原體反映致病原體-人體人體-藥物三者之間相互關(guān)系。藥物三者之間相互關(guān)系。8 ( (g/mL) )CmaxMICTime above MICCmax / MICAUC / MICAUCBC突變選擇窗突變選擇窗MSW防突變濃度防突變濃度防突變濃度防突變濃度分分 類類PK/PD 參數(shù)參數(shù) 藥藥 物物時(shí)間依賴性時(shí)間依賴性(短(短PAE)%TMIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧

4、啶時(shí)間依賴性時(shí)間依賴性(長(zhǎng)(長(zhǎng)PAE)AUC24h/MIC鏈霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替鏈霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素考拉林、氟康唑、阿奇霉素濃度依賴性濃度依賴性(長(zhǎng)(長(zhǎng)PAE)AUC24h/MIC Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素酯、甲硝唑、兩性霉素B抗菌藥物PK/PD分類藥物藥物獲最佳療效獲最佳療效減少耐藥產(chǎn)生減少耐藥產(chǎn)生氨基糖苷類氨基糖苷類或或氟喹諾酮類氟喹諾酮類輕癥:輕癥:Cmax/MIC90810重癥:重癥:Cmax/MIC9012或或肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌AUC24h/MIC 2530嚴(yán)重嚴(yán)重GNB感染:

5、感染:AUC24h/MIC90100125Cmax/MIC9010或或GNB:AUC24h/MIC90100 GPC:AUC24h/MIC9030內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類TMIC9040%50%血清中抗菌藥物濃度血清中抗菌藥物濃度致死致死量量中毒濃度中毒濃度治療濃度治療濃度無(wú)效濃度無(wú)效濃度最小中毒量最小中毒量常用量常用量極量極量最小有效量最小有效量10ug/ml耐藥菌耐藥菌敏感菌敏感菌治治療療安安全全范范圍圍不同菌株不同菌株MIC(ug/ml)5ug/ml3ug/ml人體血清治療濃度人體血清治療濃度25ug/ml人體血清抗菌藥物(慶大霉素)濃度與不同菌株人體血清抗菌藥物(慶大霉素)濃度與不同菌株MIC

6、MIC的關(guān)系的關(guān)系PK:(健康人或病人)(健康人或病人)PD:MIC (醫(yī)院或地區(qū))(醫(yī)院或地區(qū))以以PK/PD靶值為標(biāo)準(zhǔn),靶值為標(biāo)準(zhǔn),篩選方案篩選方案計(jì)算藥效學(xué)模型計(jì)算藥效學(xué)模型(AUC:MIC, TMIC)PK 特性特性MIC達(dá)標(biāo)概率達(dá)標(biāo)概率(target attainment,TA%)24Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.757.5h有效率有效率90% 耐藥突株耐藥突株減少腎、耳毒性(谷濃度)減少腎、耳毒性(谷濃度)良好細(xì)菌學(xué)療效良好細(xì)菌學(xué)療效良好細(xì)菌學(xué)療效良好細(xì)菌學(xué)療效左氧氟沙星給藥量左氧氟沙星給藥量/d200mg300mg500mgCmax/MIC903.44.87.6AUC

7、24h/MIC9014.421.938.3左氧氟沙星左氧氟沙星500mg qd是治療是治療CAP的合理給藥方案的合理給藥方案肺炎鏈球菌:肺炎鏈球菌:Cmax/MIC905 ;AUC24h/MIC90 2563對(duì)肺炎鏈球菌感染具良好的臨床和微生物學(xué)療效對(duì)肺炎鏈球菌感染具良好的臨床和微生物學(xué)療效(殺菌作用殺菌作用)參數(shù)參數(shù)肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌(21株株)流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌(45株株)MIC90 (mg/l)10.5Cmax (g/ml)5.15.1AUC24h (g h/ml)5959Cmax/ MIC905.110.2AUC24h/ MIC9059118AUC/MIC:G+菌菌30,G-菌

8、菌100,提示能獲得良好臨床療效。,提示能獲得良好臨床療效。Cmax/MIC:肺炎鏈球菌:肺炎鏈球菌5能有效防止耐藥發(fā)生。能有效防止耐藥發(fā)生。Zhang Jing,J Infect Chemother. 2009,15(5):293-300. Lacy MK, et al. AAC 1999; 43:672;Craig WA. Clin Infect Dis 2001; 33:233;Madaras-Kelly KJ, Microbial Infect Dis 2000; 37:253優(yōu)化優(yōu)化-內(nèi)酰胺類治療內(nèi)酰胺類治療: 最大化最大化 T%MIC增加給藥劑量增加給藥劑量不增加劑量情況下不增加劑

9、量情況下增加給藥頻率(次數(shù))增加給藥頻率(次數(shù))延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間:同樣的劑量和給藥間隔,用延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間:同樣的劑量和給藥間隔,用100-250ml的液體,但是的液體,但是點(diǎn)滴時(shí)間由點(diǎn)滴時(shí)間由0.5h延長(zhǎng)至延長(zhǎng)至3h (0.5 hr3hr)Thomas P. Lodise,CID 2007:44 (1 February) 357Time above MIC (在(在24h中的)中的)0.5g42.3h4381.0g23.1h226Time(h)Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.給藥方案給藥方案谷濃度谷濃度(mg/L)AUC24h/

10、MICMIC=1(mg/L)MIC=2(mg/L)1g q12h5-102501252g q12h或或1g q8h15-20400-Moise-Broder PA et al . Clin Pharmacokinet 2004:43(13):925* 不能測(cè)定血藥濃度時(shí)新生兒、早產(chǎn)兒避免使用;不能測(cè)定血藥濃度時(shí)新生兒、早產(chǎn)兒避免使用;* 危及生命感染時(shí)治療濃危及生命感染時(shí)治療濃度范圍;近年來(lái)度范圍;近年來(lái)IDSA等提出谷濃度宜為等提出谷濃度宜為10mg/L,嚴(yán)重感染:,嚴(yán)重感染:1520mg/L42 ( (g/mL) )CmaxMICTime above MICBCMIC升高升高時(shí)間依賴性抗生

11、素:時(shí)間依賴性抗生素: TMIC明顯縮短明顯縮短濃度依賴性抗生素:濃度依賴性抗生素: Cmax/MIC目的:達(dá)到最大的體內(nèi)殺菌效果和最佳臨床療效目的:達(dá)到最大的體內(nèi)殺菌效果和最佳臨床療效制定最宜給藥方案 (給藥劑量、間期、給藥方式、療程)當(dāng)今世界主要的MDR 、PDR、XDR1.1.甲氧西林耐藥金葡菌甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)(MRSA)2.2.萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)(VRE)和金葡菌和金葡菌(VRSA)(VRSA)3.3.產(chǎn)超廣譜產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶(ESBLs)(ESBLs)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌4.4.高產(chǎn)頭孢菌素酶的陰溝腸桿菌

12、高產(chǎn)頭孢菌素酶的陰溝腸桿菌5.5.碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌6.6.碳青霉烯類抗生素耐藥腸桿菌科細(xì)菌(碳青霉烯類抗生素耐藥腸桿菌科細(xì)菌(KPCKPC、NDM-1)NDM-1)當(dāng)今世界主要的MDR 、PDR、XDR1.1.甲氧西林耐藥金葡菌甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)(MRSA)2.2.萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)(VRE)和金葡菌和金葡菌(VRSA)(VRSA)3.3.產(chǎn)超廣譜產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶(ESBLs)(ESBLs)大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌4.4.高產(chǎn)頭孢菌素酶的陰溝腸桿

13、菌高產(chǎn)頭孢菌素酶的陰溝腸桿菌5.5.碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌碳青霉烯類抗生素耐藥銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌6.6.碳青霉烯類抗生素耐藥腸桿菌科細(xì)菌(碳青霉烯類抗生素耐藥腸桿菌科細(xì)菌(KPCKPC、NDM-1)NDM-1)西班牙13家三甲醫(yī)院2004.102006.1Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.Arch Intern Med. 2008 Sep 22;168(17):1897-902.尿路尿路/血管置管血管置管使用抗菌藥物使用抗菌藥物曾住院曾住院2或或3種抗菌藥物聯(lián)用種抗菌藥物聯(lián)用糖尿病糖尿病氣管插管氣管插管腫瘤腫瘤腎功能衰

14、竭腎功能衰竭免疫缺陷免疫缺陷曾入住曾入住ICEmerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589抗菌藥物對(duì)產(chǎn)抗菌藥物對(duì)產(chǎn)ESBLs菌抗菌活性菌抗菌活性3.0 Q12h3.0 Q8h MIC % 2 8 4 18 8 30 16 17% 32 15% 64 2% 耐藥耐藥10%舒普深舒普深(1:1) 2g q12hMIC%TMIC*649 3223 1637 851 465 280 194 0.5108 0.25122 0.125136 0.0625150 舒普深舒普深(2:1) 3g q12hMIC%TMIC*6422 323

15、5 1648 862 475 288 1102 0.5115 0.25128 0.125142 0.0625155 舒普深1.5g說明書;REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509;REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46 *基于舒普深藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算。TMIC比較顯示,給藥方式優(yōu)先度為比

16、較顯示,給藥方式優(yōu)先度為 3g q12h 2g q12h舒普深舒普深(1:1) 2g q6hMIC%TMIC*6417 3246 1674 8102 4131 2159 1187 0.5216 0.25244 0.125272 0.0625301 舒普深舒普深(2:1) 3g q6hMIC%TMIC*6443 3270 1696 8123 4150 2176 1203 0.5230 0.25256 0.125283 0.0625310 *基于舒普深藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算。舒普深1.5g說明書; REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICRO

17、BIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509;REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46 舒普深舒普深1.5G1.5G劑型藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較劑型藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較TMICTMIC9090(%)(%)3gQ83gQ81.5gQ121.5gQ126gQ126gQ121.5gQ81.5gQ83gQ63gQ63gQ123gQ12Mic=64Mic=32Mic=16推薦劑量推薦劑量3g,Q8h,細(xì)菌清除率在

18、中,細(xì)菌清除率在中介時(shí)也可保證療效介時(shí)也可保證療效最低抑菌濃度最低抑菌濃度敏感敏感16中介中介17-63耐藥耐藥64Leticia R. Pharmacodynamic Modeling of Carbapenems and Fluoroquinolones Against Bacteria That Produce Extended-Spectrum Beta-Lactamases,CLINICAL THERAPEuncs,/VOL 26, NO. 11, 2004CMSS 2010,王輝等,中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2011,Vol34.No10,89790給藥方案給藥方案AUC24/MICCmi

19、n/MICvancomycin1g, q24h,1g和和2g,q121g和和1.5g, q8h1.5g, q6h4004linezolid600mg,q12h100daptomycin4, 6, 8, 10, 12 mg/kg,q24h666tigecycline50mg和和100 mg q12h18vancomycin (AUC24/MIC400), at least 1 g q8h is needed to cover the infection caused by MRSAwith an MIC1 mg/Lonly the dose regimen of 1.5 g q6h provid

20、ed a probability of target attainment higher than 90% if the MIC is 2 mg/LThe same pattern was obtained when the fCmin/MIC ratio was consideredPTA (AUC24/MIC100) higher than 90% for MICs2 mg/L For an MIC of 4 mg/L, the PTA reached a value of about 40%PTA values higher than 90% were only obtained wit

21、h a dose regimen of 8 mg/kg or higher for MICs 1 mg/L;lower doses provided lower probabilities of target attainment AUC24/MIC666). For an MIC of 2 mg/L, PTA was always zero50 and 100 mg q12h of tigecycline provided PTA (AUC24/MIC18) values of 100% for MICs0.25 mg/L going down to 65% and 0 for an MIC of 0.5 mg/L, with 100 and 50 mg q12h respectively根據(jù)各地區(qū)根據(jù)各地區(qū)MRSA藥敏情況,制定適合于本地區(qū)經(jīng)驗(yàn)用藥方案藥敏情況,制定適合于本地區(qū)經(jīng)驗(yàn)用藥方案謝謝 謝!謝!突變選擇窗突變選擇窗MSW防突變濃度防突變濃度防突變濃度防突變濃度藥物藥物獲最佳療效獲最佳療效減少耐藥產(chǎn)生減少耐藥產(chǎn)生氨基糖苷類氨基糖苷類或或氟喹諾酮類氟喹諾酮類輕癥:輕癥:Cmax/MIC90810重癥:重癥:Cmax/MIC9012或或

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