玻璃酸鈉的臨床研究應(yīng)用進(jìn)展

1、玻璃酸鈉的臨床研究應(yīng)用進(jìn)展凌沛學(xué)賀艷麗玻璃酸鈉(sodium hyaluronate, sh)為一線性多糖，由(14)d葡 糖醛酸b(1-3)酰葡糖胺的雙糖單位重復(fù)連接構(gòu)成。sh存在于動(dòng)物的各種組織中，早在19301940年間，meyer就從動(dòng)物的滑液、皮膚、雄雞 冠及人臍帶等組織中提取得到sh, kendell等于1937年從細(xì)菌體內(nèi)提取得到 sho曲不同來源、不同精致方法獲得的sh雖分了量不同，但無種屬差異性。sh溶液具有高度黏彈性，其分子在溶液中高度水合，黏度隨濃度呈指數(shù)上升。當(dāng)sh的鏈纏繞在一起時(shí)，鏈之間發(fā)生相互作用，形成螺旋線圈，具有 一肚的機(jī)械強(qiáng)度。溶液的黏度明顯依賴于切變力，同一

2、濃度的溶液在高、低 切變力下，黏度可丼數(shù)千倍。sh的這種獨(dú)特的流變學(xué)特性是其臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)之一。木文對(duì)其臨床研究進(jìn)展和應(yīng)用作一概述。玻璃酸鈉在眼科手術(shù)中的應(yīng)用有關(guān)sh作為眼科黏彈性保護(hù)劑應(yīng)用于臨床最早是見于1979年balazs等人的報(bào)道，由此在眼科界產(chǎn)生了黏性手術(shù)(viscosurgery)的概念，為眼科學(xué) 的重大進(jìn)展z-o歷經(jīng)二十年的動(dòng)物及臨床研究，對(duì)其效杲及機(jī)理的討論己 有了定論，在臨床上的應(yīng)用也擴(kuò)展到囊外及囊內(nèi)口內(nèi)障摘除術(shù)、角膜移植術(shù)、青光眼小梁切除術(shù)、角膜復(fù)置術(shù)及外傷性眼手術(shù)等二十余種手術(shù)。sh溶液處于低切變力時(shí)為凝膠狀，可滯留于眼前房內(nèi)，維持前房適宜的 深度和形狀，便于手術(shù)操作；處

3、于高切變力時(shí)乂具有一定的流動(dòng)性，可方便 地從注射器內(nèi)推出和術(shù)后由前房內(nèi)沖洗出來。sh溶液黏彈性的優(yōu)劣決定于溶 液中sh的分子量及濃度。sh溶液用于眼科手術(shù)具有以下特點(diǎn)：涂布于角膜內(nèi)皮，形成保護(hù)膜， 可保護(hù)角膜內(nèi)皮免受手術(shù)過程中的器械損傷；維持眼前房適宜的深度和形 狀，便于手術(shù)操作；在前房內(nèi)提供一黏彈性空間，利于晶體、角膜植片等 植入物的著位和調(diào)整；減緩手術(shù)器械及晶體的運(yùn)動(dòng)速度，減少可能造成的組 織損傷；涂布于晶體的表面，可避免晶體植入時(shí)其表面對(duì)眼內(nèi)組織的摩擦 所致的創(chuàng)傷；作為聚陰離子，可屮和晶體表面的正電荷，降低炎癥反應(yīng)； 清除品體可能產(chǎn)生的會(huì)造成細(xì)胞損傷的游離基；黏附于較小的出血點(diǎn)可起 到止

4、血作用；為手術(shù)者提供了清晰的手術(shù)視野。注入前房的sh在局部的代謝很微，主要經(jīng)擴(kuò)散至血漿內(nèi)在肝臟降解成小 分子產(chǎn)物而排泄。外源性sh在眼前房內(nèi)的半衰期長短與注入前房sh的量 和分子量密切相關(guān)。常'見的不良反應(yīng)主要為術(shù)后暫時(shí)性眼壓升高和炎癥反應(yīng)。注入眼前房的 sh溶液排出途徑同房水，主要經(jīng)小梁網(wǎng)排入schlemrrfs管流出球外。曲于sh 的高黏彈性，可能會(huì)在術(shù)中阻塞小梁網(wǎng)狀系統(tǒng)或使房水變的黏稠排出緩慢， 導(dǎo)致術(shù)后暫時(shí)性的眼壓升高。有研究表明，術(shù)后眼壓升高的程度與sh分子量 的高低呈正相關(guān)。術(shù)后采用沖洗或吸除的辦法，可降低該反應(yīng)的發(fā)生，使絕 人多數(shù)患者的術(shù)后眼壓保持在臨床可接受的范圍內(nèi)，不

5、會(huì)造成不良后果。動(dòng) 物研究表明炎癥反應(yīng)的程度與sh的純度呈負(fù)相關(guān)，還有一則報(bào)道高分子量 sh所致的炎癥反應(yīng)比低分子sh要嚴(yán)重。許多研究表明sh所致的炎癥反應(yīng) 比2%的徑丙基甲基纖維素輕。真正由于sh木身所致的炎癥發(fā)生率是難判 定的，因?yàn)槭中g(shù)過程中的許多因素均可引發(fā)炎癥反應(yīng)。h前國內(nèi)外在眼科臨 床使用的sh制劑品種較多，見表1。表1眼科用sh制劑及有關(guān)參數(shù)1苔j品名來源組成分子量零切變速率時(shí)黏度(pa.s)healon雄雞冠1%sh40x105200healon gv雄雞冠1.4%sh50xl052000viscoat發(fā)酵ha+鯊角3%sh+4%cha5xl05、40cs1scs2.5x104i

6、al雄雞冠1%sh9x 1053vltrax雄雞冠3%sh6.6xl0540amvisc雄雞冠1.2%sh20x105100amvisc plus雄雞冠1.6%sh15xl0568opegan雄雞冠1%sh15xlo58opelead2 (slm-10,發(fā)酵1%sh26x10550sl-1010)hylan g-f 202交聯(lián)sh>50xl05dispasan發(fā)酵1%halviz雄雞冠1%ha18xl0515|為鯊魚軟骨提取的硫酸軟骨索；2也用于oakaren等對(duì)至今為止已發(fā)表的不同sh制劑用于白內(nèi)障手術(shù)、角膜復(fù)置術(shù)、青光眼小梁切除術(shù)、穿透性角膜移植術(shù)及外傷性眼手術(shù)等臨床使用情況及比較進(jìn)

7、行了總結(jié)。2玻璃酸鈉補(bǔ)充療法治療關(guān)節(jié)疾病sh為關(guān)節(jié)滑液及軟骨的重要組成成分，具生理功能有：sh在滑液中 同蛋白多糖一起發(fā)揮對(duì)關(guān)節(jié)的潤滑作用，減少運(yùn)動(dòng)過程中軟組織及關(guān)節(jié)面間 的相互摩擦，負(fù)重時(shí)，滑液中低分子溶質(zhì)及水壓出至軟骨基質(zhì)中，滑液中sh 的形成具有數(shù)微米厚的凝膠狀物，出流動(dòng)體轉(zhuǎn)為彈性休，在關(guān)節(jié)間隙充當(dāng)緩 沖墊，減輕關(guān)節(jié)承受的壓力，對(duì)關(guān)節(jié)軟骨起保護(hù)作用"5在軟骨表面構(gòu)成 不定型薄結(jié)構(gòu)層，在關(guān)節(jié)承受應(yīng)力時(shí)，可起緩沖器樣作用，對(duì)軟骨產(chǎn)生保護(hù) 作用；在軟骨及滑膜表面形成流動(dòng)屏障，調(diào)控水及營養(yǎng)成分進(jìn)出軟骨基質(zhì), 同時(shí)對(duì)細(xì)菌、毒素、免疫復(fù)合物等擴(kuò)散起屏障作用禺；同蛋白質(zhì)、凝集原 構(gòu)成蛋白多糖

8、聚集體，組成軟骨基質(zhì)；維持關(guān)節(jié)腔隙開張，保證關(guān)節(jié)的 伸展和運(yùn)動(dòng)；預(yù)防毛細(xì)血管生長。當(dāng)發(fā)生0a時(shí)，關(guān)節(jié)滑液中sh的分子屋及濃度均降低，此因炎癥過程中 白細(xì)胞產(chǎn)生的氧游離基對(duì)sh的降解和滑膜炎性滲出對(duì)滑液的稀釋所致。內(nèi) 源性sh流變學(xué)特性的降低，加之軟骨基質(zhì)中蛋白聚糖的酶解以及降解產(chǎn)物在 滑液中刺激產(chǎn)生炎癥反應(yīng)等因素被認(rèn)為是oa炎癥及關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)障礙的原因"i?；谝陨显?，設(shè)想關(guān)節(jié)腔內(nèi)補(bǔ)充外源性sh,提高滑液的流變學(xué)功能會(huì) 使oa患者受益。此概念是由balazs和denlinger于60年代初首先提出的。人量的動(dòng)物研究已表明，關(guān)節(jié)腔內(nèi)補(bǔ)充外源性sh,不僅可預(yù)防處于病變 條件下的關(guān)節(jié)軟骨的退

9、行性改變，對(duì)已發(fā)生退行性改變的關(guān)節(jié)軟骨也具有修 復(fù)和改善作，71o近十年的臨床應(yīng)用也證實(shí)了 sh補(bǔ)充療法治療骨關(guān)節(jié)炎、 肩周炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎均具有明顯療效i岡。僅從補(bǔ)充外源性sh,提高滑液的黏度，恢復(fù)關(guān)節(jié)滑液的正常生理功能這一點(diǎn)尚不能完全解釋經(jīng)sh治療后關(guān)節(jié)病變的修復(fù)、癥狀的全面改善及停藥后 維持持久的療效。人們圍繞著sh對(duì)關(guān)節(jié)軟骨、疼痛及炎癥的作用機(jī)理等方血 進(jìn)行了人量的研究。結(jié)果表明：sh可保護(hù)軟骨避免滑液中蛋白溶酶的降解； 可抑制尿酸鹽、緩激肽等引發(fā)的關(guān)節(jié)疼痛，具機(jī)理可能是通過穩(wěn)定疼覺感受 器和屏障作用減少炎癥介質(zhì)對(duì)疼覺感受器的刺激作用；可抑制0a患者滑液中 前列腺素e?的

10、合成水平，減少多形白細(xì)胞、屮性白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的趨化性, 抑制巨噬細(xì)胞的吞噬；sh的大分了網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)在關(guān)節(jié)內(nèi)可被各種氧化體系、離 子輻射所降解，使之成為關(guān)節(jié)內(nèi)游離基的清除劑，消除炎癥，保護(hù)關(guān)節(jié)免受 破壞；外源性sh可促進(jìn)oa患者滑膜細(xì)胞內(nèi)源性sh的產(chǎn)生。人們還推測sh 在關(guān)節(jié)內(nèi)的快速代謝，可能具有清除細(xì)胞碎片的作用，細(xì)胞碎片可嵌入sh的 大分子網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，隨同sh-并排泄。自1974年，peyron和balazsll首次將sh h于治療0a患者至今，已有 大量的臨床報(bào)道。絕大多數(shù)的臨床研究結(jié)論為：sh可明顯緩解0a患者的關(guān) 節(jié)疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)積液、運(yùn)動(dòng)障礙等臨床癥狀，無明顯的全身毒副作用， 耐受

11、性好。許多研究表明sh治療oa具有較好的遠(yuǎn)期療效，停藥后癥狀的改 善可維持一年以上。對(duì)sh同氫化潑尼松、超氧化物歧化酶的對(duì)比研究表明， sh20mg的療效至少相當(dāng)于氫化潑尼松40mg,優(yōu)于超氧化物歧化酶8mg,其 優(yōu)越性還表現(xiàn)在療效持續(xù)時(shí)間長。sh同笛體激索、非當(dāng)體激素消炎止痛藥的 聯(lián)合用藥是近年來臨床治療的一種趨勢，療效快-且更顯著。據(jù)認(rèn)為sh與笛體 激素或非蚩體消炎止痛藥的復(fù)方制劑具有良好的開發(fā)前景。外源性的sh在關(guān)節(jié)內(nèi)分布于滑膜、軟骨及相鄰的組織中，隨血液再分布于其它組織如肝、腎、脾及脂肪組織，參加氧化呼吸而代謝，從尿及糞便排出極微。半衰期隨劑量、分子量的不同而不同。常見的不良反應(yīng)主要為

12、注射局部可能出現(xiàn)輕或中度疼痛和腫脹，id3d 內(nèi)可自行消失。局部不良反應(yīng)的發(fā)生率為0%1o%1201,但有的報(bào)道可高達(dá) 37%,即使安慰劑組也高達(dá)39%。目前國內(nèi)外用于oa的sh制劑品種見表2。表2幾種用于oa的sh制劑1商品名來源組成分子量hyalgan雄雞冠1%ha5xl05 7.3xl()5artz雄雞冠1%ha6xl05 12x10'nrd-101發(fā)酵1%ha20x105 26x10施沛特雄雞冠1%ha18xlo5 20x10pelesd 和 hylan g-f 20 見表 1karen等【對(duì)至今為止已發(fā)表的不同sh制劑用于oa及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等的臨床使用情況及比較進(jìn)行了總結(jié)。

13、外源性sh連同英它的氨基葡聚糖和膠原，為受損后的組織修復(fù)發(fā)揮必不可少的模板樣作用。組織受損初期，sh是存在于創(chuàng)面上最主要的氨基葡聚糖, 不僅發(fā)揮構(gòu)造作用，而且還具有調(diào)節(jié)功能。盡管其作用機(jī)理還不能從分子水平上得以闡明，但許多線索己提示sh同纖維蛋白結(jié)合在一起，構(gòu)成細(xì)胞間基 質(zhì)框架，由此來調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增值和顆粒組織的形成】。動(dòng)物研究表明， sh可加快受傷動(dòng)物上皮細(xì)胞的遷移速度，促進(jìn)傷口愈合所必需的巨噬細(xì)胞的調(diào)集。此外，sh還傳運(yùn)某些蛋白質(zhì)和多肽如生長因子等至創(chuàng)傷部位，而這些因了對(duì)創(chuàng)傷的愈合起覓耍的作用。曲手術(shù)所致的眼角膜損傷動(dòng)物，在愈合過 程屮受傷部位的sh增加量同成纖維細(xì)胞增加量接近。其它的

14、實(shí)驗(yàn)也證明，sh 同成纖維細(xì)胞的這種等量結(jié)合，是受傷部位無疤痕修復(fù)的原因之一qi。研究 表明0.2%2%的sh溶液對(duì)創(chuàng)傷愈合具有明顯的促進(jìn)作用。臨床上常使用sh促進(jìn)鼓膜穿孔后的修復(fù)。手術(shù)修復(fù)鼓膜常因疤痕組織形 成而引起鼓膜結(jié)構(gòu)改變，影響聽力的恢復(fù)。動(dòng)物研究表明，sh可明顯加快鼓 膜穿孔的愈合速度，明顯優(yōu)于生理鹽水組和粘連蛋白組，對(duì)耳感覺系統(tǒng)無不 良反應(yīng)。臨床應(yīng)用結(jié)果表明，干燥的穿孔，使用sh的療效明顯優(yōu)于濕穿孔。 盡管對(duì)小至屮等程度的穿孔療效明顯好于大穿孔，后者若在穿孔發(fā)生后立即 用sh處理，也會(huì)獲得很好的療效。用浸有sh溶液的棉塞填入穿孔內(nèi)，定期 更換，療效同每日使用sh溶液無顯著差異。同徑

15、丙基甲基纖維索的比較結(jié)果 表明，無論是穿孔面積的減少述是穿孔的愈合率，sh的療效明顯好目前國內(nèi)已上市或正在研制用于皮膚組織修復(fù)作用的sh制劑見表3。促 進(jìn)創(chuàng)傷愈合的玻璃酸鋅凝膠也正在開發(fā)中。表3用于組織修復(fù)的sh制劑商品名來源組成用途開發(fā)情況制造商connectivina雄雞1%sh潰瘍已上市fidia冠equiderm發(fā)酵1%sh慢性潰瘍正注冊(cè)fermentechepigel發(fā)酵sh+褐藻酸創(chuàng)傷正注冊(cè)fermentech鹽curiosin發(fā)酵1%sh慢性潰瘍，燒傷已上市richterotoial發(fā)酵1%sh鼓膜穿孔已注冊(cè)fidiahyaloskin發(fā)酵sh節(jié)酯潰瘍，創(chuàng)傷正研究fidia4玻璃

16、酸鈉預(yù)防術(shù)后粘連應(yīng)用sh防止術(shù)后粘連始于90年代初，為一-較新的領(lǐng)域，目前國內(nèi)外已上市或正在研制的用于預(yù)防術(shù)后粘連的sh制劑見表4。表4用于預(yù)防術(shù)后粘連的sh制劑商品名組成開發(fā)情況制造商hal-f (seprafilm)sh衍生物膜，已上市g(shù)enzymehal-c (sepracoat)sh衍生物溶液，正注冊(cè)genzymehal-g (sepragel)sh衍生物凝膠，正注冊(cè)genzymesh-s (spray)sh+右旋糖粉，正研制c.p. freda甘sh-c (coat)sh溶液，正研制c.p. freda5玻璃酸鈉作為藥物載體80年代初，有人將sh溶液用于治療干眼癥，結(jié)果表明，0.1%

17、sh溶液可 明顯延長淚膜破裂時(shí)間，減少干眼癥患者的眨眼次數(shù)，緩解患者眼部的干、 澀、癢、疼等癥狀，效果明顯優(yōu)于生理鹽水及人工淚液，且隨著用藥時(shí)間的 增加，用藥次數(shù)明顯減少，有的患者停藥后癥狀不再復(fù)發(fā)。我們率先將sh同抗生素配伍，用于治療干眼癥及眼部細(xì)菌感染，取得了良好的效果。氯霉素滴眼液內(nèi)添加sh,可明顯提高其療效，用藥次數(shù)減少，使用后眼部感覺濕潤 舒適。國外己有人量報(bào)道，sh應(yīng)用于滴眼液中，不僅起増稠劑的作用，還是 很好的藥物載體。事實(shí)上，以其它高分子聚合物增稠的毛果蕓香堿滴眼液， 即使黏度比sh增稠的毛果蕓香堿滴眼液大得多，療效仍不如后者幻。其原因 是前者僅發(fā)揮物理性增稠作用，而后者對(duì)用約

18、部位還具有生理性親合作用。滴眼液通過增加黏度增效作用有一定限度，當(dāng)黏度高達(dá)某種程度時(shí)，再增加 藥效便不會(huì)增強(qiáng)。滴眼液中添加sh,即使在較低的濃度，對(duì)藥物的增效作用 也非常明顯。通過對(duì)動(dòng)物及人角膜細(xì)胞電鏡卜觀察，發(fā)現(xiàn)角膜上皮有玻璃酸 鈉的結(jié)合點(diǎn)a】。藥物同sh分子形成氫鍵結(jié)合在sh的大分子上，再通過sh 角膜上的結(jié)合點(diǎn)，緊密地分布在表面，使其生物利用度明顯增強(qiáng)。已公認(rèn)， sh是冃前眼用制劑最好的載體，既可增加藥物的生物利用度，還可減輕藥物 對(duì)眼的刺激，促進(jìn)眼部創(chuàng)傷的愈合，迅速緩解眼部不適癥狀。目前國內(nèi)外已上市或正在研制的以sh為載體的滴眼液見表5。表5以sh為載體的滴眼液商品名組成開發(fā)情況制造商

19、flsersh+®嗎洛爾青光眼，iii期臨床fidiab105flsersh+毛果蕓香堿青光眼，iii期臨床fidiaa609flsersh+曝嗎洛爾+毛果蕓青光眼，iii期臨床fidiac301香堿潤舒sh+氯每素抗感染，已上市c.p. freda捷普sh+阿昔洛韋抗感染，已上i'|jc.p. fredac.p. freda正人維他sh+冰囊索+硫酸鋅消炎，已上市c.p. freda角膜寧sh+硫酸軟骨素角膜損傷、干眼癥，已上c.p. freda的確當(dāng)sh+硫酸新霉索+磷酸地塞米松抗感染、消炎，已上市維倫sh+慶人每素抗感染，已上市c.p. freda6其它sh為抗癌藥物的

20、載體，藥物能長時(shí)間集中于靶組織，不但能增強(qiáng)抗癌藥 物的生物利用度，還可減少全身的焉副作用。有報(bào)道，sh分子本身也具有逆 轉(zhuǎn)癌細(xì)胞的功能。sh + 5-氟尿嚅噪注射液h前正處于臨床研究階段。美國藥 物開發(fā)協(xié)會(huì)正在研制sh +積雪草制劑，用于治療婦科疾病，正在進(jìn)行臨床研 究。sh同笛體激素、抗生素等生成酯制成的氏效或定向釋放制劑也有很好的 發(fā)展前景。sh經(jīng)交聯(lián)后形成的不同分子量和溶解度的大分子聚合物，可作為 緩釋制劑的骨架，述可作為軟組織的填充物用于軟組織修復(fù)或美容、隆乳等 手術(shù)中，具有生物相容性好，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。隨著研究的不斷深入，sh 會(huì)顯示出更多的用途及更好的發(fā)展前景。參考文獻(xiàn)1 bal

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