鋁塑泡罩包裝機清潔驗證方案2014

1、DPP-250C平板式鋁塑泡罩包裝機清潔驗證方案編號：SVP-QJ-1308-01制訂人： 日 期： 審核人： 日 期： 日 期： 日 期： 批準人： 日 期： 設備名稱：平板式鋁塑泡罩包裝機型 號：DPP-250C制造廠商：*出廠日期：2014年10月使用部門：固體制劑車間安裝位置：鋁塑包裝間設備編號：S-GT-011目 錄1. 概述 41.1 驗證目的41.2 設備簡介41.3 驗證描述41.4 驗證小組組成及分工41.5 驗證培訓41.6 驗證時間安排42. 驗證內容 52.1 主要檢驗儀器確認 52.2 關鍵部位、參照產品、殘留限度52.3 清潔驗證 63. 再驗證周期 84. 確認評

2、價及建議 85. 最終審核意見 86. 附驗證檢查記錄 8驗證項目小組會簽單職 責姓 名部 門時 間項目組長QAQC計量管理員操作人員操作人員操作人員XXXXXXXXXXXX頁數(shù) 12/121 概述：1.1 驗證目的：為了防止污染和交叉污染，確保清潔完全徹底，采用物理外觀檢查、活性成分殘留檢查、清潔劑殘留、微生物限度檢查，對清潔效果進行綜合評價，確認清潔、消毒程序能符合生產工藝要求，沒有來自上批產品及清洗過程所帶來的污染風險。1.2 設備簡介：平板式鋁塑泡罩包裝機，用于片劑、膠囊劑等固體制劑的泡罩式密封包裝生產。由機械傳動裝置，包材傳送系統(tǒng)，電加熱系統(tǒng)，熱合、沖裁機構，控制系統(tǒng)及藥品輸送系統(tǒng)組

3、成。PVC/PVDC經包材傳送系統(tǒng)進入熱合機構，藥品通過輸送系統(tǒng)進入泡罩后熱壓成型，經沖裁機構分成所需板塊。1.3 驗證描述：目前該設備主要用于扎來普隆片、星瑙靈片的內包裝。確認生產結束后至清潔進行時的放置時間DHT；按平板式鋁塑泡罩包裝機清潔、消毒操作規(guī)程進行清潔、消毒。對設備最難清洗部位進行擦拭取樣、分析、評價，確認所制訂的清潔消毒操作規(guī)程能滿足工藝要求；確認清潔過程對產品生產無污染。若不能滿足，則應及時進行方法的調整，同時提出修正方案，并重新驗證。清潔消毒后， 48，72，96小時分別取樣檢測微生物，進行清潔有效期驗證。若出現(xiàn)偏差，進行必要的偏差處理。清洗效果驗證須連續(xù)進行3批。1.4

4、驗證小組組成及分工：部門責任人職責固體制劑車間車間主任驗證方案的起草、實施，驗證數(shù)據(jù)的收集，驗證報告的起草生產技術部負責人驗證方案的審核，驗證工作的協(xié)調質量管理部負責人驗證方案的審核，驗證過程的監(jiān)督，樣品的采集、分析，驗證報告的審核1.5 驗證培訓：培訓內容日期簽名平板式鋁塑泡罩包裝機清潔、消毒標準操作規(guī)程清潔工具的使用和清潔消毒操作規(guī)程消毒液配制、貯存、發(fā)放操作規(guī)程平板式鋁塑泡罩包裝機清潔驗證方案設備清潔擦拭取樣回收率驗證方案1.6 驗證時間安排：2014年··月20日··月··日進行方案培訓，進行技術準備。2014年·&

5、#183;月··日··月··日進行方案實施。2014年··月··日··月··日形成驗證報告。2 驗證內容：2.1 主要檢測儀器確認：序號儀器儀表名稱規(guī)格型號安裝位置校驗情況1生化培養(yǎng)箱質檢中心2霉菌培養(yǎng)箱質檢中心3紫外分光光度計質檢中心評定結論：檢查人/日期 復核人/日期2.2 關鍵部位、參照產品、殘留限度：2.2.1 最難清潔的關鍵部位：加料斗內壁、盤型刷、滾刷、成型膜。（詳見附圖1）2.2.2 參照產品目前該設備主要用于XXXXXX、XXXXXX的內包

6、裝。扎來普隆片是素片，包裝過程有粉末產生，且扎來普隆難溶于水；星瑙靈片為綠色糖衣片，其主藥（金絲桃苷）含量每片僅約0.005mg，鋁塑包裝過程中，除非產生大量的碎片，否則遠遠低于其檢出限度。鑒于上述原因，本驗證考慮檢測扎來普隆殘留量。2.2.3 活性殘留限度2.2.3.1 最低日治療劑量的1/1000（安全系數(shù)）殘留限度計算產品名稱活性成分活性成分含量最小日劑量MTD最大日劑量MDD批量XXX a扎來5.6%5mg10mg18XXXX b復合成分5%15mg30mg50清洗前產品扎來普隆片a，清洗后產品星瑙靈片b；清洗后產品： 每個棉簽的殘留限度 = = = 4160g/100cm2MTDa

7、清洗前產品最小每日給藥劑量中的活性成分Nb 清洗后產品的批量MDDb清洗后產品最大每日給藥劑量中的活性成分Sb 清洗后產品活性成分含量的百分比（%，w/w）Sa+b 產品之間共用面積為10000 cm22.2.3.2 活性濃度限度以10×10-6（10ppm）計算 下批產品的生產批量B為50kg 安全因子F=10 每批殘留總量=B×10×10-6=50 kg×10×10-6=500mg 表面殘留物限度L =每批殘留總量/Sa+b=500mg/ 10000= 0.05mg/ cm2 = 5mg/100 cm2表面殘留限L=5 mg/100 cm2

8、/10=500g/100 cm2經計算最低日治療劑量的1/1000濃度限度計算10×10-6，應采用濃度限度計算，即在100cm2取樣面積內，棉簽擦拭后檢驗出扎來普隆殘留量小于500g，則可認為按平板式鋁塑泡罩包裝機清潔消毒操作規(guī)程操作達到設備的清洗要求。2.3 清潔驗證產品生產后或超出清潔有效期，按平板式鋁塑泡罩包裝機清潔、消毒操作規(guī)程進行清潔、消毒，清潔后進行物理外現(xiàn)檢查，活性殘留限度測定，清潔劑殘留，微生物檢測，連續(xù)3批次驗證確認。2.3.1 生產結束后至清潔進行時放置時間的確定生產結束后，設備放置4小時，取樣測定微生物，取樣與檢驗方法同（2.3.4微生物），檢測結果見附件1。

9、2.3.2 物理外觀檢查2.3.2.1 清洗后目測檢查：無明顯污跡，不得有可見的藥品殘留痕跡，不得有脫屑、生銹或異常痕跡。2.3.2.2 設備清潔驗證外觀檢查記錄見附件2。2.3.3 化學（活性）殘留限度測定2.3.3.1 可接受標準：根據(jù)公式2.2.3.1計算最大允許的殘留量為500g/100 cm2。將取樣后的棉簽制成供試品液50ml。每毫升供試品液最大允許的殘留量：500/50ml=10g/ml。每毫升小于10g。2.3.3.2 取樣方法：用經乙醇潤濕的棉簽(在瓶頸內則擠壓多余的液體)，將棉簽按在加料斗、盤型刷、滾刷等部件的表面上，用力使棉簽稍許彎曲，平穩(wěn)而緩慢的擦拭取樣表面并翻轉棉簽，

10、可采用之字形迂回擦拭（見圖1）。每一個棉簽擦試面積25cm2，每次取樣時使用4個棉簽，合計取樣面積100cm2取樣完畢后將棉簽放入試管中，用塞密封。圖1：擦拭取樣示意圖2.3.3.3 檢驗方法： 取出含有供試品的棉簽，按扎來普隆檢驗方法進行樣品制備與檢驗。 殘留量測得值應用回收因子修正，殘留量（修正值）=樣品檢測出的殘留量×回收因子備注：回收因子RF=殘留量實際值/殘留量的測量值=1/回收率 設備清潔驗證化學活性殘留量檢驗記錄見附件3。2.3.4 微生物檢測（清潔后）2.3.4.1 取樣方法：用已滅菌棉簽置滅菌生理鹽水中浸濕，并擠壓除去多余的溶劑，再用棉簽分別擦拭加料斗、盤型刷、滾刷

11、、成型膜（擦拭部位需避開化學殘留取樣），擦拭過程要覆蓋整個表面，并翻轉棉簽，還要讓棉簽從不同的方向進行擦拭，呈之字形迂回擦拭（見圖1），每個部位用4支棉簽，每支棉簽采樣面積約25cm2，共計100cm2。2.3.4.2 檢驗方法：將4根取樣棉簽用無菌剪刀將棉頭剪下，放入100ml滅菌生理鹽水中反復振蕩不少于10分鐘，將振蕩后的生理鹽水采用薄膜過濾法，檢測細菌數(shù)；另取四根已滅菌棉簽放入100ml滅菌生理鹽水中，同法操作，作為空白對照。2.2.4.3 可接受標準：細菌總數(shù)應不得過50CFU/25 cm2。檢查結果見附件4。2.3.5 清潔劑（3%NaHCO3）殘留量檢測2.3.5.1 按中國藥典2

12、010版純化水標準酸堿度項檢測。2.3.5.2 方法及可接受標準：棉簽或直接取10ml沖洗液至試管中，加甲基紅指示液2滴，不得顯紅色；另取10ml，加溴麝香草酚藍指示液5滴，不得顯藍色。檢查結果見附件52.3.6 清潔有效期確認為保證產品生產過程中間歇生產安全，有效防止微生物的污染，在清潔驗證過程中的設定微生物取樣時間：DPP-250C平板式鋁塑泡罩包裝機清洗消毒完成后,放置48小時、72小時、96小時分別檢測微生物限度,取樣方法和檢驗方法參照2.3.4項目進行。檢測結果見附件4。3 再驗證周期3.1 清潔程序作重要修改后；3.2 清潔劑的種類進行更改；3.3 生產的品種有所變動；3.4 設備

13、結構有重大變更。3.5 規(guī)定的再驗證周期：每年一次。4 最終評價及驗證報告5 最終審核意見6 附驗證檢查記錄附件1：設備生產結束后（4）清潔前的微生物檢測批號/序號棉簽表面加料斗內壁成型膜盤型刷滾 刷熱壓輥可接受標準細菌總數(shù)應不得過50CFU/25 cm2結果評定：操作人/日期： 檢查人/日期： 附件2：設備清潔驗證外觀檢查記錄批 號清潔日期設備表面棉簽表面加料斗內壁成型膜盤型刷滾 刷熱壓輥可接受標準設備表面無明顯污跡，無藥品殘留痕跡，無脫屑、生銹等異常痕跡；棉簽表面無明顯污跡。結果評定：操作人/日期： 檢查人/日期： 附件3：設備清潔化學殘留限度檢驗記錄批 號清潔日期擦拭部位殘留量加料斗內壁盤型刷滾 刷可接受標準100cm2取樣面積內，棉簽擦拭后檢驗出扎來普隆殘留量小于500g結果評定：操作人/日期： 檢查人/日期： 附件4：設備消毒后微生物限度檢查記錄消毒劑名稱：取樣時間觀察結果（CFU/25 cm2）加料斗內壁成型膜滾 刷盤 型 刷批 號：消毒日期：0h48h72h96h批 號：消毒日期：0h48h72h96h批 號：消毒日期：0h48h72h96h可接受標準細菌總數(shù)應不得過50CFU